SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1 ml roztoku obsahuje latanoprostum 50 mikrogramů a timololi maleas 6,8 mg, což odpovídá timololum 5,0 mg.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls248681/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LATIMPOS 0,05 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml roztoku obsahuje latanoprostum 50 mikrogramů a timololi maleas 6,8 mg, což odpovídá timololum 5,0 mg. 2,5 ml roztoku očních kapek (obsah jedné lahvičky s kapátkem) obsahuje latanoprostum125 mikrogramů a timololi maleas17 mg, což odpovídá timololum12,5 mg. Pomocné látky: 1 ml roztoku obsahuje 0,2 mg benzalkonium-chloridu. 2,5 ml roztoku (obsah jedné lahvičky s kapátkem) obsahuje 0,5 mg benzalkonium-chloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok Roztok je čirá, bezbarvá kapalina bez viditelných částic. ph v rozmezí 5,7-6,3 Osmolalita mosmol/kg 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Snížení nitroočního tlaku (NOT) u pacientů s otevřeným úhlem a oční hypertenzí, kteří nedostatečně reagují na léčbu lokálními betablokátory nebo analogy prostaglandinu. 4.2 Dávkování a způsob podání Oční podání. 1

2 Dávkování Doporučené dávkování pro dospělé (včetně starších osob) Doporučená léčba je jedna kapka do postiženého oka (očí) jednou denně. V případě vynechání dávky má léčba pokračovat další dávkou podle plánu. Dávka nemá překročit jednu kapku do postiženého oka (očí) denně. Systémová absorpce se sníží při použití nasolakrimální okluze nebo zavření víčka po dobu 2 minut. To může vést ke sníženému výskytu systémových nežádoucích účinků a zvýšit aktivitu v místě působení. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku LATIMPOS u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Způsob podání Vyhněte se kontaktu s měkkými kontaktními čočkami Tvrdé kontaktní čočky mají být odstraněny před nakapáním očních kapek a mohou být opět nasazeny po 15 minutách (viz bod 4.4). Používá-li se více než jeden lokální oční přípravek, je třeba léčivé přípravky aplikovat s odstupem nejméně 5 minut. Pokyny k použití Pacienti mají být poučeni, aby si před použitím umyli ruce a aby se při aplikaci hrot kapátka lahvičky nedotkl víčka nebo okolních tkání. Pacienti mají být také informováni, že oční roztoky mohou být při nesprávném zacházení kontaminovány běžnými bakteriemi, o kterých je známo, že způsobují oční infekce. V případě použití kontaminovaných roztoků může dojít k vážnému poškození oka a následné ztrátě zraku. 1. Před prvním otevřením lahvičky s kapátkem se ujistěte, že víčko je neporušené. 2. Lahvička s kapátkem se otevírá otočením víčka doleva. 3. Zakloňte hlavu a jemně stáhněte spodní víčko směrem dolů tak, aby se mezi okem a víčkem vytvořil váček. 4. Lahvičku držte dnem vzhůru a jemně stiskněte palcem střední část lahvičky tak, aby do váčku odkápla jedna kapka. KAPÁTKO SE NESMÍ DOTKNOUT OKA ANI VÍČKA. 5. Kroky 3 a 4 opakujte pro druhé oko, pokud Vám to řekl lékař. 6. Uzávěr nasaďte zpět na lahvičku s kapátkem. Uzávěr neutahujte nadměrně. 4.3 Kontraindikace LATIMPOS je kontraindikován u pacientů s následujícími chorobami: - Reaktivní onemocnění cest dýchacích včetně průduškového astmatu nebo průduškového astmatu v anamnéze, těžká chronická obstrukční plicní choroba. 2

3 - Sinusová bradykardie, sick sinus syndrom, sinoatriální blokáda, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, který není kontrolovaný kardiostimulátorem. Klinicky zjevné srdeční selhání, kardiogenní šok. - Hypersenzitivita na léčivé látky latanoprost nebo timolol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Systémové účinky Stejně jako jiné lokálně podávané oční léčivé přípravky se timolol absorbuje systémově. Vzhledem k beta adrenergní léčivé látce timololu se mohou objevit kardiovaskulární a plicní nežádoucí účinky jako u léčivých přípravků se systémovými beta adrenergními blokátory. Výskyt systémových nežádoucích účinků je při topickém očním podání nižší než při systémovém podání. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2. Srdeční poruchy: U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. ischemická choroba srdeční, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. Pacienty s kardiovaskulárními chorobami je třeba sledovat kvůli známkám zhoršení choroby a kvůli výskytu nežádoucích účinků. Vzhledem ke svému negativnímu účinku na převodní čas je nutno betablokátory pacientům se srdeční blokádou prvního stupně podávat s opatrností. Cévní poruchy Pacienti se závažnými poruchami/onemocněními periferní cirkulace (tj. závažné formy Raynaudovy choroby nebo Raynaudova syndromu) je nutno léčit s opatrností. Poruchy dýchacího systému Po podání některých očních betablokátorů byly hlášeny respirační účinky, včetně úmrtí způsobeného bronchospasmem u pacientů s astmatem. U pacientů s mírnou/středně závažnou chronickou obstrukční plicní chorobou je nutné LATIMPOS aplikovat s opatrností, a to pouze pokud potenciální přínos převáží potenciální rizika. Hypoglykemie/diabetesmellitus Betablokátory je nutno podávat s opatrností pacientům se spontánní hypoglykemií nebo labilní formou diabetu, neboť betablokátory mohou maskovat příznaky a symptomy akutní hypoglykemie. Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hypertyreózy. Onemocnění rohovky Oční betablokátory mohou způsobovat suchost očí. Pacienti s onemocněními rohovky mají být léčeni s opatrností. 3

4 Jiné betablokátory Účinky na nitrooční tlak nebo známé účinky systémové beta blokády mohou být zesíleny, jeli timolol podán pacientům, kteří již dostávají systémový betablokátor. Odezvu těchto pacientů na léčbu je nutno pečlivě sledovat. Použití dvou topických beta adrenergních blokátorů se nedoporučuje (viz bod 4.5). Anafylaktické reakce Pacienti s atopií nebo těžkou anafylaktickou reakcí na různé alergeny v anamnéze mohou při používání betablokátorů výrazněji reagovat na opakované podráždění příslušnými alergeny a nemusí reagovat na obvyklou dávku adrenalinu používanou k léčení anafylaktických reakcí. Odchlípení cévnatky Po podání přípravků zamezujících tvorbě komorové vody (např. timolol, acetazolamid) po filtračních procedurách bylo hlášeno odchlípení cévnatky. Chirurgická anestezie Oční betablokátory mohou blokovat systémové beta-agonistické účinky, např. u adrenalinu. Anesteziolog má být informován o tom, že je pacientovi podáván timolol. Souběžná léčba Může docházet k interakcím timololu s jinými léčivými přípravky, viz také bod 4.5. Účinky na oči Latanoprost může postupně měnit barvu oka zvýšením množství hnědého pigmentu v duhovce. Podobně jako u zkušeností s očními kapkami s obsahem latanoprostu byla zvýšená pigmentace duhovky zjištěna u 16 20% všech pacientů léčených latanoprostem/timololem po dobu až jednoho roku (na základě fotografií). Tento účinek byl zaznamenán převážně u pacientů se smíšenou barvou duhovky, tj. zelenohnědou, žlutohnědou nebo modrošedou až šedohnědou, a je způsoben zvýšeným obsahem melaninu v melanocytech stromatu duhovky. V typických případech se hnědá pigmentace duhovky při okraji zornice koncentricky šíří do periferie postiženého oka a celá duhovka nebo některé její partie mohou zhnědnout. U pacientů, u kterých byla duhovka homogenně modrá, šedá, zelená nebo hnědá, byla během dvouletého podávání přípravku v klinických studiích s latanoprostem změna její pigmentace pozorována pouze zřídka. Změna barvy duhovky nastává postupně a nemusí být zřetelná po dobu několika měsíců až let a nebyla doprovázena žádnými dalšími symptomy nebo patologickými změnami. Po ukončení léčby nebylo pozorováno další přibývání hnědého pigmentu v duhovce, výsledná změna barvy duhovky však může být trvalá. V souvislosti s léčbou nedošlo k žádnému ovlivnění pigmentových névů duhovky ani pigmentových skvrn na duhovce. Nebyla pozorována žádná akumulace pigmentu v oblasti trabekulární trámčiny, ani v oblasti jiných struktur přední komory oka. Přesto však musí být pacienti pravidelně kontrolováni a léčba může být v závislosti na klinické situaci ukončena, pokud dojde ke zvýšené pigmentaci duhovky. Před započetím léčby mají být pacienti informováni o možnosti změny barvy očí. Pokud se přípravek podává jen do jednoho oka, může vzniknout trvalá heterochromie. S aplikací 4

5 latanoprostu u zánětlivého, neovaskulárního glaukomu, chronického glaukomu s uzavřeným úhlem nebo kongenitálního glaukomu, glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového glaukomu nejsou zkušenosti. Latanoprost neovlivňuje zornici, nebo jen nepatrně. S jeho podáváním u akutního záchvatu u glaukomu s uzavřeným úhlem však nejsou zatím žádné zkušenosti. U těchto stavů se proto doporučuje používat LATIMPOS s opatrností do té doby, než bude k dispozici více údajů. Latanoprost je nutno používat opatrně u pacientů s herpetickou keratitidou v anamnéze, nesmí se používat v případech aktivní keratitidy způsobené virem herpes simplex a u pacientů s recidivující herpetickou keratitidou v anamnéze, zejména ve spojení s analogy prostaglandinů. Při léčbě latanoprostem byl hlášen makulární edém, včetně cystoidního makulárního edému. Tyto zprávy se projevily hlavně u afakických pacientů, pseudofakických pacientů s trhlinou v zadním pouzdru čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik makulárního edému. LATIMPOS je nutno u takových pacientů používat s opatrností. Antidopingové testy: Použití přípravku LATIMPOS může způsobit pozitivní výsledky dopingových kontrol. Používání kontaktních čoček Přípravek LATIMPOS obsahuje benzalkonium-chlorid, který se běžně používá jako konzervační látka u očních přípravků. Bylo hlášeno, že benzalkonium-chlorid vyvolává tečkovitou keratopatii a/nebo toxickou ulcerózní keratopatii, může způsobit podráždění očí a je známo, že zbarvuje měkké kontaktní čočky. Při častém nebo dlouhodobém používání přípravku LATIMPOS je u pacientů se syndromem suchého oka nebo s ohrožením rohovky požadováno monitorování. Vyhněte se kontaktu s měkkými kontaktními čočkami. Před aplikací vyjměte tvrdé kontaktní čočky a před znovuzavedením vyčkejte alespoň 15 minut. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Specifické studie lékových interakcí s kombinací latanoprost/timolol nebyly provedeny. Po souběžném očním podání dvou analogů prostaglandinu bylo hlášeno paradoxní zvýšení nitroočního tlaku. Proto se použití dvou a více prostaglandinů, analogů prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu nedoporučuje. Účinek na nitrooční tlak nebo známé účinky systémových betablokátorů se mohou zesílit, jeli přípravek LATIMPOS podáván pacientům, kteří již jsou léčeni perorálním betablokátorem, používání dvou nebo více místních beta adrenergních blokátorů se nedoporučuje. V ojedinělých případech vedlo souběžné použití timololu a adrenalinu (epinefrinu) k mydriáze. Žádné specifické studie interakcí timololu nebyly provedeny. 5

6 Jsou-li oční kapky s timololem podávány souběžně s perorálně podávanými blokátory vápníkových kanálů, nebo léčivé přípravky s betablokátory, antiarytmiky (včetně amiodaronu), digitalisovými glykosidy, parasympatomimetiky guanethidinem, může teoreticky dojít k aditivním účinkům vyvolávajícím hypotenzi a/nebo výraznou bradykardii. Při používání betablokátorů může při náhlém vysazení klonidinu být zesílena hypertenzní reakce. Betablokátory mohou zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik. Betablokátory mohou maskovat příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4). V průběhu kombinované léčby inhibitory CYP2D6 (např. chinidin, fluoxetin, paroxetin) a timololem byla hlášena zvýšená systémová beta blokáda (např. zpomalený srdeční rytmus, deprese). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Latanoprost: Adekvátní údaje o podávání lantanoprostu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Timolol: Adekvátní údaje o používání timololu těhotnými ženami nejsou k dispozici. Timolol nemá být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2. Epidemiologické studie neprokázaly malformační účinky, ale prokázaly riziko opoždění nitroděložního růstu v případě, že se betablokátory podávají perorálně. Kromě toho, pokud byly betablokátory podávány před porodem, byly u novorozence pozorovány známky a symptomy beta blokády (např. bradykardie, hypotenze, dušnost a hypoglykemie). Podává-li se kombinace latanoprost/timolol až do porodu, musí být novorozenec v prvních dnech života pečlivě monitorován. LATIMPOS se proto nemá používat během těhotenství (viz bod 5.3). Kojení Betablokátory jsou vylučovány do mateřského mléka. Při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je však nepravděpodobné, že by se do mléka dostalo takové množství, které by u kojence vedlo ke klinickým příznakům beta blokády. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2. Latanoprost a jeho metabolity se mohou dostat do mateřského mléka. LATIMPOS proto nemá být používán u kojících žen. 6

7 Fertilita Latanoprost: O vlivu přípravku na samčí a samičí fertilitu potkanů nebyly zjištěny žádné údaje. Timolol: Nebyly prokázány účinky přípravku na samčí a samičí fertilitu potkanů. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek LATIMPOS má velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Aplikace očních kapek může způsobit přechodně rozmazané vidění. Dokud tento vliv neopadne, pacienti nemají řídit ani používat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky U latanoprostu se většina nežádoucích účinků vztahuje k oku. Na základě údajů ze zkoušek působení latanoprostu/timololu u 16 20% pacientů došlo ke zvýšené pigmentaci duhovky, která může být trvalá. V otevřené pětileté studii bezpečnosti latanoprostu se u 33% pacientů vyvinula pigmentace duhovky (viz bod 4.4). Jiné oční nežádoucí účinky jsou obvykle přechodné a objevují se po podání dávky. U timololu jsou nejzávažnější nežádoucí účinky systémové povahy, včetně bradykardie, arytmie, městnavého srdečního selhání, bronchospasmu a alergické reakce. Stejně jako jiné lokálně podávané oční léčivé přípravky se timolol absorbuje systémově. To může způsobit obdobné nežádoucí účinky, jako byly pozorovány u systémových betablokátorů. Výskyt systémových nežádoucích účinků je při topickém očním podání nižší než při systémovém podání. K uvedeným nežádoucím účinkům patří účinky pozorované ve třídě očních betablokátorů. Latanoprost/timolol- související nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže. Nežádoucí účinky jsou rozděleny do kategorií podle četnosti takto: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) není známo: z dostupných údajů nelze odhadnout Poruchy nervového systému: Méně časté: Bolesti hlavy. Poruchy oka: Velmi časté: Zvýšená pigmentace duhovky. Časté: Podráždění oka (včetně bodání, pálení a svědění), bolest očí. Méně časté: Hyperemie oka, zánět spojivek, rozmazané vidění, zvýšené slzení, blefaritida, poruchy rohovky. 7

8 Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté: Kožní vyrážka, svědění. Další nežádoucí účinky byly hlášeny specificky dle použití jednotlivých složek kombinace latanoprost/timolol buď v klinických studiích, spontánních hlášení nebo v dostupné literatuře. U latanoprostu se jedná o následující: Infekce a infestace: Herpetická keratitida Poruchy nervového systému: Závratě. Poruchy oka: Změny řas a chmýří (prodloužení, zesílení, zvýšení pigmentace a množství), tečkovitá epiteliální eroze, periorbitální edém, iritida/uveitida, makulární edém (afakických pacientů, pseudofakických pacientů s trhlinou v zadním pouzdru čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik makulárního edému), syndrom suchého oka, keratitida, edém rohovky a eroze, nesprávný směr růstu očích řas, které mohou vést k podráždění očí, cysta duhovky. Srdeční poruchy: Zhoršení u pacientů s anginou pectoris s již existující nemoci, bušení srdce. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Astma, zhoršení astma, dušnost. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Ztmavnutí oční kůže. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Bolesti kloubů, bolesti svalů. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Bolest na hrudi U timololu se jedná o následující: Poruchy imunitního systému: Systémové alergické reakce včetně angioedému, kopřivky, lokální a celkové vyrážky, svědění, anafylaktické reakce. Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie. Psychiatrické poruchy: Nespavost, deprese, noční můry, ztráta paměti. Poruchy nervového systému: 8

9 Synkopa, cévní mozková příhoda, mozková ischemie, nárůst příznaků myastenia gravis, závratě, parestezie, bolesti hlavy. Poruchy oka: Známky a příznaky podráždění oka (např. pálení, píchání, svědění, slzení, zarudnutí), blefaritida, keratitida, rozmazané vidění a odchlípnutí cévnatky po filtrační operaci (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití), snížená citlivost rohovky, syndrom suchých oči, eroze rohovky, ptóza, diplopie. Poruchy ucha a labyrintu: Tinitus. Srdeční poruchy: Bradykardie, bolesti na hrudi, palpitace, otoky, arytmie, městnavé srdeční selhání, atrioventrikulární blokáda, srdeční zástava, srdeční selhání. Cévní poruchy: Hypotenze, Raynaudův fenomén, studené ruce a nohy. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Bronchospasmus (především u pacientů s již existujícím bronchospastickým onemocněním), dušnost, kašel. Gastrointestinální poruchy: Dysgeuzie, nauzea, průjem, dyspepsie, sucho v ústech, bolesti břicha, zvracení. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Alopecie, psoriáziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy, kožní vyrážka. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Myalgie. Poruchy reprodukčního systému a prsu: Sexuální dysfunkce, snížené libido. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Astenie/únava. 4.9 Předávkování V souvislosti s předávkováním kombinací latanoprost/timololu lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Symptomy systémového předávkování timololem jsou následující: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a srdeční zástava. Pokud se tyto příznaky objeví, léčba má být symptomatická a podpůrná. Studie pacientů prokázaly, že timolol je špatně dialyzovatelný. Kromě očního podráždění a překrvení spojivek nejsou žádné jiné oční nebo systémové nežádoucí účinky předávkování latanoprostem známy. 9

10 V případě náhodného perorálního požití latanoprostu mohou být užitečné následující informace: Léčba: V případě potřeby výplach žaludku. Symptomatická léčba. Latanoprost se významně metabolizuje během prvního průchodu játry. Intravenózní podání zdravým dobrovolníkům v dávce 3μg/kg nevyvolalo žádné projevy, ale dávka 5,5 10μg /kg způsobila nauzeu, bolesti břicha, závratě, únavu, návaly horka a pocení. Tyto příznaky co do závažnosti byly mírné až středně závažné a ustoupily bez léčby do 4 hodin po ukončení infuze. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, betablokátory - timolol, kombinace ATC kód: S01ED51 Mechanizmus účinku LATIMPOS obsahuje dvě léčivé látky: latanoprost a timolol-maleinát. Tyto dvě složky snižují nitrooční tlak (NOT) různými mechanizmy účinku a kombinovaný účinek způsobí aditivní redukci NOT ve srovnání s podáním každé látky odděleně. Latanoprost, analog prostaglandinu F 2alpha,i je selektivní agonista FP receptorů pro prostanoidy, který snižuje nitrooční tlak mechanismem zvýšení odtoku nitrooční tekutiny z oka. Hlavní mechanismus účinku látky je založen na zvýšení odtoku nitrooční tekutiny uveosklerální cestou. Kromě toho bylo u člověka zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížení odtokové rezistence). Latanoprost nemá významnější vliv na produkci nitrooční tekutiny, hematookulární bariéru nebo nitrooční krevní oběh. Chronické podávání latanoprostu opicím po extrakapsulární extrakci čočky nemělo žádný vliv na retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií. Latanoprost nevyvolává únik fluoresceinu do zadního segmentu pseudofakických očí u lidí v průběhu krátkodobé léčby. Timolol je beta- 1 a beta- 2 (neselektivní) blokátor adrenergních receptorů, který nemá významnější vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány stabilizujíci účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu. Přesný mechanizmus účinku není úplně stanoven, ale pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené syntézy cyklického AMP, způsobenou endogenní beta adrenergní stimulací. Timolol výrazněji neovlivňuje propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po dlouhodobé léčbě účinek na regionální krevní průtok okem. Farmakodynamické účinky 10

11 Klinické účinky: Ve studiích ke stanovení dávky kombinace latanoprost/timolol způsobil výrazně vyšší pokles průměrného diurnálního NOT v porovnání s latanoprostem a timololem podanými v monoterapii jedenkrát denně. Ve dvou dobře kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních klinických studiích byl účinek přípravku latanoprost + timolol na snižování NOT porovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v monoterapii u pacientů s NOT nejméně 25mm Hg nebo vyšším. Po 2-4 týdnech na timololu (průměrný pokles NOT od zahájení 5 mm Hg), byl po 6 měsících léčby přípravkem s latanoprostem a timololem (dvakrát denně) pozorován další pokles průměrného NOT o 3,1mm Hg latanoprost + timolol, 2,0 mm Hg latanoprost, 0,6 mm Hg timolol (dvakrát denně). Účinek kombinace latanoprost/timolol na snížení NOT přetrvával během šestiměsíční navazující otevřené studie. Dostupné údaje naznačují, že večerní dávkování je pro snížení nitroočního tlaku účinnější než ranní dávkování. Při zvažování doporučení ranního či večerního podávání však má být věnována dostatečná pozornost životnímu stylu pacienta a pravděpodobnosti dodržování pokynů. Je třeba mít na paměti, že v případě nedostatečné účinnosti fixní kombinace, jak ukazují výsledky studií, používání volnějšího podávání timololu 2x denně a latanoprostu jednou denně může být stále účinné. Účinek přípravku LATIMPOS nastupuje do 1 hodiny a maximální účinek se projeví během 6-8hodin. Po opakovaném podání se ukázalo, že přiměřená redukce NOT přetrvávala až 24 hodin od podání. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Latanoprost Latanoprost je isopropyl ester, který je předstupněm léčivé látky a sám o sobě není účinný. Biologickou účinnost získává hydrolýzou esterázami v rohovce na kyselinu latanoprostu. Toto proléčivo je dobře resorbováno rohovkou a veškerá látka, jež se dostává do nitrooční tekutiny, se hydrolyzuje během svého průchodu rohovkou. Studie u člověka svědčí pro to, že maximálních koncentrací v nitrooční tekutině, přibližně ng/ml, je dosaženo za přibližně dvě hodiny po lokální aplikaci samotného latanoprostu. Po lokálním podání opicím se latanoprost distribuuje převážně v oblasti předního segmentu oka, ve spojivkách a očních víčkách. Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40l/h/kg a malý distribuční objem 0,16l/kg, z čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě 17 minut. Po místním očním podání okem je systémová biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45%. Kyselina latanoprostová se váže na bílkoviny v 87%. V oku prakticky nedochází k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Látka se metabolizuje především v játrech. Hlavní metabolity, kterými jsou 1,2- dinorové a 1, 2, 3, 4- tetranorové metabolity, neprokázaly ve studiích na zvířatech žádnou nebo pouze velmi slabou biologickou aktivitu. Tyto metabolity jsou vylučovány především močí. 11

12 Timolol Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutině je dosaženo asi 1 hodinu po lokální aplikaci očních kapek. Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace 1 ng/ml je dosaženo za minut po lokální aplikaci očních kapek, po jedné kapce do každého oka jedenkrát denně (300 mikrogramů/den). Poločas timololu v plazmě je asi 6 hodin. Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech. Metabolity se vylučují do moče spolu s určitým množstvím nezměněného timololu. Latanoprost/timolol Mezi latanoprostem a timololem sice nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce, avšak ve srovnání s monoterapií byl po podání kombinace latanoprost/timololzjištěn za 1-4 hodiny po podání přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostové v nitrooční tekutině. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Profil oční a systémové bezpečnosti dvou léčivých látek je dobře zmapován. U králíků léčených lokálně fixní kombinací nebo současným podáváním očního roztoku latanoprostu a timololu nebyly pozorovány žádné nežádoucí oční nebo systémové účinky. Studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity a kancerogenity pro každou ze složek neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Latanoprost neměl vliv na hojení rohovky oka králíků, zatímco timolol tento proces inhiboval u očí králíků a opic, pokud byl podáván častěji než jednou denně. U latanoprostu nebyly prokázány žádné účinky na samčí a samičí fertilitu potkanů a žádný teratogenní potenciál u potkanů a králíků nebyl zjištěn. Po intravenózních dávkách až do výše 250 μg/kg/den nebyla u potkanů pozorována embryotoxicita. Latanoprost však způsobil embryofetální toxicitu, charakterizovanou zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu, u králíků v intravenózních dávkách 5 mikrogramů/kg/den (přibližně 100násobek klinické dávky) a výše. U timololu nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu potkanů, a u myší, potkanů a králíků nebyl zjištěn žádný teratogenní potenciál. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Benzalkonium-chlorid Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný Kyselina chlorovodíková 0,1 N (pro úpravu na ph 6,0) Hydroxid sodný 0,1 N (pro úpravu na ph 6,0) Voda na injekci. 12

13 6.2 Inkompatibility Na základě in vitro studií bylo zjištěno, že při smíchání latanoprostu a očních kapek obsahujících thiomersal vzniká sraženina. Při současném podávání takových léků s přípravkem LATIMPOS je třeba jednotlivé léky podávat v odstupu alespoň 5 minut. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička s kapátkem: 2 roky. Po prvním otevření lahvičky: 4 týdny. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po prvním otevření: Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. Lahvičku s kapátkem uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení Lahvička LDPE s vloženým LDPE kapátkem a HDPE šroubovacím uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 2,5 ml roztoku. Velikosti balení 1 lahvička s kapátkem 2,5 ml 3 lahvičky s kapátkem 2,5 ml 6 lahviček s kapátkem 2,5 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI URSAPHARM spol. s r.o., Černokostelecká 1621, Říčany, Česká republika Tel.: , Fax: , info@ursapharm.cz 13

14 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 64/575/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU