Souhrn údajů o přípravku. Symbicort 100/6 Symbicort 200/6 Symbicort 400/12

Transkript

1 Souhrn údajů o přípravku Symbicort 100/6 Symbicort 200/6 Symbicort 400/12

2 DOPORUČENÍ PRO SPRÁVNÉ POUŽITÍ TURBUHALERU NE VÍC NEŽ 45 Odšroubujte a sejměte ochranný uzávěr. Držte Turbuhaler ve SVISLÉ POLOZE za střední část (tělo). TURBUHALER NENAKLÁNĚJTE VÍC NEŽ 45! Otočte rukojetí na jednu stranu až na doraz a potom zpět do původní polohy. V průběhu tohoto manévru uslyšíte cvaknutí. Dávka k inhalaci je připravena. 3 4 Klidně si vydechněte a držte inhalátor mimo ústa. Vložte náustek inhalátoru do úst, pevně stiskněte rty. Zhluboka a rychle se nadechněte ústy. 5 6 Vyjměte inhalátor z úst a vydechněte si. Pokud máte předepsáno více dávek, opakujte postup v bodech 2 až 5. Po ukončení inhalace si vypláchněte ústa a vodu nepolykejte. Našroubujte ochranný uzávěr zpět na Turbuhaler.

3 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Symbicort Turbuhaler 100/6 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá podaná dávka (dávka, která je v jedné inhalaci uvolněna přes náústek) obsahuje: budesonidum 80 μg a formoteroli fumaras dihydricus 4,5 μg, což odpovídá budesonidum 100 μg a formoteroli fumaras dihydricus 6 μg v jedné odměřené dávce. Dávky budesonidu a formoterolu podané z přípravku Symbicort Turbuhaler 100/6 jsou stejné jako dávky léčiv podané monokomponentními přípravky Turbuhaler, t.j. budesonid 100 μg v jedné inhalaci (odměřená dávka) a formoterol 6 μg v jedné inhalaci (odměřená dávka), resp. 4,5 μg (podaná dávka). Pomocné látky viz odstavec LÉKOVÁ FORMA Prášek k inhalaci. Popis přípravku: bílé až téměř bílé kulaté granule, které se lehkým tlakem rozpadají na jemný prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Symbicort Turbuhaler je indikován k pravidelné léčbě pacientů s bronchiálním astmatem, u kterých je vhodné použití kombinované léčby (inhalační glukokortikoid a dlouhodobě působící beta 2 -sympatomimetikum), t.j.: pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni inhalačními glukokortikoidy a krátkodobě působícími beta 2 -sympatomimetiky podávanými podle potřeby pacienti již dobře kontrolovaní kombinací inhalačního glukokortikoidu a dlouhodobě působícího beta 2 -sympatomimetika Poznámka: Symbicort Turbuhaler 100/6 není vhodný k léčbě pacientů s těžkým astmatem. 4.2 Dávkování a způsob podání Symbicort Turbuhaler 100/6 není určen pro zahajovací léčbu astma bronchiale. Dávkování složek přípravku Symbicort Turbuhaler 100/6 je nutné individualizovat s ohledem na závažnost onemocnění. Toto je nutné mít na paměti v době, kdy se léčba kombinovaným přípravkem zahajuje, ale i v době, kdy dochází k nastavení udržovací dávky. Pokud léčba pacienta vyžaduje dávkování, které je mimo doporučené dávkové rozmezí přípravku, je nutné předepsat vhodné dávky beta 2 -sympatomimetika a/nebo glukokortikoidu. Lékař by měl pacienta pravidelně sledovat tak, aby dávkování přípravku bylo stále optimální. Dávka přípravku by měla být titrována na nejnižší možnou dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů onemocnění. Pokud je astma kontrolováno i nejnižší doporučenou dávkou přípravku, lze v dalším kroku uvažovat o podávání samotného inhalačního steroidu. Symbicort Turbuhaler 100/6 lze podávat podle dvou léčebných přístupů: A. Udržovací léčba přípravkem Symbicort: Symbicort Turbuhaler 100/6 podávaný pravidelně plus bronchodilatans s rychlým nástupem účinku jako úlevová léčba B. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort: Symbicort Turbuhaler 100/6 podávaný pravidelně a dle potřeby podle vývoje symptomů. A. Udržovací léčba přípravkem Symbicort Pacienti by měli být poučeni, že musí mít úlevovou medikaci, tj. krátkodobě působící bronchodilatans s rychlým nástupem účinku, vždy k dispozici. Doporučené dávkování: Dospělí (od 18 let): Jedna až dvě inhalace dvakrát denně. U některých pacientů může být vhodnější dávkování až 4 inhalace dvakrát denně. Adolescenti (12 až 17 let): Jedna až dvě inhalace dvakrát denně. Děti (6 let a starší): Dvě inhalace dvakrát denně. V klinické praxi, pokud je dosaženo kontroly symptomů při dávkování dvakrát denně, je při titraci dávky na nejnižší účinnou dávku možno uvažovat i o podávání přípravku jednou denně, pokud je předepisující lékař přesvědčen, že dlouhodobě působící beta 2 -sympatomimetikum je žádoucí k udržení kontroly astmatu. Zvýšená spotřeba krátkodobě působícího bronchodilatans ukazuje na zhoršení kontroly astmatu a měla by být doprovázena přehodnocením léčby. Děti do 6 let: Dětem do 6 let se nedoporučuje podávat Symbicort Turbuhaler 100/6. B. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort Symbicort Turbuhaler 100/6 podávaný pravidelně a současně dle potřeby podle vývoje symptomů. Pacienti by měli být poučeni, že musí mít pro úlevové užití Symbicort Turbuhaler 100/6 vždy k dispozici. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler by měla být zvažována především u pacientů: s neadekvátní kontrolou astmatu, kteří často používají úlevovou léčbu u kterých vyžadovala exacerbace astmatu lékařský zásah Pacienti, kteří často užívají vyšší počet dávek dle potřeby, by měli být pečlivě sledováni pro možnost rozvoje nežádoucích účinků závislých na dávce přípravku. Doporučené dávkování: Dospělí (od 18 let): Doporučená udržovací dávka je 2 inhalace denně, tj. jedna inhalace ráno a jedna inhalace večer, nebo 2 inhalace ráno či večer. Při zhoršení by měl pacient inhalovat další 1 dávku dle potřeby. Pokud symptomy přetrvávají i po několika minutách po podání je třeba inhalovat další dávku dle potřeby. Nedoporučuje se inhalovat více než 6 dávek najednou. Obvykle není potřeba inhalovat více než 8 dávek za den, ale po omezenou dobu lze připustit i 12 inhalací za den. Pacient, který užívá více než 8 inhalací za den, by měl být poučen, že v tomto případě je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře. Lékař by měl zhodnotit stávající léčbu astmatu a znovu nastavit udržovací léčbu. Děti a adolescenti (do 18 let): Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort není doporučena pro děti a adolescenty. Všeobecné informace Speciální skupiny pacientů: U starších pacientů není nutné upravovat doporučené dávkování. Nejsou dostupné klinické údaje o použití přípravku u pacientů s hepatální a renální insufi ciencí. Vzhledem k tomu, že obě léčivé látky jsou převážně metabolizovány v játrech, lze očekávat zvýšenou orgánovou expozici u pacientů s těžkou cirhózou jater. Doporučení pro správné použití Turbuhaleru: Turbuhaler je inhalátor aktivovaný nádechem, t.j. léčivé látky se dostávají do plic spolu s vdechovaným vzduchem, jakmile se pacient nadechne přes náústek inhalátoru. Poznámka: Je důležité upozornit pacienta na nutnost: Pečlivě se seznámit s obsahem příbalové informace, která je součástí originálního balení. Nadechovat přes náústek zhluboka a usilovně tak, aby se do plic dostala optimální dávka. Vydechovat vždy mimo náústek. Vypláchnut si ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky, aby se minimalizovalo riziko vzniku sooru v oblasti nosohltanu. Pokud dojde ke vzniku sooru, je žádoucí vyplachovat ústa vodou i po každé inhalaci podle potřeby. Pacient nemusí vnímat inhalované léčivo, neboť množství inhalovaného prášku je velmi malé. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na budesonid, formoterol a inhalovanou laktosu. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Při přerušování léčby se doporučuje vysazovat přípravek postupně a nikoliv náhle. Pokud pacient pokládá léčbu za neúčinnou, nebo je nutné podávat vyšší než doporučené dávky fi xní kombinace, je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře. Náhlé nebo progredující zhoršování astmatu potenciálně ohrožuje život pacienta a je nutný neodkladný lékařský zásah. V této situaci je nutné uvažovat o zintenzívnění léčby kortikosteroidy, např. nasazením perorálních kortikosteroidů nebo antibiotické léčby, pokud je přítomna infekce. Pacienti by měli mít úlevovou medikaci vždy k dispozici, buďto Symbicort (pokud je používán k udržovací i úlevové léčbě) nebo krátkodobě působící bronchodilatans s rychlým nástupem účinku (v případě, že je Symbicort používán pouze k udržovací léčbě). Pacient by měl být poučen v tom smyslu, že je nutné pokračovat v pravidelné léčbě i v období, kdy je bez příznaků základního onemocnění. Profylaktické použití přípravku Symbicort Turbuhaler, např. před fyzickou zátěží, nebylo studováno. Dávky úlevové medikace přípravkem Symbicort jsou určeny ke kontrole symptomů astmatu a nikoliv k profylaxi, např. před fyzickou zátěží. K takovému použití je vhodné krátkodobě působící bronchodilatans s rychlým nástupem účinku. Symbicort 100/6

4 Jakmile je dosaženo kontroly symptomů astmatu, je na místě uvažovat o postupném snižování dávky přípravku. Přitom je důležité průběžně sledovat pacienta. Cílem je podávat nejmenší účinnou dávku přípravku (viz 4.2). Léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler 100/6 by neměla být zahajována v průběhu exacerbace astmatu a při výrazném či akutním zhoršení astmatu. Závažné s léčbou astmatu související nežádoucí účinky a exacerbace astmatu se mohou objevit v průběhu léčby přípravkem Symbicort Turbuhaler 100/6. Pacienti by měli být poučeni, že je nutné pokračovat v léčbě a současně vyhledat lékařskou pomoc v případě, že příznaky astmatu se nedaří kontrolovat či se dokonce zhoršují při léčbě přípravkem Symbicort Turbuhaler 100/6. Inhalační léčba obecně může někdy paradoxně vyvolat bronchospasmus s pískoty těsně po inhalaci. Potom by mělo být přerušeno podávání přípravku Symbicort Turbuhaler, stávající léčba by měla být přehodnocena a pokud je to žádoucí, zavést alternativní léčbu. Inhalační glukokortikoidy mohou mít systémové účinky, zvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou daleko méně pravděpodobné při inhalačním podávání ve srovnání s perorálním podáním glukokortikoidů. Systémové účinky se mohou projevit potlačením činnosti kůry nadledvin, zpomalením růstu u dětí a adolescentů, snížením kostní denzity, kataraktou a glaukomem. Lékař by měl pečlivě sledovat růst u dětí a adolescentů, kteří užívají dlouhodobě glukokortikoidy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, léčba by měla být zhodnocena s cílem možného snížení dávky inhalačního kortikosteroidu. Vždy je třeba vážit mezi přínosem glukokortikoidní léčby ke kontrole astmatu a možným zpomalením růstu. V této situaci je vhodné konzultovat s pediatrem se specializací v oboru respiračních onemocnění. Omezená data z dlouhodobých klinických hodnocení ukazují, že děti a adolescenti léčení inhalačním budesonidem dorůstají v dospělosti do své normální výšky. Na počátku léčby (v průběhu prvního roku léčby) je však patrné přechodné zpomalení růstu (asi o 1 cm). Dlouhodobé studie s inhalačním budesonidem u dětí na průměrné dávce odměřené 400 μg denně a u dospělých na průměrné dávce odměřené 800 μg denně neprokázaly významný vliv na kostní denzitu. Nejsou dostupné informace pro Symbicort Turbuhaler ve vyšších dávkách. Pokud existuje podezření, že funkce nadledvin je po předchozí léčbě systémovými glukokortikoidy snížena, je třeba těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost při převodu na Symbicort Turbuhaler. Přínosem inhalačního budesonidu by měla být minimální potřeba perorálních glukokortikoidů. Ovšem pacienti převádění z perorálních glukokortikoidů mohou mít riziko snížené rezervy kůry nadledvin, někdy přetrvávající značně dlouho. Rizikovou skupinou mohou být i pacienti, kteří dříve vyžadovali vysoké dávky glukokortikoidů podávané ve formě záchranné medikace nebo kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, zvláště vyšší než doporučené dávky. Po dobu stresové situace nebo chirurgického výkonu je nutno zvážit podání systémových kortikosteroidů. K minimalizaci rizika kandidové infekce nosohltanu se doporučuje vypláchnout ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky přípravku. Pokud se již soor nosohltanu objeví, je žádoucí provádět výplach vodou i po každé inhalaci dle potřeby. Je nutné vyloučit současnou léčbu itrakonazolem, ritonavirem a jinými účinnými inhibitory CYP3A4 (viz 4.5). Pokud to není možné, je nutné maximálně prodloužit časový interval mezi podáním těchto léčiv. Současné podávání přípravku Symbicort Turbuhaler v udržovací a úlevové léčbě se nedoporučuje, pokud jsou podávány i účinné inibitory CYP3A4. Symbicort Turbuhaler je nutné podávat opatrně pacientům s thyreotoxikózou, feochromocytomem, diabetem mellitem, neléčenou hypokalémií, hypertrofi ckou obstruktivní kardiomyopatií, idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, těžkou hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kardiovaskulárními poruchami, např. ischemickou chorobou srdeční, tachyarytmií nebo dekompenzovaným srdečním selháním. Opatrně je třeba přistupovat k léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc. Podávání formoterolu může vyvolat prodloužení intervalu QTc. Potřebu podávat inhalační glukokortikoidy, resp. velikost podávané dávky, je nutné pečlivě uvážit u pacientů s aktivní či němou formou tuberkulózy, plísňovými a virovými infekcemi respiračního traktu. Při vysokém dávkování beta 2 -sympatomimetik se může vyvinout potenciálně závažná hypokalémie. Současná léčba beta 2 -sympatomimetiky s léky, které mohou vyvolat hypokalémii nebo potencovat hypokalemický efekt, např. s xantinovými deriváty, steroidy a diuretiky, může zvětšit možný hypokalemický účinek beta 2 -sympatomimetik. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s nestabilním astmatem s variabilní spotřebou úlevové medikace, pacientům s akutním těžkým astmatickým záchvatem, neboť současná hypoxie může riziko hypokalémie zvýšit. Doporučuje se monitorovat kalémii v průběhu léčby těžkého akutního astmatického záchvatu. Podobně jako u jiných beta 2 -sympatomimetik je u pacientů-diabetiků je třeba myslet na dodatečnou kontrolu glykémie. Symbicort Turbuhaler obsahuje méně než 1 mg laktosy v jedné inhalaci. Toto množství obvykle nevede k projevům nesnášenlivosti při intoleranci laktosy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické interakce Metabolická konverze budesonidu je ovlivňována substráty pro CYP3A4 (např. itrakonazol, ritonavir). Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 může zvyšovat plasmatické koncentrace budesonidu. Současné podávání těchto léčiv je třeba vyloučit, pokud přínos takové léčby nepřeváží nad zvýšeným rizikem systémových nežádoucích účinků. Současné podávání přípravku Symbicort Turbuhaler k udržovací a úlevové léčbě se nedoporučuje, pokud jsou podávány i účinné inibitory CYP3A4. Farmakodynamické interakce Betablokátory mohou částečně nebo úplně antagonizovat účinek formoterolu. Symbicort Turbuhaler by tedy neměl být podáván současně s betablokátory (včetně očních kapek), pokud k tomu nejsou vážné důvody. Současná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiaziny, antihistaminiky (terfenadin), inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat interval QTc, a tak zvyšovat riziko komorových arytmií. Levodopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k beta 2 -sympatomimetikům. Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy, včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce. Existuje zvýšené riziko arytmií u pacientů, kterým je současně podávána anestézie halogenovanými uhlovodíky. Současná léčba jinými beta-sympatomimetiky může mít potenciálně aditivní účinek. Hypokalémie může zvyšovat dispozici k arytmiím u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými glykosidy. U budesonidu nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy používanými k léčbě astmatu. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické údaje o použití přípravku Symbicort Turbuhaler 100/6 nebo současném použití formoterolu a budesonidu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici. U kombinace obou účinných látek neproběhlo hodnocení reprodukční toxicity na zvířatech. Neexistují odpovídající klinické údaje hodnotící podávání formoterolu v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech měl formoterol při velmi vysokých systémových koncentracích nežádoucí vliv na reprodukci (viz 5.3). Podávání inhalačního budesonidu u asi 2000 žen v průběhu těhotenství nevedlo ke zvýšení rizika teratogenity. Ve studiích na zvířatech vedlo podávání glukokortikoidů k vývoji malformací (viz 5.3). Při doporučeném dávkování je riziko u lidí nepravděpodobné. Studie na zvířatech též prokázaly zvýšené riziko zpomalení intrauterinního růstu, kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti, trvalých změn hustoty receptorů pro glukokortikoidy, životního cyklu neurotransmiterů a chování, pokud došlo k nadměrné expozici glukokortikoidům v průběhu prenatálního vývoje a to v dávkovém rozmezí nižším než dávky, které mají teratogenní účinky. Symbicort Turbuhaler 100/6 lze podat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální rizika. Podávána by měla být nejnižší účinná dávka budesonidu potřebná k udržování adekvátní kontroly astmatu. Není známo, zda formoterol nebo budesonid přecházejí do mateřského mléka u lidí. V mateřském mléce laboratorních potkanů bylo zjištěno malé množství formoterolu. O podávání přípravku Symbicort Turbuhaler 100/6 kojícím matkám lze uvažovat pouze tehdy, když očekávaný přínos pro matku převáží nad jakýmkoliv možným rizikem pro kojence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Symbicort Turbuhaler 100/6 nemá vliv, nebo má zanedbatelný vliv, na schopnost řídit motorová vozidla a na schopnost obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Symbicort Turbuhaler 100/6 obsahuje budesonid a formoterol. Lze tedy očekávat stejný typ a intenzitu nežádoucích účinků jako u odpovídajících monokomponentních přípravků. Výskyt nežádoucích účinků se nezvyšuje při podávání obou účinných látek ve fi xní kombinaci. Nejčastější nežádoucí účinky mající vztah k obsaženým účinným látkám jsou předvídatelné farmakologické účinky beta 2 -sympatomimetik, jako je třes a palpitace. Tyto nežádoucí účinky jsou mírné ve své intenzitě a odeznívají v průběhu několika dnů léčby. Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při podávání budesonidu nebo formoterolu jsou uvedeny dále: Symbicort 100/6

5 Časté (>1/100, <1/10) Poruchy nervového systému: Bolest hlavy, třes Srdeční poruchy: Palpitace Infekční a parazitární onemocnění: Kandidové infekce v oblasti nosohltanu. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Mírné podráždění v krku, kašel a chrapot Méně časté (>1/1000, <1/100) Srdeční poruchy: Tachykardie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Svalové křeče Poruchy nervového systému: Závratě Psychiatrické poruchy: Agitovanost, neklid, nervozita, poruchy spánku Gastrointestinální poruchy: Nauzea Poruchy kůže a podkoží: Kožní podlitiny Vzácné (>1/10000, <1/1000) Poruchy imunitního systému: Exantém, kopřivka, svědění, dermatitida, angioedém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Bronchospasmus Poruchy metabolismu a výživy: Hypokalémie Srdeční poruchy: Fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie, extrasystoly Velmi vzácné (<1/10000) Poruchy metabolismu a výživy: Hyperglykémie Endokrinní poruchy: Příznaky systémového účinku glukokortikoidů (včetně hypofunkce kůry nadledvin) Psychiatrické poruchy: Deprese, poruchy chování (především u dětí) Poruchy nervového systému: Poruchy chuti Srdeční a cévní poruchy: Angina pectoris, kolísání krevního tlaku Podobně jako v jiných případech inhalační léčby se může velmi vzácně objevit paradoxní bronchospasmus (viz 4.4). Systémové účinky inhalačních glukokortikoidů se mohou objevit zvláště při dlouhodobém podávání vysokých dávek (viz 4.4). Tyto účinky mohou zahrnovat supresi funkce nadledvin, zpomalení růstu u dětí a adolescentů, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom (viz. 4.4). Léčba beta 2 -sympatomimetiky může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací insulinu, volných mastných kyselin, glycerolu a ketonů. 4.9 Předávkování Předávkování formoterolem vede pravděpodobně k projevům typickým pro beta 2 -sympatomimetika: třes, bolest hlavy a palpitace. Může se též objevit tachykardie, hypokalémie, hyperglykémie, prodloužení intervalu QTc, arytmie, nausea a zvracení. Indikována je podpůrná a symptomatická léčba. Dávka 90 mikrogramů formoterolu podaná v průběhu 3 hodin pacientům s akutní bronchokonstrikcí nevyvolala žádné nežádoucí účinky. Akutní předávkování budesonidem, včetně vysokých dávek, nepředstavuje klinický problém. Při chronickém předávkování se mohou projevit systémové účinky glukokortikoidů, t.j. hyperkorticismus a suprese kůry nadledvin. Pokud je léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler vysazována kvůli předávkování formoterolem, je třeba učinit vhodná opatření k suplementaci glukokortikoidní složky přípravku. Ve dvou 12-týdenních studiích byl účinek přípravku stejný jako účinek prosté kombinace budesonid a formoterol a lepší než účinek budesonidu samotného. Všechna ramena studií využívala krátkodobě působící beta 2 -sympatomimetika dle potřeby. V průběhu sledování nedošlo ke snižování antiastmatického účinku. Ve 12-týdenní studii u 85 dětí ve věku 6 11 roků došlo po podávání přípravku Symbicort Turbuhaler 100/6 (2 inhalace po 80/4,5 μg v jedné inhalaci dvakrát denně) a krátkodobě působící beta 2 -sympatomimetikum dle potřeby. Došlo ke zlepšení plicních funkcí a přípravek byl dobře tolerován ve srovnání s odpovídající dávkou budesonidu v inhalátoru Turbuhaler. Klinická účinnost přípravku Symbicort Turbuhaler v udržovací a záchranné léčbě V pěti dvojitě slepých klinických studiích v trvání 6 a 12 měsíců zaměřených na sledování účinnosti a bezpečnosti bylo zařazeno celkem pacientů (z toho bylo 4447 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem Symbicort v udržovací a úlevové léčbě). Zařazeni byli symptomatičtí pacienti bez ohledu na prováděnou léčbu inhalačními glukokortikoidy. Podávání přípravku Symbicort v udržovací a úlevové léčbě vedlo ve všech pěti studiích ke statisticky i klinicky významnému poklesu počtu těžkých exacerbací. Toto zahrnovalo srovnání přípravku Symbicort ve vyšší udržovací dávce s terbutalinem jako úlevovou medikací (studie 735) a přípravkem Symbicort ve stejné udržovací dávce s buď formoterolem nebo terbutalinem jako úlevovou medikací (studie 734) (viz Tabulka 1). Ve studii 735 byly plicní funkce, kontrola symptomů a použití úlevové medikace podobné ve všech sledovaných skupinách. Ve studii 734 byly symptomy a použití úlevové medikace méně časté a plicní funkce zlepšené ve srovnání s oběma komparátory. Hodnocení všech pěti studií prokázalo, že pacienti léčení přípravkem Symbicort v udržovací a úlevové léčbě nepotřebovali žádnou úlevovou medikaci v průměru 57 % z celkového počtu dnů léčby. V průběhu sledování se neprokázal vývoj tolerance k prováděné léčbě. Tabulka 1 Přehled těžkých exacerbací v klinických studiích Studie č./věk Trvání Studie 735/ 6 měsíců Léčebná schémata a Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + dle potřeby Symbicort 320/9 μg 2 denně + terbutalin 0,4 mg dle potřeby salmeterol/fl utikason 2 25/125 μg 2 denně + terbutalin 0,4 mg dle potřeby n Těžké exacerbace a Počet Počet/pacient-rok c ,23 b , ,38 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: adrenergika a jiná léčiva k léčbě bronchiální obstrukce ATC klasifi kace: R03AK07 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Symbicort Turbuhaler 100/6 obsahuje formoterol a budesonid, které mají různý mechanismus účinku a vykazují aditivní účinky, pokud jde o četnost exacerbací astmatu. Specifi c- ké vlastnosti budesonidu a formoterolu umožňují, že fi xní kombinace obou léčiv je vhodná k udržovací i úlevové léčbě, či k samotné udržovací léčbě. Budesonid Budesonid podaný inhalační cestou má rychlé (v průběhu hodin) a na dávce závislé protizánětlivé účinky v dýchacích cestách, které se projevují snížením frekvence symptomů a exacerbací astmatu a nižší frekvencí nežádoucích účinků ve srovnání se sytémovým podáním glukokortikoidů. Přesný mechanismus protizánětlivého účinku glukokortikoidů není znám. Formoterol Formoterol je selektivní beta 2 -sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek je závislý na podané dávce a nastupuje 1 3 minuty po inhalaci a přetrvává alespoň 12 hodin po podání jednotlivé dávky. Symbicort Turbuhaler Klinická účinnost přípravku Symbicort Turbuhaler v udržovací léčbě V klinických studiích u dospělých bylo prokázáno, že přidání formoterolu k budesonidu zlepšuje kontrolu příznaků astmatu i hodnoty plicních funkcí a snižuje počet exacerbací. Studie 734/ 12 měsíců Symbicort 100/6 Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + dle potřeby Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + formoterol 4,5 μg dle potřeby Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + terbutalin 0,4 mg dle potřeby a Defi nováno jako hospitalizace/léčba na jednotce intenzivní péče či léčba perorálními steroidy b snížení frekvence exacerbací je statisticky významné (p < 0,01) pro obě srovnání Ve 2 jiných studiích s pacienty, kteří vyhledali lékařskou péči v důsledku akutní exacerbace astmatu, mělo podání přípravku Symbicort za následek rychlou a účinnou bronchodilataci podobně jako podání salbutamolu či formoterolu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Symbicort Turbuhaler a odpovídající monoprodukty jsou bioekvivalentní, pokud jde o systémovou dostupnost budesonidu a formoterolu. Nehledě na tuto skutečnost byla po podání přípravku Symbicort Turbuhaler pozorována poněkud vyšší suprese kortisolu ve srovnání s monokomponentními přípravky. Rozdíl není považován za klinicky významný z hlediska bezpečnosti přípravku ,19 b , ,37

6 Není důkaz o tom, že by docházelo k farmakokinetické interakci mezi budesonidem a formoterolem. Farmakokinetické ukazatele účinných složek přípravku jsou srovnatelné s parametry pro monokomponentní přípravky. Není důkaz o tom, že by docházelo k farmakokinetické interakci mezi budesonidem a formoterolem. Farmakokinetické ukazatele účinných složek přípravku jsou srovnatelné s parametry pro monokomponentní přípravky. U budesonidu ve fi xní kombinaci byla zjištěna mírně vyšší hodnota plochy plasmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC), rychlost absorpce (k a ) a maximální plasmatická koncentrace (c max ). U formoterolu byla hodnota cmax podobná po podání ve fi xní kombinaci. Inhalovaný budesonid se rychle absorbuje a cmax je dosažena v průběhu 30 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice budesonidu po inhalaci z inhalačního systému Turbuhaler byla ve studiích % podané dávky. Biologická dostupnost je asi 49 % z podané dávky. Plicní depozice u dětí od 6 do 16 roků je při stejné dávce stejná jako u dospělých, odpovídající plasmatické koncentrace nebyly stanovovány. Inhalovaný formoterol se rychle absorbuje a c max je dosažena v průběhu 10 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice formoterolu z inhalačního systému Turbuhaler zjištěná v průběhu klinického hodnocení je % z podané dávky. Biologická dostupnost formoterolu je asi 61 % z podané dávky. Distribuce a metabolismus Vazba na plasmatické bílkoviny je asi 50 % pro formoterol a 90 % pro budesonid. Distribuční objem (V d ) je asi 4 l/kg pro formoterol a 3 l/kg pro budesonid. Formoterol je inaktivován konjugací (aktivní O-demetylovaný a deformylovaný metabolit vytvářejí farmakologicky neúčinné konjugáty). Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci (asi 90 %) prvním průchodem játry na metabolity s nízkou glukokortikoidní aktivitou. Glukokortikoidní aktivita hlavních metabolitů, 6ß-hydroxybudesonidu a 16α-hydroxyprednisolonu, je menší než 1 % aktivity budesonidu. Nic nenasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formoterolem docházelo k metabolické nebo jiné interakci. Eliminace Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech a menší podíl ledvinami. Osm až 13 % podané dávky se vylučuje močí v nezměněné formě. Formoterol má vysokou hodnotu celkové clearance (cl tot asi 1,4 l/min), poločas eliminační fáze formoterolu (t 1/2 el ) je v průměru 17 hodin. Budesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4. Metabolity budesonidu jsou vylučovány ledvinami jako takové nebo konjugované. V moči byla nalezena pouze nepatrná množství nezměněného budesonidu. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (cl tot asi 1,2 l/min) a biologický eliminační poločas (t 1/2 ) po i.v. podání je v průměru 4 hodiny. Farmakokinetika formoterolu u dětí nebyla studována. Není známa ani farmakokinetika formoterolu a budesonidu u pacientů s renální insufi ciencí. U pacientů s hepatální insufi ciencí může být zvýšena systémová expozice budesonidu i formoterolu. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C, s dobře dotaženým ochranným uzávěrem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Plastový vícedávkový inhalátor pro dávkování práškových léčiv (Turbuhaler) s otočným dávkovačem a šroubovacím ochranným uzávěrem, krabička. Velikost balení: 60, 120, 180 (3 60) a 360 (3 120) dávek v jednom balení. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní instrukce 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca UK Ltd., Macclesfi eld, Cheshire, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 14/231/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU AstraZeneca 2008 Registrovaná ochranná známka Symbicort Turbuhaler je majetkem AstraZeneca plc. Referenční číslo dokumentu: SPC. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Výsledky experimentálních toxikologických studií u zvířat ukazují, že toxicita budesonidu, formoterolu nebo obou látek v kombinaci je výsledkem jejich zesíleného farmakologického účinku. Ve studiích u zvířat na reprodukční toxicitu byly v experimentu po podání glukokortikoidů jako je budesonid zjištěny malformace (rozštěp patra a malformace skeletu). Výsledky těchto prací však nejsou pravděpodobně relevantní pro situaci u lidí v rozmezí doporučovaných dávek. Studie na reprodukční toxicitu u formoterolu odhalily poněkud sníženou plodnost u samců laboratorních potkanů při vysoké systémové expozici formoterolu, zvýšenou ztrátu březosti, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní hmotnost při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickou praxí. Tyto experimentální výsledky však pravděpodobně nejsou relevantní k situaci u lidí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy (obsahuje mléčné proteiny) 6.2 Inkompatibility Není relevantní vzhledem k lékové formě přípravku. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Symbicort 100/6

7 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Symbicort Turbuhaler 200/6 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá podaná dávka (dávka, která je v jedné inhalaci uvolněna přes náústek) obsahuje: budesonidum 160 μg a formoteroli fumaras dihydricus 4,5 μg, což odpovídá budesonidum 200 μg a formoteroli fumaras dihydricus 6 μg v jedné odměřené dávce. Dávky budesonidu a formoterolu podané z přípravku Symbicort Turbuhaler 200/6 jsou stejné jako dávky léčiv podané monokomponentními přípravky Turbuhaler, t.j. budesonid 200 μg v jedné inhalaci (odměřená dávka) a formoterol 6 μg v jedné inhalaci (odměřená dávka), resp. 4,5 μg (podaná dávka). Pomocné látky viz odstavec LÉKOVÁ FORMA Prášek k inhalaci. Popis přípravku: bílé až téměř bílé kulaté granule, které se lehkým tlakem rozpadají na jemný prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bronchiální astma Symbicort Turbuhaler je indikován k pravidelné léčbě pacientů s bronchiálním astmatem, u kterých je vhodné použití kombinované léčby (inhalační glukokortikoid a dlouhodobě působící beta 2 -sympatomimetikum), t.j.: pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni inhalačními glukokortikoidy a krátkodobě působícími beta 2 -sympatomimetiky podávanými podle potřeby pacienti již dobře kontrolovaní kombinací inhalačního glukokortikoidu a dlouhodobě působícího beta 2 -sympatomimetika Chronická obstrukční plicní nemoc Symbicort Turbuhaler 200/6 je indikován k symptomatické léčbě pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (FEV 1 < 50 % normální předpovědní hodnoty) a s anamnézou opakovaných exacerbací, u kterých přetrvávají významné klinické příznaky nemoci při pravidelné léčbě dlouhodobě působícími beta 2 -sympatomimetiky. 4.2 Dávkování a způsob podání Bronchiální astma Symbicort Turbuhaler 200/6 není určen pro zahajovací léčbu astma bronchiale. Dávkování složek přípravku Symbicort Turbuhaler 200/6 je nutné individualizovat s ohledem na závažnost onemocnění. Toto je nutné mít na paměti v době, kdy se léčba kombinovaným přípravkem zahajuje, ale i v době, kdy dochází k nastavení udržovací dávky. Pokud léčba pacienta vyžaduje dávkování, které je mimo doporučené dávkové rozmezí přípravku, je nutné předepsat vhodné dávky beta 2 -sympatomimetika a/nebo glukokortikoidu. Lékař by měl pacienta pravidelně sledovat tak, aby dávkování přípravku bylo stále optimální. Dávka přípravku by měla být titrována na nejnižší možnou dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů onemocnění. Pokud je astma kontrolováno i nejnižší doporučenou dávkou přípravku, lze v dalším kroku uvažovat o podávání samotného inhalačního steroidu. Symbicort Turbuhaler 200/6 lze podávat podle dvou léčebných přístupů A. Udržovací léčba přípravkem Symbicort: Symbicort Turbuhaler 200/6 podávaný pravidelně plus bronchodilatans s rychlým nástupem účinku jako úlevová léčba B. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort: Symbicort Turbuhaler 200/6 podávaný pravidelně a dle potřeby podle vývoje symptomů. A. Udržovací léčba přípravkem Symbicort Pacienti by měli být poučeni, že musí mít úlevovou medikaci, tj. krátkodobě působící bronchodilatans s rychlým nástupem účinku vždy k dispozici. Doporučené dávkování: Dospělí (od 18 let): Jedna až dvě inhalace dvakrát denně. U některých pacientů může být vhodnější dávkování až 4 inhalace dvakrát denně. Adolescenti (12 až 17 let): Jedna až dvě inhalace dvakrát denně. V klinické praxi, pokud je dosaženo kontroly symptomů astmatu při dávkování dvakrát denně, je při titraci dávky na nejnižší účinnou dávku možno uvažovat i o podávání přípravku jednou denně, pokud je předepisující lékař přesvědčen, že dlouhodobé působící beta2-sympatomimetikum je žádoucí k udržení kontroly astmatu. Symbicort 200/6 Zvýšená spotřeba krátkodobě působícího bronchodilatans ukazuje na zhoršení kontroly astmatu a měla by být doprovázena přehodnocením léčby. Děti (6 let a starší): Pro děti od 6 do 11 let je dostupná nižší síla přípravku. B. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort Symbicort Turbuhaler 200/6 podávaný pravidelně a současně dle potřeby podle vývoje symptomů. Pacienti by měli být poučeni, že musí mít pro úlevové užití Symbicort Turbuhaler 200/6 vždy k dispozici. Další inhalátor pro úlevovou medikaci není nutný. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler by měla být zvažována především u pacientů: s neadekvátní kontrolou astmatu, kteří často používají úlevovou léčbu u kterých vyžadovala exacerbace astmatu lékařský zásah Pacienti, kteří často užívají vyšší počet dávek dle potřeby, by měli být pečlivě sledováni pro možnost rozvoje nežádoucích účinků závislých na dávce přípravku. Doporučené dávkování: Dospělí (od 18 let): Doporučená udržovací dávka je 2 inhalace denně, tj. jedna inhalace ráno a jedna inhalace večer, nebo 2 inhalace ráno či večer. Pro některé pacienty může být vhodná udržovací dávka 2 inhalace dvakrát denně. Při zhoršení by měl pacient inhalovat další 1 dávku dle potřeby. Pokud symptomy přetrvávají i po několika minutách po podání je třeba inhalovat další dávku dle potřeby. Nedoporučuje se inhalovat více než 6 dávek najednou. Obvykle není potřeba inhalovat více než 8 dávek za den, ale po omezenou dobu lze připustit i 12 inhalací za den. Pacient, který užívá více než 8 inhalací za den, by měl být poučen, že v tomto případě je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře. Lékař by měl zhodnotit stávající léčbu astmatu a znovu nastavit udržovací léčbu. Děti a adolescenti (do 18 let): Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort není doporučena pro děti a adolescenty. Chronická obstrukční plicní nemoc Dospělí: dvě inhalace dvakrát denně Všeobecné informace Speciální skupiny pacientů: U starších pacientů není nutné upravovat doporučené dávkování. Nejsou dostupné klinické údaje o použití přípravku u pacientů s hepatální a renální insufi ciencí. Vzhledem k tomu, že obě léčivé látky jsou metabolizovány v játrech, lze očekávat zvýšenou orgánovou expozici u pacientů s těžkou cirhózou jater. Doporučení pro správné použití Turbuhaleru: Turbuhaler je inhalátor aktivovaný nádechem, t.j. léčivé látky se dostávají do plic spolu se vdechovaným vzduchem, jakmile se pacient nadechne přes náústek inhalátoru. Poznámka: Je důležité upozornit pacienta na nutnost: Pečlivě se seznámit s obsahem příbalové informace, která je součástí originálního balení. Nadechovat přes náústek zhluboka a usilovně tak, aby se do plic dostala optimální dávka. Vydechovat vždy mimo náústek. Vypláchnut si ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky, aby se minimalizovalo riziko vzniku sooru v oblasti nosohltanu. Pokud dojde ke vzniku sooru, je žádoucí vyplachovat ústa vodou i po každé inhalaci podle potřeby. Pacient nemusí vnímat inhalované léčivo, neboť množství inhalovaného prášku je velmi malé. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na budesonid, formoterol a inhalovanou laktosu. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Při přerušování léčby se doporučuje vysazovat přípravek postupně a nikoliv náhle. Pokud pacient pokládá léčbu za neúčinnou, nebo je nutné podávat vyšší než nejvyšší doporučené dávky fi xní kombinace, je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře. Náhlé nebo progredující zhoršování astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci potenciálně ohrožuje život pacienta a je nutný neodkladný lékařský zásah. V této situaci je nutné uvažovat o zintenzívnění léčby kortikosteroidy, např.nasazením perorálních kortikosteroidů nebo antibiotické, léčby, pokud je přítomna infekce. Pacienti by měli mít úlevovou medikaci vždy k dispozici buďto Symbicort (pokud je používán k udržovací i úlevové léčbě) nebo krátkodobě působící bronchodilatans s rychlým nástupem účinku (v případě, že je Symbicort používán pouze k udržovací léčbě). Pacient by měl být

8 poučen v tom smyslu, že je nutné pokračovat v pravidelné léčbě i v období kdy je bez příznaků základního onemocnění. Profylaktické použití přípravku Symbicort Turbuhaler, např. před fyzickou zátěží, nebylo studováno. Dávky úlevové medikace přípravkem Symbicort jsou určeny ke kontrole symptomů astmatu a nikoliv k profylaxi, např. před fyzickou zátěží. K takovému použití je vhodné krátkodobě působící bronchodilatans s rychlým nástupem účinku. Jakmile je dosaženo kontroly symptomů astmatu, je na místě uvažovat o postupném snižování dávky přípravku. Přitom je důležité průběžně sledovat pacienta. Cílem je podávat nejmenší účinnou dávku přípravku (viz 4.2). Léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler 200/6 by neměla být zahajována v průběhu exacerbace astmatu a při výrazném či akutním zhoršení astmatu. Závažné s léčbou astmatu související nežádoucí účinky a exacerbace astmatu se mohou objevit v průběhu léčby přípravkem Symbicort Turbuhaler 200/6. Pacienti by měli být poučeni, že je nutné pokračovat v léčbě a současně vyhledat lékařskou pomoc v případě, že příznaky astmatu se nedaří kontrolovat či se dokonce zhoršují při léčbě přípravkem Symbicort Turbuhaler 200/6. Inhalační léčba obecně může někdy paradoxně vyvolat bronchospasmus s pískoty těsně po inhalaci. Potom by mělo být přerušeno podávání přípravku Symbicort Turbuhaler, stávající léčba by měla být přehodnocena a pokud je to žádoucí, zavést alternativní léčbu. Inhalační glukokortikoidy mohou mít systémové účinky, zvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou daleko méně pravděpodobné při inhalačním podávání ve srovnání s perorálním podáním glukokortikoidů. Systémové účinky se mohou projevit potlačením činnosti kůry nadledvin, zpomalením růstu u dětí a adolescentů, snížením kostní denzity, kataraktou a glaukomem. Lékař by měl pečlivě sledovat růst u dětí a adolescentů, kteří užívají dlouhodobě glukokortikoidy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, léčba by měla být zhodnocena s cílem možného snížení dávky inhalačního kortikosteroidu. Vždy je třeba vážit mezi přínosem glukokortikoidní léčby ke kontrole astmatu a možným zpomalením růstu. V této situaci je vhodné konzultovat s pediatrem se specializací v oboru respiračních onemocnění. Omezená data z dlouhodobých klinických hodnocení ukazují, že děti a adolescenti léčení inhalačním budesonidem dorůstají v dospělosti do své normální výšky. Na počátku léčby (v průběhu prvního roku léčby) je však patrné přechodné zpomalení růstu (asi o 1 cm). Potenciální vliv na kostní denzitu by měl být brán v úvahu zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro osteoporózu a současně léčených vysokými dávkami přípravku po dlouhou dobu. Dlouhodobé studie s inhalačním budesonidem u dětí na průměrné odměřené dávce 400 μg a u dospělých na průměrné dávce odměřené 800 μg neprokázaly významný vliv na kostní denzitu. Nejsou dostupné informace pro Symbicort Turbuhaler ve vyšších dávkách. Pokud existuje podezření, že funkce nadledvin je po předchozí léčbě systémovými glukokortikoidy snížena, je třeba těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost při převodu na Symbicort Turbuhaler 200/6. Přínosem inhalačního budesonidu by měla být minimální potřeba perorálních glukokortikoidů. Ovšem pacienti převádění z perorálních glukokortikoidů mohou mít sníženou rezervu kůry nadledvin, někdy přetrvávající značně dlouho. Rizikovou skupinou mohou být i pacienti, kteří dříve vyžadovali vysoké dávky glukokortikoidů podávané ve formě záchranné medikace nebo kteří užívali dlouhodobě vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů. Po dobu stresové situace nebo chirurgického výkonu je nutno zvážit podání systémových kortikosteroidů. K minimalizaci rizika kandidové infekce nosohltanu se doporučuje vypláchnout ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky přípravku. Pokud se již soor nosohltanu objeví, je žádoucí provádět výplach vodou i po každé inhalaci dle potřeby. Je nutné vyloučit současnou léčbu itrakonazolem, ritonavirem a jinými účinnými inhibitory CYP3A4 (viz 4.5). Pokud to není možné, je nutné maximálně prodloužit časový interval mezi podáním těchto léčiv. Současné podávání přípravku Symbicort Turbuhaler v udržovací a úlevové léčbě se nedoporučuje, pokud jsou podávány i účinné inibitory CYP3A4. Symbicort Turbuhaler 200/6 je nutné podávat opatrně pacientům s thyreotoxikózou, feochromocytomem, diabetem mellitem, neléčenou hypokalémií, hypertrofi ckou obstruktivní kardiomyopatií, idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, těžkou hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kardiovaskulárními poruchami, např. ischemickou chorobou srdeční, tachyarytmií nebo dekompenzovaným srdečním selháním. Opatrně je třeba přistupovat k léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc. Podávání formoterolu může vyvolat prodloužení intervalu QTc. Potřebu podávat inhalační glukokortikoidy, resp. velikost podávané dávky, je nutné pečlivě uvážit u pacientů s aktivní či němou formou tuberkulózy, plísňovými a virovými infekcemi respiračního traktu. Při vysokém dávkování beta 2 - sympatomimetik se může vyvinout potenciálně závažná hypokalémie. Současná léčba beta 2 - sympatomimetiky s léky, které mohou vyvolat hypokalémii nebo potencovat hypokalemický efekt, např. s xantinovými deriváty, steroidy a diuretiky, může zvětšit možný hypokalemický účinek beta 2 -sympatomimetik. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s nestabilním astmatem s variabilní spotřebou úlevové medikace, pacientům s akutním těžkým astmatickým záchvatem, neboť současná hypoxie může riziko hypokalémie zvýšit. Doporučuje se monitorovat kalémii v průběhu léčby těžkého akutního astmatického záchvatu. Podobně jako u jiných beta 2 -sympatomimetik je u pacientů-diabetiků je potřeba myslet na dodatečnou kontrolu glykémie. Symbicort Turbuhaler 200/6 obsahuje méně než 1 mg laktosy v jedné inhalaci. Toto množství obvykle nevede k projevům nesnášenlivosti při intoleranci laktosy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické interakce Metabolická konverze budesonidu je ovlivňována substráty pro CYP3A4 (např. itrakonazol, ritonavir). Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 může zvyšovat plasmatické koncentrace budesonidu. Současné podávání těchto léčiv je třeba vyloučit, pokud přínos takové léčby nepřeváží nad zvýšeným rizikem systémových nežádoucích účinků. Současné podávání přípravku Symbicort Turbuhaler k udržovací a úlevové léčbě se nedoporučuje, pokud jsou podávány i účinné inibitory CYP3A4. Farmakodynamické interakce Betablokátory mohou částečně nebo úplně antagonizovat účinek formoterolu. Symbicort Turbuhaler by tedy neměl být podáván současně s betablokátory (včetně očních kapek), pokud k tomu nejsou vážné důvody. Současná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiaziny, antihistaminiky (terfenadin), inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat interval QTc, a tak zvyšovat riziko komorových arytmií. Levodopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k beta 2 -sympatomimetikům. Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce. Existuje zvýšené riziko arytmií u pacientů, kterým je současně podávána anestézie halogenovanými uhlovodíky. Současná léčba jinými beta-sympatomimetiky může mít potenciálně aditivní účinek. Hypokalémie může zvyšovat dispozici k arytmiím u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými glykosidy. U budesonidu nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy používanými k léčbě astmatu. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické údaje o použití přípravku Symbicort Turbuhaler 200/6 nebo současném použití formoterolu a budesonidu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici. U kombinace obou účinných látek neproběhlo hodnocení reprodukční toxicity na zvířatech. Neexistují odpovídající klinické údaje hodnotící podávání formoterolu v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech měl formoterol při velmi vysokých systémových koncentracích nežádoucí vliv na reprodukci (viz 5.3). Podávání inhalačního budesonidu u asi 2000 žen v průběhu těhotenství nevedlo ke zvýšení rizika teratogenity. Ve studiích na zvířatech vedlo podávání glukokortikoidů k vývoji malformací (viz 5.3). Při doporučeném dávkování je riziko u lidí nepravděpodobné. Studie na zvířatech též prokázaly zvýšené riziko zpomalení intrauterinního růstu, kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti, trvalých změn hustoty receptorů pro glukokortikoidy, životního cyklu neurotransmiterů a chování, pokud došlo k nadměrné expozici glukokortikoidům v průběhu prenatálního vývoje a to v dávkovém rozmezí nižším než dávky, které mají teratogenní účinky. Symbicort Turbuhaler 200/6 lze podat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální rizika. Podávána by měla být nejnižší účinná dávka budesonidu potřebná k udržování adekvátní kontroly astmatu. Není známo, zda formoterol nebo budesonid přecházejí do mateřského mléka u lidí. V mateřském mléce laboratorních potkanů bylo zjištěno malé množství formoterolu. O podávání přípravku Symbicort Turbuhaler 200/6 kojícím matkám lze uvažovat pouze tehdy, když očekávaný přínos pro matku převáží nad jakýmkoliv možným rizikem pro kojence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Symbicort Turbuhaler 200/6 nemá vliv, nebo má zanedbatelný vliv, na schopnost řídit motorová vozidla a na schopnost obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Symbicort Turbuhaler 200/6 obsahuje budesonid a formoterol. Lze tedy očekávat stejný typ a intenzitu nežádoucích účinků jako u odpovídajících monokomponentních přípravků. Výskyt nežádoucích účinků se nezvyšuje při podávání obou účinných látek ve fi xní kombinaci. Nejčastější nežádoucí účinky mající vztah k obsaženým účinným látkám jsou předvídatelné farmakologické účinky beta 2 -sympatomimetik, jako je třes a palpitace. Tyto nežádoucí účinky jsou mírné ve své intenzitě a odeznívají v průběhu několika dnů léčby. V průběhu klinické studie s budesonidem u pacientů s COPD trvající 3 roky se objevily kožní podlitiny a pneumonie s frekvencí 10 % resp. 6 %, v placebové skupině s frekvencí 4 % resp. 3 % (p < 0,001, resp. p < 0,01). Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při podávání budesonidu nebo formoterolu jsou uvedeny dále: Symbicort 200/6

9 Časté (>1/100, <1/10) Poruchy nervového systému: Bolest hlavy, třes Srdeční poruchy: Palpitace Infekční a parazitární onemocnění: Kandidové infekce v oblasti nosohltanu. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Mírné podráždění v krku, kašel a chrapot Méně časté (>1/1000, <1/100) Srdeční poruchy: Tachykardie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Svalové křeče Poruchy nervového systému: Závratě Psychiatrické poruchy: Agitovanost, neklid, nervozita, poruchy spánku Gastrointestinální poruchy: Nauzea Poruchy kůže a podkoží: Kožní podlitiny Vzácné (>1/10000, <1/1000) Poruchy imunitního systému: Exantém, kopřivka, svědění, dermatitida, angioedém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Bronchospasmus Poruchy metabolismu a výživy: Hypokalémie Srdeční poruchy: Fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie, extrasystoly Velmi vzácné (<1/10000) Poruchy metabolismu a výživy: Hyperglykémie Endokrinní poruchy: Příznaky systémového účinku glukokortikoidů (včetně hypofunkce kůry nadledvin) Psychiatrické poruchy: Deprese, poruchy chování (především u dětí) Poruchy nervového systému: Poruchy chuti Srdeční a cévní poruchy: Angina pectoris, kolísání krevního tlaku Podobně jako v jiných případech inhalační léčby se může velmi vzácně objevit paradoxní bronchospasmus (viz 4.4) Systémové účinky inhalačních glukokortikoidů se mohou objevit zvláště při dlouhodobém podávání vysokých dávek (viz 4.4). Tyto účinky mohou zahrnovat supresi funkce nadledvin, zpomalení růstu u dětí a adolescentů, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom (viz. 4.4). Léčba beta 2 -sympatomimetiky může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací insulinu, volných mastných kyselin, glycerolu a ketonů. 4.9 Předávkování Předávkování formoterolem vede pravděpodobně k projevům typickým pro beta 2 -sympatomimetika: třes, bolest hlavy a palpitace. Může se též objevit tachykardie, hypokalémie, hyperglykémie, prodloužení intervalu QTc, arytmie, nausea a zvracení. Indikována je podpůrná a symptomatická léčba. Dávka 90 mikrogramů formoterolu podaná v průběhu 3 hodin pacientům s akutní bronchokonstrikcí nevyvolala žádné nežádoucí účinky. Akutní předávkování budesonidem, včetně vysokých dávek, nepředstavuje klinický problém. Při chronickém předávkování se mohou projevit systémové účinky glukokortikoidů, t.j. hyperkorticismus a suprese kůry nadledvin. Pokud je léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler vysazována kvůli předávkování formoterolem, je třeba učinit vhodná opatření k suplementaci glukokortikoidní složky přípravku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: adrenergika a jiná léčiva k léčbě bronchiální obstrukce ATC klasifi kace: R03AK07. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Symbicort Turbuhaler 200/6 obsahuje formoterol a budesonid, které mají různý mechanismus účinku a vykazují aditivní účinky, pokud jde o četnost exacerbací astmatu. Specifi c- ké vlastnosti budesonidu a formoterolu umožňují, že fi xní kombinace obou léčiv je vhodná k udržovací i úlevové léčbě, či k samotné udržovací léčbě. Budesonid Budesonid podaný inhalační cestou má rychlé (v průběhu hodin) a na dávce závislé protizánětlivé účinky v dýchacích cestách, které se projevují snížením frekvence symptomů a exacerbací astmatu a nižší frekvencí nežádoucích účinků ve srovnání se sytémovým podáním glukokortikoidů. Přesný mechanismus protizánětlivého účinku glukokortikoidů není znám. Formoterol Formoterol je selektivní beta 2 -sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek je závislý na podané dávce, nastupuje 1 3 minuty po inhalaci a přetrvává alespoň 12 hodin po podání jednotlivé dávky. Symbicort Turbuhaler Bronchiální astma Klinická účinnost přípravku Symbicort Turbuhaler v udržovací léčbě. V klinických studiích u dospělých bylo prokázáno, že přidání formoterolu k budesonidu zlepšuje kontrolu příznaků astmatu i hodnoty plicních funkcí a snižuje počet exacerbací. Ve dvou 12-týdenních studiích byl účinek přípravku stejný jako účinek prosté kombinace budesonid a formoterol a lepší než účinek budesonidu samotného. Všechna ramena studií využívala krátkodobě působící beta 2 -sympatomimetika dle potřeby. V průběhu sledování nedošlo ke snižování antiastmatického účinku. Ve 12-týdenní studii u 85 dětí ve věku 6 11 roků došlo po podávání přípravku Symbicort Turbuhaler 100/6 (2 inhalace po 80/4,5 μg v jedné inhalaci dvakrát denně) a krátkodobě působící beta2-sympatomimetikum dle potřeby. Došlo ke zlepšení plicních funkcí a přípravek byl dobře tolerován ve srovnání s odpovídající dávkou budesonidu v inhalátoru Turbuhaler. Klinická účinnost přípravku Symbicort Turbuhaler v udržovací a úlevové léčbě. V pěti dvojitě slepých klinických studiích v trvání 6 a 12 měsíců zaměřených na sledování účinnosti a bezpečnosti bylo zařazeno celkem pacientů (z toho bylo 4447 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem Symbicort v udržovací a úlevové léčbě). Zařazeni byli symptomatičtí pacienti bez ohledu na prováděnou léčbu inhalačními glukokortikoidy. Podávání přípravku Symbicort v udržovací a úlevové léčbě vedlo ve všech pěti studiích ke statisticky i klinicky významnému poklesu počtu těžkých exacerbací. Toto zahrnovalo srovnání přípravku Symbicort ve vyšší udržovací dávce s terbutalinem jako úlevovou medikací (studie 735) a přípravkem Symbicort ve stejné udržovací dávce buď s formoterolem nebo terbutalinem jako úlevovou medikací (studie 734) (viz Tabulka 1). Ve studii 735 byly plicní funkce, kontrola symptomů a použití úlevové medikace podobné ve všech sledovaných skupinách. Ve studii 734 byly symptomy a použití úlevové medikace méně časté a plicní funkce zlepšené ve srovnání s oběma komparátory. Hodnocení všech pěti studií prokázalo, že pacienti léčení přípravkem Symbicort v udržovací a úlevové léčbě nepotřebovali žádnou úlevovou medikaci v průměru 57 % z celkového počtu dnů léčby. V průběhu sledování se neprokázal vývoj tolerance k prováděné léčbě. Tabulka 1 Přehled těžkých exacerbací v klinických studiích Studie č./věk Trvání Studie 735/ 6 měsíců Studie 734/ 12 měsíců Léčebná schémata a Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + dle potřeby Symbicort 320/9 μg 2 denně + terbutalin 0,4 mg dle potřeby salmeterol/fl utikason 2 25/125 μg 2 denně + terbutalin 0,4 mg dle potřeby Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + dle potřeby Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + formoterol 4,5 μg dle potřeby Symbicort 160/4,5 μg 2 denně + terbutalin 0,4 mg dle potřeby a Defi nováno jako hospitalizace/léčba na jednotce intenzivní péče či léčba perorálními steroidy b snížení frekvence exacerbací je statisticky významné (p < 0,01) pro obě srovnání Ve 2 studiích s pacienty, kteří vyhledali lékařskou péči v důsledku akutní exacerbace astmatu, mělo podání přípravku Symbicort za následek rychlou a účinnou bronchodilataci podobně jako podání salbutamolu či formoterolu. Chronická obstrukční plicní nemoc Ve dvou dvanáctiměsíčních klinických studiích byl hodnocen vliv podávání přípravku Symbicort Turbuhaler na plicní funkce a frekvenci exacerbací (exacerbace byla defi nována jako potřeba podávat perorálně steroid a/nebo antibiotikum a/nebo hospitalace v důsledku exacerbace) u pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí. V době vstupu do studie byla střední hodnota FEV 1 na úrovni 36 % normální předpovědní hodnoty. Průměrný počet exacerbací za rok byl významně nižší n Těžké exacerbace a Počet Počet/pacient-rok c ,23 b , , ,19 b , ,37 Symbicort 200/6

10 při podávání přípravku Symbicort Turbuhaler ve srovnání se samotným formoterolem nebo placebem (průměrná frekvence exacerbací 1,4 vs. 1,8 1,9 placebo/formoterol). Průměrný počet dnů na perorální léčbě steroidy v průběhu 12 měsíců byl mírně nižší ve skupině Symbicort Turbuhaler (7 8 dnů vs dnů, resp dnů ve skupině placebo, resp. formoterol). Pokud jde o změny plicních funkcí, např. FEV 1, nebyla léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler lepší než samotný formoterol. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Symbicort Turbuhaler a odpovídající monoprodukty jsou bioekvivalentní, pokud jde o systémovou dostupnost budesonidu a formoterolu. Nehledě na tuto skutečnost byla po podání přípravku Symbicort Turbuhaler pozorována poněkud vyšší suprese kortisolu ve srovnání s monokomponentními přípravky. Rozdíl není považován za klinicky významný z hlediska bezpečnosti přípravku. Není důkaz o tom, že by docházelo k farmakokinetické interakci mezi budesonidem a formoterolem. Farmakokinetické ukazatele účinných složek přípravku jsou srovnatelné s parametry pro monokomponentní přípravky. U budesonidu ve fi xní kombinaci byla zjištěna mírně vyšší hodnota plochy plasmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC), rychlost absorpce (k a ) a maximální plasmatická koncentrace (c max ). U formoterolu byla hodnota c max podobná po podání ve fi xní kombinaci. Inhalovaný budesonid se rychle absorbuje a c max je dosažena v průběhu 30 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice budesonidu po inhalaci z inhalačního systému Turbuhaler byla ve studiích % podané dávky. Biologická dostupnost je asi 49 % z podané dávky. Inhalovaný formoterol se rychle absorbuje a cmax je dosažena v průběhu 10 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice formoterolu z inhalačního systému Turbuhaler zjištěná v průběhu klinického hodnocení je % podané dávky. Biologická dostupnost formoterolu je asi 61 % z podané dávky. Distribuce a metabolismus Vazba na plasmatické bílkoviny je asi 50 % pro formoterol a 90 % pro budesonid. Distribuční objem (V d ) je asi 4 l/kg pro formoterol a 3 l/kg pro budesonid. Formoterol je inaktivován konjugací (aktivní O-demetylovaný a deformylovaný metabolit vytvářejí farmakologicky neúčinné konjugáty). Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci (asi 90 %) prvním průchodem játry na metabolity s nízkou glukokortikoidní aktivitou. Glukokortikoidní aktivita hlavních metabolitů, 6ß-hydroxybudesonidu a 16α-hydroxyprednisolonu, je menší než 1 % aktivity budesonidu. Nic nenasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formoterolem docházelo k metabolické nebo jiné interakci. Eliminace Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech a menší podíl ledvinami. Osm až 13 % podané dávky se vylučuje močí v nezměněné formě. Formoterol má vysokou hodnotu celkové clearance (cl tot asi 1,4 l/min), poločas eliminační fáze formoterolu (t 1/2 el ) je v průměru 17 hodin. Budesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4. Metabolity budesonidu jsou vylučovány ledvinami jako takové nebo konjugované. V moči byla nalezena pouze nepatrná množství nezměněného budesonidu. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (cl tot asi 1,2 l/min) a biologický eliminační poločas (t 1/2 ) po i.v. podání je v průměru 4 hodiny. Není známa farmakokinetika formoterolu a budesonidu u pacientů s renální insufi ciencí. U pacientů s hepatální insufi ciencí může být zvýšena systémová expozice budesonidu i formoterolu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy (obsahuje mléčné proteiny) 6.2 Inkompatibility Není relevantní vzhledem k lékové formě přípravku. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C, s dobře dotaženým ochranným uzávěrem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Plastový vícedávkový inhalátor pro dávkování práškových léčiv (Turbuhaler) s otočným dávkovačem a šroubovacím ochranným uzávěrem, krabička. Velikost balení: 60, 120, 180 (3 60) nebo 360 (3 120) dávek v jednom balení. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní instrukce 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca UK Ltd., Macclesfi eld, Cheshire, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 14/232/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU AstraZeneca 2008 Registrovaná ochranná známka Symbicort Turbuhaler je majetkem AstraZeneca plc. Referenční číslo dokumentu: SPC 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Výsledky experimentálních toxikologických studií u zvířat ukazují, že toxicita budesonidu, formoterolu nebo obou látek v kombinaci je výsledkem jejich zesíleného farmakologického účinku. Ve studiích u zvířat na reprodukční toxicitu byly v experimentu po podání glukokortikoidů jako je budesonid zjištěny malformace (rozštěp patra a malformace skeletu). Výsledky těchto prací však nejsou pravděpodobně relevantní pro situaci u lidí v rozmezí doporučovaných dávek. Studie na reprodukční toxicitu u formoterolu odhalily poněkud sníženou plodnost u samců laboratorních potkanů při vysoké systémové expozici formoterolu, zvýšenou ztrátu březosti, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní hmotnost při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickou praxí. Tyto experimentální výsledky však pravděpodobně nejsou relevantní k situaci u lidí. Symbicort 200/6

11 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Symbicort Turbuhaler 400/12 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá podaná dávka (dávka, která je v jedné inhalaci uvolněna přes náústek) obsahuje: budesonidum 320 μg a formoteroli fumaras dihydricus 9 μg, což odpovídá budesonidum 400 μg a formoteroli fumaras dihydricus 12 μg v jedné odměřené dávce. Dávky budesonidu a formoterolu podané z přípravku Symbicort Turbuhaler 400/12 jsou stejné jako dávky léčiv podané monokomponentními přípravky Turbuhaler, t.j. budesonid 400 μg v jedné inhalaci (odměřená dávka) a formoterol 12 μg v jedné inhalaci (odměřená dávka), resp. 9 μg (podaná dávka). Pomocné látky viz odstavec LÉKOVÁ FORMA Prášek k inhalaci. Popis přípravku: bílé až téměř bílé kulaté granule, které se lehkým tlakem rozpadají na jemný prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bronchiální astma Symbicort Turbuhaler je indikován k pravidelné léčbě pacientů s bronchiálním astmatem, u kterých je vhodné použití kombinované léčby (inhalační glukokortikoid a dlouhodobě působící beta 2 -sympatomimetikum), t.j.: pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni inhalačními glukokortikoidy a krátkodobě působícími beta 2 -sympatomimetiky podávanými podle potřeby pacienti již dobře kontrolovaní kombinací inhalačního glukokortikoidu a dlouhodobě působícího beta 2 -sympatomimetika Chronická obstrukční plicní nemoc Symbicort Turbuhaler 400/12 je indikován k symptomatické léčbě pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (FEV 1 < 50 % normální předpovědní hodnoty) a s anamnézou opakovaných exacerbací, u kterých přetrvávají významné klinické příznaky nemoci při pravidelné léčbě dlouhodobě působícími beta 2 -sympatomimetiky. 4.2 Dávkování a způsob podání Bronchiální astma Symbicort Turbuhaler 400/12 není určen pro zahajovací léčbu astma bronchiale. Dávkování složek přípravku Symbicort Turbuhaler je nutné individualizovat s ohledem na závažnost onemocnění. Toto je nutné mít na paměti v době, kdy se léčba kombinovaným přípravkem zahajuje, ale i v době, kdy dochází k nastavení udržovací dávky. Pokud léčba pacienta vyžaduje dávkování, které je mimo doporučené dávkové rozmezí přípravku, je nutné předepsat vhodné dávky beta 2 -sympatomimetika a/nebo glukokortikoidu. Doporučené dávkování: Dospělí (od 18 let): Jedna inhalace dvakrát denně. U některých pacientů může být vhodnější dávkování až 2 inhalace dvakrát denně. Adolescenti (12 až 17 let): Jedna inhalace dvakrát denně. Lékař by měl pacienta pravidelně sledovat tak, aby dávkování přípravku bylo stále optimální. Dávka přípravku by měla být titrována na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů onemocnění. Pokud je astma kontrolováno i nejnižší doporučenou dávkou přípravku, lze v dalším kroku uvažovat o podávání samotného inhalačního steroidu. V klinické praxi, pokud je dosaženo kontroly symptomů astmatu při dávkování dvakrát denně, je při titraci dávky na nejnižší účinnou dávku možno uvažovat i o podávání přípravku jednou denně, pokud je předepisující lékař přesvědčen, že dlouhodobé působící beta 2 -sympatomimetikum je žádoucí k udržení kontroly astmatu. Děti (mladší než 12 roků): Účinnost a bezpečnost podávání přípravku dětem mladším než 12 roků nebyla zcela prozkoumána (viz 5.1). Symbicort Turbuhaler 400/12 není určen dětem do 12 roků. Přípravek Symbicort Turbuhaler 400/12 lze podávat pouze v režimu udržovací léčby. Pro režim udržovací a úlevové léčby jsou k dispozici nižší síly přípravku. Symbicort Turbuhaler 400/12 by měl být používán pouze pro udržovací léčbu astmatu. Nižší síly přípravku jsou určeny pro udržovací a současně úlevovou léčbu. Chronická obstrukční plicní nemoc Dospělí: jedna inhalace dvakrát denně. Symbicort 400/12 Všeobecné informace Speciální skupiny pacientů: U starších pacientů není nutné upravovat doporučené dávkování. Nejsou dostupné klinické údaje o použití přípravku u pacientů s hepatální a renální insufi ciencí. Vzhledem k tomu, že obě léčivé látky jsou metabolizovány v játrech, lze očekávat zvýšenou orgánovou expozici u pacientů s těžkou cirhózou jater. Doporučení pro správné použití Turbuhaleru: Turbuhaler je inhalátor aktivovaný nádechem, t.j. léčivé látky se dostávají do plic spolu se vdechovaným vzduchem, jakmile se pacient nadechne přes náústek inhalátoru. Poznámka: Je důležité upozornit pacienta na nutnost: Pečlivě se seznámit s obsahem příbalové informace, která je součástí originálního balení. Nadechovat přes náústek zhluboka a usilovně tak, aby se do plic dostala optimální dávka. Vydechovat vždy mimo náústek. Vypláchnut si ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky, aby se minimalizovalo riziko vzniku sooru v oblasti nosohltanu. Pacient nemusí vnímat inhalované léčivo, neboť množství inhalovaného prášku je velmi malé. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na budesonid, formoterol a inhalovanou laktosu. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Při přerušování léčby se doporučuje vysazovat přípravek postupně a nikoliv náhle. Pokud pacient pokládá léčbu za neúčinnou, nebo je nutné podávat vyšší než nejvyšší doporučené dávky fi xní kombinace, je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře. Častější používání krátkodobě působících bronchodilatancií ukazuje na zhoršení základního onemocnění a je důvodem k přehodnocení antiastmatické léčby. Náhlé nebo progredující zhoršování astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci potenciálně ohrožuje život pacienta a je nutný neodkladný lékařský zásah. V této situaci je nutné uvažovat o zintenzívnění léčby kortikosteroidy, např. nasazením perorálních kortikosteroidů nebo antibiotické, léčby, pokud je přítomna infekce. Pacienti by měli mít úlevovou medikaci vždy k dispozici. Pacient by měl být poučen v tom smyslu, že je nutné pokračovat v pravidelné léčbě i v období kdy je bez příznaků základního onemocnění. Jakmile je dosaženo kontroly symptomů astmatu, je na místě uvažovat o postupném snižování dávky přípravku. Přitom je důležité průběžně sledovat pacienta. Cílem je podávat nejmenší účinnou dávku přípravku (viz 4.2). Léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler 400/12 by neměla být zahajována v průběhu exacerbace astmatu a při výrazném či akutním zhoršení astmatu. Závažné s léčbou astmatu související nežádoucí účinky a exacerbace astmatu se mohou objevit v průběhu léčby přípravkem Symbicort Turbuhaler 400/12. Pacienti by měli být poučeni, že je nutné pokračovat v léčbě a současně vyhledat lékařskou pomoc v případě, že příznaky astmatu se nedaří kontrolovat či se dokonce zhoršují při léčbě přípravkem Symbicort Turbuhaler 400/12. Inhalační léčba obecně může někdy paradoxně vyvolat bronchospasmus s pískoty těsně po inhalaci. Potom by mělo být přerušeno podávání přípravku Symbicort Turbuhaler, stávající léčba by měla být přehodnocena, a pokud je to žádoucí, zavést alternativní léčbu. Inhalační glukokortikoidy mohou mít systémové účinky, zvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou daleko méně pravděpodobné při inhalačním podávání ve srovnání s perorálním podáním glukokortikoidů. Systémové účinky se mohou projevit potlačením činnosti kůry nadledvin, zpomalením růstu u dětí a adolescentů, snížením kostní denzity, kataraktou a glaukomem. Lékař by měl pečlivě sledovat růst u dětí a adolescentů, kteří užívají dlouhodobě glukokortikoidy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, léčba by měla být zhodnocena s cílem mlžného snížení dávky inhalačního kortikosteroidu. Vždy je třeba vážit mezi přínosem glukokortikoidní léčby ke kontrole stmatu a možným zpomalením růstu. V této situaci je vhodné konzultovat s pediatrem se specializací v oboru respiračních onemocnění. Omezená data z dlouhodobých klinických hodnocení ukazují, že děti a adolescenti léčení inhalačním budesonidem dorůstají v dospělosti do své normální výšky. Na počátku léčby (v průběhu prvního roku léčby) je však patrné přechodné zpomalení růstu (asi o 1 cm). Potenciální vliv na kostní denzitu by měl být brán v úvahu zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro osteoporózu a současně léčených vysokými

12 dávkami přípravku po dlouhou dobu. Dlouhodobé studie s inhalačním budesonidem u dětí na průměrné odměřené dávce 400 g a u dospělých na průměrné odměřené dávce 800 g neprokázaly významný vliv na kostní denzitu. Nejsou dostupné informace pro Symbicort Turbuhaler ve vyšších dávkách. Pokud existuje podezření, že funkce nadledvin je po předchozí léčbě systémovými glukokortikoidy snížena, je třeba těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost při převodu na Symbicort Turbuhaler 400/12. Přínosem inhalačního budesonidu by měla být minimální potřeba perorálních glukokortikoidů. Ovšem pacienti převádění z perorálních glukokortikoidů mohou mít sníženou rezervu kůry nadledvin, někdy přetrvávající značně dlouho. Rizikovou skupinou mohou být i pacienti, kteří dříve vyžadovali vysoké dávky glukokortikoidů podávané ve formě záchranné medikace nebo kteří dlouhodobě užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů. Po dobu stresové situace nebo chirurgického výkonu je nutno zvážit podání systémových kortikosteroidů. Tuto možnost reziduálního poškození je nutné mít vždy na paměti v krizových i nahodilých stresových situacích a při úvahách o vhodné kortikoidní léčbě. Určení rozsahu insufi cience kůry nadledvin může vyžadovat vyšetření specialistou před zahájením plánované léčby. K minimalizaci rizika kandidové infekce nosohltanu se doporučuje vypláchnout ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky přípravku. Je nutné vyloučit současnou léčbu itrakonazolem, ritonavirem a jinými účinnými inhibitory CYP3A4 (viz 4.5). Pokud to není možné, je nutné maximálně prodloužit časový interval mezi podáním těchto léčiv. Symbicort Turbuhaler 400/12 je nutné podávat opatrně pacientům s thyreotoxikózou, feochromocytomem, diabetem mellitem, neléčenou hypokalémií, hypertrofi ckou obstruktivní kardiomyopatií, idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, těžkou hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kardiovaskulárními poruchami, např. ischemickou chorobou srdeční, tachyarytmií nebo dekompenzovaným srdečním selháním. Opatrně je třeba přistupovat k léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc. Podávání formoterolu může vyvolat prodloužení intervalu QTc. Potřebu podávat inhalační glukokortikoidy, resp. velikost podávané dávky, je nutné pečlivě uvážit u pacientů s aktivní či němou formou tuberkulózy, plísňovými a virovými infekcemi respiračního traktu. Při vysokém dávkování beta 2 -sympatomimetik se může vyvinout potenciálně závažná hypokalémie. Současná léčba beta 2 -sympatomimetik s léky, které mohou vyvolat hypokalémii nebo potencovat hypokalemický efekt, např. s xantinovými deriváty, steroidy a diuretiky, může zvětšit možný hypokalemický účinek beta 2 -sympatomimetik. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s nestabilním astmatem s variabilní spotřebou úlevové medikace, pacientům s akutním těžkým astmatickým záchvatem, neboť současná hypoxie může riziko hypokalémie zvýšit. Doporučuje se monitorovat kalémii v průběhu léčby těžkého akutního astmatického záchvatu. Podobně jako u jiných beta 2 -sympatomimetik je u pacientů-diabetiků je třeba myslet na dodatečnou kontrolu glykémie. Symbicort Turbuhaler 400/12 obsahuje méně než 1 mg laktosy v jedné inhalaci. Toto množství obvykle nevede k projevům nesnášenlivosti při intoleranci laktosy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické interakce Metabolická konverze budesonidu je ovlivňována substráty pro CYP3A4 (např. itrakonazol, ritonavir). Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 může zvyšovat plasmatické koncentrace budesonidu. Současné podávání těchto léčiv je třeba vyloučit, pokud přínos takové léčby nepřeváží nad zvýšeným rizikem systémových nežádoucích účinků. Farmakodynamické interakce Betablokátory mohou částečně nebo úplně antagonizovat účinek formoterolu. Symbicort Turbuhaler by tedy neměl být podáván současně s betablokátory (včetně očních kapek), pokud k tomu nejsou vážné důvody. Současná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiaziny, antihistaminiky (terfenadin), inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat interval QTc, a tak zvyšovat riziko komorových arytmií. Levodopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k beta 2 -sympatomimetikům. Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce. Existuje zvýšené riziko arytmií u pacientů, kterým je současně podávána anestézie halogenovanými uhlovodíky. Současná léčba jinými beta-sympatomimetiky může mít potenciálně aditivní účinek. Hypokalémie může zvyšovat dispozici k arytmiím u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými glykosidy. U budesonidu nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy používanými k léčbě astmatu. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické údaje o použití přípravku Symbicort Turbuhaler 400/12 nebo současném použití formoterolu a budesonidu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici. U kombinace obou Symbicort 400/12 účinných látek neproběhlo hodnocení reprodukční toxicity na zvířatech. Neexistují odpovídající klinické údaje hodnotící podávání formoterolu v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech měl formoterol při velmi vysokých systémových koncentracích nežádoucí vliv na reprodukci (viz 5.3). Podávání inhalačního budesonidu u asi 2000 žen v průběhu těhotenství nevedlo ke zvýšení rizika teratogenity. Ve studiích na zvířatech vedlo podávání glukokortikoidů k vývoji malformací (viz 5.3). Při doporučeném dávkování je riziko u lidí nepravděpodobné. Studie na zvířatech též prokázaly zvýšené riziko zpomalení intrauterinního růstu, kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti, trvalých změn hustoty receptorů pro glukokortikoidy, životního cyklu neurotransmiterů a chování, pokud došlo k nadměrné expozici glukokortikoidům v průběhu prenatálního vývoje a to v dávkovém rozmezí nižším než dávky, které mají teratogenní účinky. Symbicort Turbuhaler 400/12 lze podat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální rizika. Podávána by měla být nejnižší účinná dávka budesonidu potřebná k udržování adekvátní kontroly astmatu. Není známo, zda formoterol nebo budesonid přecházejí do mateřského mléka u lidí. V mateřském mléce laboratorních potkanů bylo zjištěno malé množství formoterolu. O podávání přípravku Symbicort Turbuhaler 400/12 kojícím matkám lze uvažovat pouze tehdy, když očekávaný přínos pro matku převáží nad jakýmkoliv možným rizikem pro kojence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Symbicort Turbuhaler 400/12 nemá vliv, nebo má zanedbatelný vliv, na schopnost řídit motorová vozidla a na schopnost obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Symbicort Turbuhaler 400/12 obsahuje budesonid a formoterol. Lze tedy očekávat stejný typ a intenzitu nežádoucích účinků jako u odpovídajících monokomponentních přípravků. Výskyt nežádoucích účinků se nezvyšuje při podávání obou účinných látek ve fi xní kombinaci. Nejčastější nežádoucí účinky mající vztah k obsaženým účinným látkám jsou předvídatelné farmakologické účinky beta 2 -sympatomimetik, jako je třes a palpitace. Tyto nežádoucí účinky jsou mírné ve své intenzitě a odeznívají v průběhu několika dnů léčby. V průběhu klinické studie s budesonidem u pacientů s COPD trvající 3 roky se objevily kožní podlitiny a pneumonie s frekvencí 10 % resp. 6 %, v placebové skupině s frekvencí 4 % resp. 3 % (p < 0,001, resp. p < 0,01). Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při podávání budesonidu nebo formoterolu jsou uvedeny dále: Časté (>1/100, <1/10) Poruchy nervového systému: Bolest hlavy, třes Srdeční poruchy: Palpitace Infekční a parazitární onemocnění: Kandidové infekce v oblasti nosohltanu. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Mírné podráždění v krku, kašel a chrapot Méně časté (>1/1000, <1/100) Srdeční poruchy: Tachykardie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Svalové křeče Poruchy nervového systému: Závratě Psychiatrické poruchy: Agitovanost, neklid, nervozita, poruchy spánku Gastrointestinální poruchy: Nauzea Poruchy kůže a podkoží: Kožní podlitiny Vzácné (>1/10000, <1/1000) Poruchy imunitního systému: Exantém, kopřivka, svědění, dermatitida, angioedém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Bronchospasmus Poruchy metabolismu a výživy: Hypokalémie Srdeční poruchy: Fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie, extrasystoly Velmi vzácné (<1/10000) Poruchy metabolismu a výživy: Hyperglykémie Endokrinní poruchy: Příznaky systémového účinku glukokortikoidů (včetně hypofunkce kůry nadledvin) Psychiatrické poruchy: Deprese, poruchy chování (především u dětí) Poruchy nervového systému: Poruchy chuti Srdeční a cévní poruchy: Angina pectoris, kolísání krevního tlaku Podobně jako v jiných případech inhalační léčby se může velmi vzácně objevit paradoxní bronchospasmus (viz 4.4) Systémové účinky inhalačních glukokortikoidů se mohou objevit zvláště při dlouhodobém podávání

13 vysokých dávek (viz 4.4). Tyto účinky mohou zahrnovat supresi funkce nadledvin, zpomalení růstu u dětí a adolescentů, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom (viz. 4.4). Léčba beta 2 -sympatomimetiky může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací insulinu, volných mastných kyselin, glycerolu a ketonů. 4.9 Předávkování Předávkování formoterolem vede pravděpodobně k projevům typickým pro beta 2 -sympatomimetika: třes, bolest hlavy a palpitace. Může se též objevit tachykardie, hypokalémie, hyperglykémie, prodloužení intervalu QTc, arytmie, nausea a zvracení. Indikována je podpůrná a symptomatická léčba. Dávka 90 mikrogramů formoterolu podaná v průběhu 3 hodin pacientům s akutní bronchokonstrikcí nevyvolala žádné nežádoucí účinky. Akutní předávkování budesonidem, včetně vysokých dávek, nepředstavuje klinický problém. Při chronickém předávkování se mohou projevit systémové účinky glukokortikoidů, t.j. hyperkorticismus a suprese kůry nadledvin. Pokud je léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler vysazována kvůli předávkování formoterolem, je třeba učinit vhodná opatření k suplementaci glukokortikoidní složky přípravku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: adrenergika a jiná léčiva k léčbě bronchiální obstrukce ATC klasifi kace: R03AK07 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Symbicort Turbuhaler 400/12 obsahuje formoterol a budesonid, které mají různý mechanismus účinku a vykazují aditivní účinky, pokud jde o četnost exacerbací astmatu. Mechanismus účinku obou účinných látek je popsán níže. Budesonid Budesonid podaný inhalační cestou má rychlé (v průběhu hodin) a na dávce závislé protizánětlivé účinky v dýchacích cestách, které se projevují snížením frekvence symptomů a exacerbací astmatu a nižší frekvencí nežádoucích účinků ve srovnání se sytémovým podáním glukokortikoidů. Přesný mechanismus protizánětlivého účinku glukokortikoidů není znám. Formoterol Formoterol je selektivní beta 2 -sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek je závislý na podané dávce, nastupuje 1 3 minuty po inhalaci a přetrvává 12 hodin po podání jednotlivé dávky. Symbicort Turbuhaler Bronchiální astma V klinických studiích u dospělých bylo prokázáno, že přidání formoterolu k budesonidu zlepšuje příznaky astmatu i hodnoty plicních funkcí a snižuje počet exacerbací astmatu. Ve dvou 12-týdenních studiích byl účinek přípravku Symbicort Turbuhaler stejný jako účinek prosté kombinace budesonid a formoterol a lepší než účinek budesonidu samotného. Všechna ramena studií využívala krátkodobě působící beta 2 -sympatomimetika dle potřeby. V průběhu sledování nedošlo ke snižování antiastmatického účinku. Ve 12-týdenní studii u 85 dětí ve věku 6 11 roků došlo po podávání přípravku Symbicort Turbuhaler 100/6 (2 inhalace po 80/4,5 μg v jedné inhalaci dvakrát denně) a krátkodobě působící beta2-sympatomimetikum dle potřeby. Došlo ke zlepšení plicních funkcí a přípravek byl dobře tolerován ve srovnání s odpovídající dávkou budesonidu v inhalátoru Turbuhaler. Chronická obstrukční plicní nemoc Ve dvou dvanáctiměsíčních klinických studiích byl hodnocen vliv podávání přípravku Symbicort Turbuhaler na plicní funkce a frekvenci exacerbací (exacerbace byla defi nována jako potřeba podávat perorálně steroid a/nebo antibiotikum a/nebo hospitalace v důsledku exacerbace) u pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí. V době vstupu do studie byla střední hodnota FEV 1 na úrovni 36 % normální předpovědní hodnoty. Průměrný počet exacerbací za rok byl významně nižší při podávání přípravku Symbicort Turbuhaler ve srovnání se samotným formoterolem nebo placebem (průměrná frekvence exacerbací 1,4 vs. 1,8 1,9 placebo/formoterol). Průměrný počet dnů na perorální léčbě steroidy v průběhu 12 měsíců byl mírně nižší ve skupině Symbicort Turbuhaler (7 8 dnů vs dnů, resp dnů ve skupině placebo, resp. formoterol). Pokud jde o změny plicních funkcí, např. FEV 1, nebyla léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler lepší než samotný formoterol. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Symbicort Turbuhaler a odpovídající monoprodukty jsou bioekvivalentní, pokud jde o systémovou dostupnost budesonidu a formoterolu. Nehledě na tuto skutečnost byla po podání přípravku Symbicort Turbuhaler pozorována poněkud vyšší suprese kortisolu ve srovnání s monokomponentními přípravky. Rozdíl není považován za klinicky významný z hlediska bezpečnosti přípravku. Není důkaz o tom, že by docházelo k farmakokinetické interakci mezi budesonidem a formoterolem. Farmakokinetické ukazatele účinných složek přípravku jsou srovnatelné s parametry pro monokomponentní přípravky. U budesonidu ve fi xní kombinaci byla zjištěna mírně vyšší hodnota plochy plasmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC), rychlost absorpce (k a ) a maximální plasmatická koncentrace (c max ). U formoterolu byla hodnota c max podobná po podání ve fi xní kombinaci. Inhalovaný budesonid se rychle absorbuje a c max je dosažena v průběhu 30 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice budesonidu po inhalaci z inhalačního systému Turbuhaler byla ve studiích % podané dávky. Biologická dostupnost je asi 49 % z podané dávky. Inhalovaný formoterol se rychle absorbuje a c max je dosažena v průběhu 10 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice formoterolu z inhalačního systému Turbuhaler zjištěná v průběhu klinického hodnocení je % podané dávky. Biologická dostupnost formoterolu je asi 61 % z podané dávky. Distribuce a metabolismus Vazba na plasmatické bílkoviny je asi 50 % pro formoterol a 90 % pro budesonid. Distribuční objem (V d ) je asi 4 l/kg pro formoterol a 3 l/kg pro budesonid. Formoterol je inaktivován konjugací (aktivní O-demetylovaný a deformylovaný metabolit vytvářejí farmakologicky neúčinné konjugáty). Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci (asi 90 %) prvním průchodem játry na metabolity s nízkou glukokortikoidní aktivitou. Glukokortikoidní aktivita hlavních metabolitů, 6ß-hydroxybudesonidu a 16α-hydroxyprednisolonu, je menší než 1 % aktivity budesonidu. Nic nenasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formoterolem docházelo k metabolické nebo jiné interakci. Eliminace Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech a menší podíl ledvinami. Osm až 13 % podané dávky se vylučuje močí v nezměněné formě. Formoterol má vysokou hodnotu celkové clearance (cl tot asi 1,4 l/min), poločas eliminační fáze formoterolu (t 1/2 el ) je v průměru 17 hodin. Budesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4. Metabolity budesonidu jsou vylučovány ledvinami jako takové nebo konjugované. V moči byla nalezena pouze nepatrná množství nezměněného budesonidu. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (cl tot asi 1,2 l/min) a biologický eliminační poločas (t 1/2 ) po i.v. podání je v průměru 4 hodiny. Není známa farmakokinetika formoterolu a budesonidu u pacientů s renální insufi ciencí. U pacientů s hepatální insufi ciencí může být zvýšena systémová expozice budesonidu i formoterolu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Výsledky experimentálních toxikologických studií u zvířat ukazují, že toxicita budesonidu, formoterolu nebo obou látek v kombinaci je výsledkem jejich zesíleného farmakologického účinku. Ve studiích u zvířat na reprodukční toxicitu byly v experimentu po podání glukokortikoidů jako je budesonid zjištěny malformace (rozštěp patra a malformace skeletu). Výsledky těchto prací však nejsou pravděpodobně relevantní pro situaci u lidí v rozmezí doporučovaných dávek. Studie na reprodukční toxicitu u formoterolu odhalily poněkud sníženou plodnost u samců laboratorních potkanů při vysoké systémové expozici formoterolu, zvýšenou ztrátu březosti, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní hmotnost při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickou praxí. Tyto experimentální výsledky však pravděpodobně nejsou relevantní k situaci u lidí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy (obsahuje mléčné proteiny) 6.2 Inkompatibility Není relevantní vzhledem k lékové formě přípravku. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C, s dobře dotaženým ochranným uzávěrem. Symbicort 400/12

14 6.5 Druh obalu a velikost balení Plastový vícedávkový inhalátor pro dávkování práškových léčiv (Turbuhaler) s otočným dávkovačem a šroubovacím ochranným uzávěrem, krabička. Velikost balení: 60, 120 (2 60) nebo 180 (3 60) dávek v jednom balení. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní instrukce 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca UK Ltd., Macclesfi eld, Cheshire, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 14/289/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU AstraZeneca 2008 Registrovaná ochranná známka Symbicort Turbuhaler je majetkem AstraZeneca plc. Referenční číslo dokumentu: SPC. Symbicort 400/12

15 POZNÁMKY

16 AstraZeneca Czech Republic s. r. o., Smíchov Gate Prague, Plzeňská 3217/16, Praha 5-Smíchov tel.: , fax: PSYM0079CZ042008