Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls220584/2011

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls220584/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje dorzolamidum 20 mg (jako dorzolamidi hydrochloridum) a timololum 5 mg (jako timololi maleas). Pomocné látky se známým účinkem: 1ml roztoku očních kapek obsahuje 0,075 mg benzalkonium-chloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok. Popis přípravku: čirý, mírně viskózní, bezbarvý vodný roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku (IOP) u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo s pseudoexfoliativním glaukomem, pokud je monoterapie místním betablokátorem nedostatečná. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávka je jedna kapka přípravku Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok do (spojivkového vaku) postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně. Systémovou absorbci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva. Používá-li se více než jeden lokálně podávaný oční lék, je nutné podávat léky minimálně s odstupem deseti minut. Použití u dětí: Účinnost u dětských pacientů nebyla hodnocena. Bezpečnost u dětských pacientů ve věku do 2 let nebyla hodnocena. (Informace ohledně bezpečnosti u dětských pacientů ve věku 2 a < 6 let viz bod 5.1.) 1/12

2 Pacienti mají být poučeni, aby si před použitím umyli ruce a aby se špička kapátka nedostala do kontaktu s okem nebo okolními tkáněmi. Aby bylo zajištěno správné dávkování, nesmí se konec kapacího uzávěru zvětšovat. Pacienti musí být rovněž poučeni o tom, že oční roztoky mohou být při nesprávném zacházení kontaminovány běžnými bakteriemi, o kterých je známo, že způsobují oční infekce. Důsledkem použití znečištěných roztoků může být závažné poškození očí s následnou ztrátou zraku. Pacienti mají být informováni o správném zacházení s přípravkem Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok Návod k použití: 1. Před prvním použitím přípravku se ujistí, zda nebylo manipulováno s pojistným kroužkem na lahvičce a zda je neporušená. Mezera mezi lahvičkou a víčkem je u neotevřených lahviček normální. 2. Sejme víčko z lahvičky. 3. Pacient zakloní hlavu a stáhne si mírně dolní víčko tak, aby mezi víčkem a okem vznikla malá kapsa. 4. Obrátí a zmáčkne lahvičku a do oka aplikuje podle pokynů svého lékaře 1 kapku. NESMÍ SE DOTÝKAT OKA NEBO OČNÍHO VÍČKA ŠPIČKOU KAPÁTKA. 5. Opakuje kroky 3 a 4 také u druhého oka, jestliže je to nutné. 6. Ihned po použití nasadí uzávěr a lahvičku uzavře. 4.3 Kontraindikace Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok je kontraindikován u pacientů s: hypersenzitivitou na léčivou látku (látky) nebo na pomocné látky uvedené v bodě 6.1, reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně bronchiálního astmatu nebo s bronchiálním astmatem v anamnéze nebo se závažnou chronickou obstrukční bronchopulmonální chorobou, sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatriální blokádou, atrioventrikulární blokádou druhého nebo třetího stupně nekontrolovanou pacemakerem, s klinicky zjevným srdečním selháním, kardiogenním šokem, těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo s hyperchloremickou acidózou. Výše uvedené kontraindikace vycházejí z jednotlivých složek a nejsou specifické pro jejich kombinaci. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podobně jako u jiných lokálně aplikovaných přípravků používaných v oftalmologii může u tohoto léčivého přípravku docházet k systémovému vstřebávání. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce (viz bod 4.2). Srdeční poruchy: U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky 2/12

3 posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by měly být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků. Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1.stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností. Cévní poruchy Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností. Respirační poruchy: U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možné rizika. Hypoglykémie/Diabetes Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie. Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu. Korneální poruchy Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností. Jaterní poškození Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebyl hodnocen u pacientů s jaterním poškozením, a proto musí být u takových pacientů používán s opatrností. Imunologie a hypersenzitivita Podobně jako u jiných lokálně aplikovaných přípravků používaných v oftalmologii může u tohoto léku docházet k systémovému vstřebávání. Dorzolamid-hydrochlorid obsahuje sulfonamidovou skupinu, která se také objevuje v sulfonamidech. Proto se mohou při lokálním použití vyskytnout stejné typy nežádoucích reakcí jako při systémovém podání sulfonamidů. Pokud by se objevily příznaky závažných reakcí nebo hypersenzitivity, je nutno užívání přípravku přerušit. Lokální nežádoucí účinky postihující oči, které se podobaly účinkům uváděným po použití očních kapek obsahujících dorzolamid-hydrochlorid, které byly pozorovány i u očních kapek obsahující dorzolamid/timolol, roztok. Jestliže se takové reakce objeví, je nutno zvážit vysazení přípravku Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok. Anafylaktické reakce Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem. Další betablokátory Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně sledována. Používání dvou topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5). 3/12

4 Vysazení léčby Podobně jako u systémových betablokátorů je nutno v případě oftalmického timololu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční ukončovat léčbu postupně. Léčba betablokátory může zhoršit příznaky myasthenia gravis. Další účinky inhibice karboanhydrázy Léčba perorálními inhibitory karboanhydrázy byla dávána do souvislosti s urolitiázou v důsledku poruchy acidobazické rovnováhy, zvláště u pacientů s konkrementy ledviny v anamnéze. Přestože při užívání přípravku obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebyly pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, občas se objevily zprávy o urolitiáze. Protože Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok obsahuje lokální inhibitor karboanhydrázy, který se vstřebává systémově, může u pacientů s konkrementy ledvin v anamnéze při užívání přípravku Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok existovat nebezpečí rozvoje urolitiázy. Jiné Péče o pacienty s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje kromě použití očních hypotenziv i další léčebné zásahy. Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebyl u pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem hodnocen. Edém rohovky a ireverzibilní dekompenzace rohovky byly popsány u pacientů s již dříve přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s anamnézou nitrooční operace během užívání dorzolamidu. Lokální dorzolamid je u těchto pacientů nutno aplikovat s opatrností. Odchlípení chorioidey Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např.timolol a acetazolamid). Chirurgická anestezie Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován, jestli pacient používá timolol. Podobně jako při použití jiných antiglaukomatózních léků byla u některých pacientů po delší léčbě uváděna snížená reakce na oftalmický timolol-maleinát. V klinických studiích sledujících 164 pacientů po dobu minimálně tří let však nebyly po počáteční stabilizaci zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v průměrném nitroočním tlaku. Používání kontaktních čoček Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok obsahuje konzervační látku benzalkonium chlorid, který může způsobit podráždění očí. O benzalkonium-chloridu je známo, že obarvuje měkké kontaktní čočky. Vyhněte se tudíž kontaktu s měkkými kontaktními čočkami. Před použitím přípravku oční čočky vyjměte a počkejte minimálně 15 minut, než je znovu do očí nasadíte. Použití u dětí Viz bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s přípravkem obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku nebyly provedeny. V klinické studii byl přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku používán současně s následujícími systémově působícími léky bez důkazu nežádoucích interakcí: ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretika, nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylsalicylové a hormony (např. estrogen, insulin, thyroxin). 4/12

5 Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, beta blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik,guanethidinu. Byla hlášena zesílená betablokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální* deprese) při současné léčběcyp2d6 inhibitory (tjquinidine, fluoxetine, paroxetine) a timolol Dorzolamidová složka v přípravku Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok je inhibitor karboanhydrázy a ačkoli je podávána lokálně, je absorbována systematicky. V klinických studiích s očním roztokem dorzolamid hydrochloridu nejsou hlášeny poruchy acidobazické rovnováhy. Tyto poruchy však byly hlášeny u perorálních inhibitorů karboanhydrázy a v některých případech měly za následek lékové interakce (např. toxicita spojená s léčbou vysokými dávkami salicylátů). Proto se u pacientů užívajících Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok mají tyto lékové interakce zohlednit. Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem. Betablokátory mohou zesílit hypoglykemický účinek antidiabetik. Perorální beta-adrenergní blokátory mohou zesílit rebound hypertenzi, která se může objevit po vysazení klonidinu. 4.6 Fertilita,těhotenství a kojení Těhotenství Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok se nesmí během těhotenství používat. Dorzolamid Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství. U králíků vyvolal dorzolamid v maternotoxických dávkách teratogenní účinek (viz bod 5.3). Timolol Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2 Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok podáván před porodem, musí být novorozenci během prvních dnů života pečlivě monitorováni. Kojení Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U kojících potkaních samic, jimž byl podáván dorzolamid, byl pozorován menší přírůstek tělesné hmotnosti potomků. Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak, při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství účinné látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2 5/12

6 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Možné nežádoucí účinky, jako rozmazané vidění, mohou ovlivnit schopnost řídit vozidla a/nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V klinické studii nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody specifické pro dorzolamid/timolol; nežádoucí účinky se omezily na ty, které byly již dříve uváděné v souvislosti s dorzolamidhydrochloridem a/nebo timolol-maleinátem. Obecně platí, že společné nežádoucí účinky byly mírné a nezpůsobily přerušení léčby. Během klinických studií bylo přípravkem obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku léčeno celkem pacientů. Přibližně 2,4 % všech pacientů léčbu očním roztokem dorzolamid/timolol ukončilo kvůli lokálním očním nežádoucím reakcím; přibližně 1,2 % všech pacientů léčbu ukončilo kvůli lokálním nežádoucím reakcím připomínající alergii nebo hypersenzitivitu (jako je zánět víčka a konjuktivitida). Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku je absorbován do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů. Další nežádoucí účinky byly pozorovány u očních betablokátorů a mohou se vyskytnout po podání Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok: [velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100),vzácné: ( 1/10 000, < 1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit)]. Poruchy imunitního systému Dorzolamid- hydrochlorid, oční roztok: Vzácné: příznaky systémové alergické reakce, včetně angioedému, kopřivky, svědění, vyrážky, anafylaxe, vzácně bronchospasmus Není známo: Systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikarie, lokalizovaného nebo generalizovaného exantému, pruritu, anafylaktické reakce Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hypoglykemie Poruchy nervového systému: Dorzolamid- hydrochlorid, oční roztok: Časté: bolesti hlavy* Vzácné: závratě*, parestezie* Časté: bolesti hlavy* Méně časté: závratě*, synkopa Vzácné: parestezie*, zvýšený výskyt známek a příznaků myasthenia gravis*, cerebrovaskulární příhoda, mozková ischemie* 6/12

7 Psychiatrické poruchy: Méně časté: deprese* Vzácné: nespavost*, noční můry*, ztráta paměti* Poruchy oka: Dorzolamid/timolol,oční roztok: Velmi časté: pálení a bodání Časté: injekce spojivky, rozmazané vidění, eroze rohovky, svědění očí, slzení Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Časté: zánět očního víčka*, iritace očního víčka* Méně časté: iridocyklitida* Vzácné: iritace včetně zarudnutí*, bolest*, krusty na víčku*, tranzitorní myopie (která vymizela po vysazení léčby), edém rohovky*, oční hypotonie*, odchlípnutí cévnatky (po filtrační operaci)* Timolol-maleinát,oční roztok: Časté: známky a příznaky iritace očí včetně blefaritidy (pálení, píchání, svědění, slzení, zarudnutí), keratitidy*, snížení citlivosti rohovky a suché oči* Méně časté: poruchy zraku včetně refrakčních změn (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby)* Vzácné: ptóza, diplopie, odchlípnutí cévnatky po filtrační operaci (viz bod 4.4.)* Není známo: eroze rohovky Poruchy ucha a labyrintu: Vzácné: tinitus* Srdeční poruchy: Méně časté: bradykardie* Vzácné: bolest na hrudi*, palpitace*, edémy*, arytmie*, kongestivní srdeční selhání*, atrioventrikulární blokáda*, srdeční zástava*, Cévní poruchy: Vzácné: hypotenze, klaudikace, Raynaudův fenomén, studené ruce a nohy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Dorzolamid/timolol, oční roztok: Časté: sinusitida Vzácné: dušnost, respirační selhání, rýma Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Vzácné: epistaxe* Timolol-maleinát,oční roztok: Méně časté: dyspnoe* Vzácné: bronchospazmus (převážně u nemocných s již přítomným bronchospastickým onemocněním)*, kašel* Gastrointestinální poruchy: Dorzolamid/timolol, oční roztok: Velmi časté: poruchy vnímání chuti 7/12

8 Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Časté: nauzea* Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech* Méně časté: nauzea*, dyspepsie* Vzácné: průjem, sucho v ústech* Není známo: dysgeuzie, bolest břicha, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně: Dorzolamid/timolol, oční roztok: Vzácné: kontaktní dermatitida Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Vzácné: vyrážka* Vzácné: alopecie*, psoriáziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy* Není známo: kožní vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Vzácné: systémový lupus erythematodes Není známo: myalgie Poruchy ledvin a močových cest: Dorzolamid/timolol, oční roztok: Méně časté: urolitiáza Poruchy reprodukčního systému a prsu: Vzácné: snížené libido, Peyronieho choroba* Není známo: sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Časté: astenie/únava* Málo časté: astenie/únava* *Tyto nežádoucí reakce byly pozorovány také po uvedení přípravku obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku na trh. Vyšetření V klinických studiích nesouvisel přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku s žádnými klinicky významnými poruchami koncentrací elektrolytů. 4.9 Předávkování U lidí nejsou k dispozici žádné údaje ohledně předávkování náhodným nebo úmyslným požitím přípravku obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku: Objevily se zprávy o neúmyslném předávkování očním roztokem timolol-maleinátu s výslednými systémovými účinky podobnými účinkům, pozorovaným po systémovém podání beta-adrenergních blokátorů, jako jsou závratě, bolest hlavy, dušnost, bradykardie, bronchospazmus a srdeční zástava. 8/12

9 Nejčastějšími známkami a příznaky, které lze očekávat po předávkování dorzolamidem, jsou porucha elektrolytové rovnováhy, rozvoj acidózy, případně účinky na centrální nervovou soustavu. K dispozici je pouze omezené množství informací ohledně předávkování u člověka náhodným nebo úmyslným požitím dorzolamid-hydrochloridu. Při perorálním podání byla uváděna ospalost. Při lokální aplikaci byly popsány následující účinky: nauzea, závratě, bolesti hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie. Předávkování je nutno řešit symptomaticky a podpůrnou léčbou. Je třeba sledovat koncentrace elektrolytů (zvláště draslíku) v séru a hodnoty ph krve. Studie prokázaly, že timolol se snadno nedialyzuje. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika, betablokátory, timolol, kombinace. ATC kód: S01ED51 Mechanismus účinku Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok sestává ze dvou složek: dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu. Obě tyto složky snižují zvýšený nitrooční tlak omezením tvorby komorového moku; ale dochází k tomu různým mechanismem účinku. Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor lidské karbonanhydrázy-ii. Inhibice karboanhydrázy v ciliárních procesech oka snižuje sekreci komorového moku, pravděpodobně zpomalením tvorby hydrogenuhličitanových iontů s následným snížením transportu sodíku a vody. Timolol-maleinát je neselektivním blokátor beta adrenergních receptorů. Přesný mechanismus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku nebyl dosud stanoven, i když studie s použitím fluoresceinu a tonografické studie naznačují, že hlavním účinkem by mohla být omezená tvorba komorové vody. V některých studiích však bylo však pozorováno i mírné zvýšení odtoku komorových tekutin. Kombinovaný účinek těchto dvou látek vede k většímu snížení nitroočního tlaku než při samostatné aplikaci každé složky. Po lokální aplikaci snižuje přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku zvýšený nitrooční tlak bez ohledu na to, zda souvisí nebo nesouvisí s glaukomem. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v patogenezi postižení očních nervů a glaukomatózní ztráty zorného pole. Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku snižuje nitrooční tlak bez běžných nežádoucích účinků miotik, jako jsou noční slepota, spasmus akomodace a pupilární konstrikce. Farmakodynamické účinky Klinické účinky: Použití u dospělých Byly provedeny klinické studie v délce až 15 měsíců s cílem srovnat účinek na snížení IOP přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku v dávkování ráno a před spaním a samostatného a kombinovaného podávání 0,5% timololu a 2,0% dorzolamidu pacientům s očním glaukomem nebo oční hypertenzí, kteří byli shledáni vhodnými k účasti v těchto studiích. To zahrnovalo jak neléčené pacienty, tak i pacienty nedostatečně léčené timololem v monoterapii. Před zařazením do studie byla většina pacientů léčena místními beta-blokátory v monoterapii. V analýze kombinovaných studií byl účinek přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku 2 denně na snižování IOP větší než při monoterapii buď 2% dorzolamidem 3 denně nebo 0,5% timololem 2 denně. Účinek přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku 2 denně na snižování IOP se rovnal účinku současné aplikace dorzolamidu 2 denně a timololu 2 denně. Účinek přípravku obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku 9/12

10 2 denně na snižování IOP byl prokázán v průběhu celého dne a; tento účinek se zachoval v průběhu dlouhodobého podávání. Pediatrická populace Byla provedena 3 měsíční kontrolovaná studie s hlavním cílem prokázat bezpečnost 2% očního roztoku dorzolamid-hydrochloridu u dětí ve věku do 6 let. V této studii 30 pacientů ve věku < 6 let a 2 roky, jejichž IOP nebyl dostatečně kontrolován monoterapií dorzolamidem nebo timololem, dostávalo přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku v otevřené fázi studie. Účinnost nebyla u těchto pacientů hodnocena. V této malé skupině pacientů byl přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku, podávaný dvakrát denně, obecně dobře snášen u 19 pacientů, kteří dokončili léčbu, a 11 pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu chirurgického zákroku, změny medikace nebo z jiných důvodů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Dorzolamid hydrochlorid: Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy umožňuje lokální aplikace dorzolamidhydrochloridu, aby léčivá látka účinkovala přímo v oku při podstatně nižších dávkách, a proto s menší systémovou expozicí. V klinických studiích to vedlo ke snížení IOP bez poruch acidobazické rovnováhy nebo změn v koncentracích elektrolytů, které jsou charakteristické pro perorální inhibitory karboanhydrázy. Při lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K posouzení možnosti systémové inhibice karboanhydrázy po místní aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky a metabolitů v erytrocytech a v plazmě a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobé aplikaci se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na karboanhydrázu II při současném zachování extrémně nízkých koncentrací léčivé látky. Mateřská léčivá látka vytváří jediný metabolit, N-desethyl, který inhibuje karboanhydrázu II méně účinně než mateřská léčivá látka, ale inhibuje i méně aktivní izoenzym (karboanhydrázu I). Metabolit se také hromadí v erytrocytech, kde se primárně váže na karboanhydrázu I. Dorzolamid se váže se střední intenzitou na proteiny v plazmě (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí; stejně jako jeho metabolit. Po ukončení léčby se dorzolamid vylučuje z červených krvinek nelineárním způsobem; výsledkem je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé látky s následnou pomalejší fází vylučování s poločasem přibližně čtyř měsíců. Pokud byl dorzolamid podáván perorálně ve snaze napodobit maximální systémovou expozici po dlouhodobém očním podání, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu nebyla v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; inhibice karboanhydrázy v červených krvinkách byla nižší, než se předpokládalo, že je nutná k farmakologickému účinku na funkci ledvin nebo dýchání. Podobné farmakokinetické účinky byly pozorovány po chronické místní aplikaci dorzolamid-hydrochloridu. Někteří starší pacienti s poruchou ledvinové funkce (clearance kreatininu přibližně ml/min) vykazovali vyšší koncentrace metabolitů v erytrocytech, tomuto nálezu však nebylo možno připisovat žádné významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy a z klinického hlediska významné systémové nežádoucí účinky. Timolol-maleinát Ve studii plazmatických koncentrací léčivé látky u šesti jedinců byla systémová expozice timololu stanovena po lokální aplikaci očního roztoku timolol-maleinátu 0,5% dvakrát denně. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po ranní aplikaci byla 0,46 ng/ml a po odpolední aplikaci činila 0,35 ng/ml. 10/12

11 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnostní profil lokálně i systémově podaných jednotlivých složek je dobře doložen. Dorzolamid U králíků, kteří dostávali maternotoxické dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány malformace těl obratlů. Timolol Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek. Navíc nebyly u zvířat léčených lokálně dorzolamid-hydrochloridem a timolol-maleinátem v očním roztoku, ani se současně aplikovaným dorzolamid-hydrochloridem a timolol-maleinátem pozorovány žádné nežádoucí účinky na oči. Studie in vitro a in vivo s každou ze složek neprokázaly mutagenní účinky. Při terapeutických dávkách přípravku obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku se proto nepředpokládá významné riziko pro bezpečnost člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol (E421) Hyetelosa Dihydrát natrium-citrátu (E331) Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu ph) Benzalkonium-chlorid Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Po prvním otevření: 28 dní 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílá neprůhledná lahvička z polyethylenu střední hustoty s kapací koncovkou se zatavenou LDPE špičkou a HDPE šroubovacím uzávěrem s pojistným kroužkem, krabička. Velikosti balení: 1, 3 nebo 6 lahviček; každá s obsahem 5 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 11/12

12 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Jelfa S.A. 21 Wincentego Pola Str., Jelenia Góra Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 64/348/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /12