SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls /2009, příloha k sp.zn. sukls31221/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Levodopa-Benserazide Teva 100/25 mg tvrdé tobolky Levodopa-Benserazide Teva 200/50 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje levodopum 100 mg a benserazidum 25 mg ve formě benserazidi hydrochloridum. Jedna tobolka obsahuje levodopum 200 mg a benserazidum 50 mg ve formě benserazidi hydrochloridum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Tobolky 100 mg/25 mg: Tvrdé želatinové tobolky naplněné téměř bílými až hnědavě bílými granulemi, s růžovou neprůhlednou horní částí a modrou neprůhlednou spodní částí s černým potiskem 125 na horní části a BL na části spodní; Tobolky 200 mg/50 mg: Tvrdé želatinové tobolky naplněné téměř bílými až hnědavě bílými granulemi, s kaštanově hnědou neprůhlednou horní částí a modrou neprůhlednou spodní částí, s černým potiskem 250 na horní částí a BL na části spodní. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba symptomů Parkinsonovy nemoci. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování a podání je variabilní a lze poskytnout pouze návod. Dávka závisí na závažnosti extrapyramidových symptomů a toleranci jedince. Nepodávají se vysoké jednorázové dávky. 1/11

2 Léčba se zahajuje pomalu a také dávkování se navyšuje pomalu. Omezí se tak výskyt nežádoucích účinků a nesnižuje se tím pravděpodobnost úspěšnosti léčby. Standardní dávkování Pro dávky, které nelze zajistit touto silou, jsou k dispozici jiné síly tohoto léčivého přípravku. Pacienti, kteří dosud levodopu neužívali Dávka levodopy Dávka benserazidu Zahajovací dávka mg mg Každý 3. až 7. den navýšení o mg 12,5 25 mg Maximální dávka 800 mg 200 mg Při zahájení léčby by jednotlivé podání nemělo niky přesáhnout 50 mg/12,5 mg. Dále se pak denní dávka rozděluje minimálně na čtyři podání. Jestliže se vyskytnou nežádoucí účinky (viz bod 4.8), dávka se nejprve dále nezvyšuje, nebo se může dočasně dokonce snížit a opětovně titrovat ještě pomaleji. Jestliže se objeví gastrointestinální nežádoucí účinky, je možné podat antiemetika, jako je domperidon. Účinná dávka se obvykle pohybuje v rozpětí od 400 do 800 mg levodopy/ mg benserazidu denně v rozdělených podáních. U většiny pacientů je dostatečné podávat maximálně 600 mg levodopy/150 mg benserazidu denně. Optimální zlepšení se obvykle projeví do jednoho až tří týdnů, avšak maximální léčebný účinek nemusí být nějakou dobu vůbec zjevný. Z tohoto důvodu se doporučuje uvažovat o navýšení průměrného dávkovacího rozpětí až po uplynutí několika týdnů. Pokud ještě nebylo stále dosaženo uspokojivého zlepšení, je možné dávku navýšit, ale pouze opatrně a s měsíčním odstupem. Jen vzácně bývá nutné podávat více než 800 mg levodopy/200 mg benserazidu denně. Léčba by měla trvat minimálně šest měsíců, než se potvrdí případná absence klinické odezvy. Pacienti, kteří již levodopu užívali dříve Samotná levodopa by se měla vysadit a léčba kombinací levodopy s benserazidem zahájit až po minimálně 12-hodinovém odstupu. Abychom dosáhli podobného klinického účinku, měla by dávka levodopy v kombinaci s benserazidem činit asi 20 % předchozí dávky levodopy. Pacienta asi jeden týden pozorujeme a potom dávkování v případě nutnosti navyšujeme stejným způsobem, jaký je popsán pro nové pacienty. Pacienti, kteří se již dříve léčili kombinacemi levodopy s inhibitorem dekarboxylázy Předchozí léčba se na 12 hodin vysadí. Pro minimalizaci možných účinků z vysazení levodopy může být vhodné přerušit předchozí léčbu v noci a podávání levodopy s benserazidem zahájit následující ráno. Zahajovací a navyšované dávky se podávají způsobem popsaným pro pacienty, kteří se pomocí levodopy ještě nikdy neléčili. Levodopa se může souběžně s benserazidem užívat u pacientů již léčených antiparkinsoniky. Jakmile je léčebný účinek kombinace levodopy a benserazidu zjevný, posoudí se dávkování původní léčby a pokud je to nutné pomalu se snižuje až do úplného vysazení. 2/11

3 Speciální dávkovací doporučení U pacientů, kteří reagují výraznými výkyvy, lze dávkování rozdělit na menší, avšak častější dávky (tzn. častější než čtyřikrát denně), aniž by se tím ovšem celkové denní dávkování nějak měnilo. Starší pacienti U starších osob se musí dávka titrovat pomaleji. Děti a dospívající Zkušenosti u dětí a dospívajících jsou omezené (viz bod 4.4). Použití při zhoršené funkci ledvin a jater Nevyžaduje se žádná úprava dávkování. Způsob podání a jeho délka Tvrdé tobolky kombinace levodopy s benserazidem jsou určeny pro perorální podání. Polykají se celé a nesmějí se žvýkat. Kombinace levodopy s benserazidem se podává pokud možno v rozmezí 30 minut až 1 hodiny po jídle. Nežádoucí účinky v oblasti gastrointestinálního traktu, které se vyskytují hlavně v raných fázích léčby, lze kontrolovat užitím tohoto léčivého přípravku spolu s jídlem nebo nápojem, popřípadě pomalou titrací dávky. Kombinace levodopy s benserazidem se musí obvykle užívat dlouhodobě (substituční léčba). Při dobré snášenlivosti se léčba nemusí nijak časově omezovat. 4.3 Kontraindikace Kombinace levodopy s benserazidem se nesmí užívat v následujících případech: - při přecitlivělosti na levodopu, benserazid nebo kteroukoliv z pomocných látek přípravku; - při těžkém hypertyroidismu, tachykardii nebo feochromocytomu; - při závažném endokrinním, srdečním, jaterním nebo ledvinovém onemocnění; - při endogenních nebo exogenních psychózách; - při léčbě reserpinem nebo neselektivními inhibitory monoaminoxidázy (MAO) (viz bod 4.5). Podání těchto inhibitorů MAO se ukončuje minimálně dva týdny před zahájením léčby kombinací levodopy s benserazidem; - při glaukomu s úzkým úhlem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití kombinace levodopy s benserazidem se nedoporučuje při léčbě farmakogenních extrapyramidových reakcí nebo Huntingtonovy chorey. V počáteční fázi léčby je třeba často ověřovat funkci jater a ledvin a hematopoetické funkce, což se dále při pokračující léčbě provádí periodicky. U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, srdečních arytmií nebo onemocnění věnčitých tepen je třeba sledovat pravidelně oběhové funkce a zajišťovat elektrokardiogram (EKG). Pečlivé sledování je nutné u pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze, zvláště pak na počátku léčby. Symptomatická ortostatická hypotenze totiž může vyžadovat léčení. Pacienti s anamnézou gastrointestinální ulcerace, křečemi nebo osteomalacií by se měli sledovat obzvláště pečlivě. 3/11

4 Pacienty s chronickým glaukomem s širokým úhlem lze kombinací levodopy s benserazidem léčit opatrně za předpokladu, že je dobrá kontrola nitroočního tlaku. U těchto pacientů by se během léčby měly pečlivě sledovat jakékoliv změny nitroočního tlaku. U diabetiků by se měla častěji sledovat hladina krevního cukru a podle jejích hodnot se pak upravuje dávkování antidiabetické léčby. U všech pacientů se musí pečlivě sledovat psychologické změny a deprese, ať už se sebevražednými myšlenkami či bez nich. Při léčbě kombinací levodopy s benserazidem se může objevit deprese, avšak ta může být vyvolána i základním onemocněním. U pacientů léčených z důvodu Parkinsonovy choroby agonisty dopaminu, a to včetně levodopy, byly hlášeny případy patologického hráčství, zvýšení libida a hypersexuality. Náhlé vysazení kombinace levodopy s benserazidem po dlouhodobém užívání léčivých přípravků obsahujících levodopu může vést k malignímu syndromu z vysazení levodopy (s hyperpyrexií, svalovou ztuhlostí, někdy psychologickými změnami a zvýšenými sérovými hladinami kreatinfosfokinázy) nebo k akinetické krizi. Oba tyto stavy mohou být život ohrožující. Přerušení terapeuticky indikované léčby pomocí levodopy by se proto měly provádět ve zdravotnickém zařízení. Vzhledem k tomu, že kombinace levodopy s benserazidem může vyvolávat únavu a ve vzácných případech i silnou ospalost během dne a náhlý spánek přicházející někdy bez varovných signálů, je nutné pacienty upozornit, aby řízení motorových vozidel nebo obsluhu strojů vykonávali se zvláštní opatrností (viz bod 4.8). V takových případech se může uvažovat o snížení dávkování nebo o ukončení léčby. Je-li nutná celková anestézie, může léčba kombinací levodopy s benserazidem pokračovat, dokud smí pacient přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Jestliže se musí léčba dočasně přerušit, lze podávání kombinace levodopy s benserazidem znovu zahájit ve stejné dávce jako původně, a to jakmile je povolen příjem tekutin per os. Při dlouhodobějším přerušení léčby se musí dávkování znovu postupně upravovat; avšak často se může pacient k předchozímu terapeutickému dávkování vrátit rychle. Jestliže se musí pacient podrobit akutnímu chirurgickému zákroku, kdy nebyla kombinace levodopy s benserazidem vysazena, nesmí se anestézie provádět pomocí halotanu. U vnímavých jedinců se mohou vyskytnout reakce z přecitlivělosti. Zkušenosti s užíváním u pacientů do 25 let jsou omezené. Souběžné podávání antipsychotik s vlastnostmi blokování dopaminového receptoru, a to zvláště antagonistů D 2 receptoru, se musí provádět opatrně a u pacientů je nutné pečlivě sledovat ztrátu antiparkinsonického účinku či zhoršení symptomů parkinsonismu (viz bod 4.5). U levodopy vzniklo podezření na aktivaci zhoubného melanomu. Proto se nedoporučuje používat kombinaci levodopy s benserazidem u osob, které mají zhoubný melanom v anamnéze, nebo kteří jim mohou trpět. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické interakce Souběžné podávání anticholinergního trihexyfenidylu a kombinace levodopy s benserazidem snižuje rychlost vstřebávání levodopy. 4/11

5 Síran železnatý snižuje maximální plazmatickou koncentraci a plochu pod křivkou (AUC) levodopy o %. Zdá se, že farmakokinetické změny pozorované při souběžném léčení pomocí síranu železnatého dosahují u některých pacientů klinické významnosti, ale není tomu tak u všech pacientů. Metoklopramid zvyšuje rychlost vstřebávání levodopy. Farmakodynamické interakce Látky působící na extrapyramidový pohybový systém Opioidy, antihypertenziva obsahující reserpin a neuroleptika (s výjimkou klozapinu) mohou účinek kombinace levodopy s benserazidem snižovat. Kombinace levodopy a benserazidu s neuroleptiky se nedoporučuje. V případě nutnosti by se měla použít nejnižší možná dávka obou přípravků. Inhibitory MAO Kombinace levodopy s benserazidem se nesmí podávat souběžně s neselektivními inhibitory MAO. Použití samotných inhibitorů MAO-B (např. selegilinu v dávce až do 10 mg denně) nebo selektivních inhibitorů MAO-A (např. moklobemidu) kontraindikováno není. Za určitých okolností může selegilin zvýšit antiparkinsonický účinek levodopy, aniž by vyvolal nebezpečné interakce. Souběžné podání inhibitorů MAO-A a MAO-B má stejný účinek jako účinek neselektivního inhibitoru MAO. V důsledku toho se takové kombinace s přípravkem obsahujícím kombinaci levodopy s benserazidem podávat nesmějí. Souběžné podávání neselektivních ireverzibilních inhibitorů MAO (např. tranylcyprominu) může vyvolat hypertenzní krizi, a to až do dvou týdnů po vysazení daného inhibitoru MAO. Antihypertenziva Při přidání kombinací levodopy s inhibitorem dekarboxylázy k léčbě pacientů užívajících již antihypertenziva docházelo k symptomatické posturální hypotenzi. Může být třeba upravit dávkování antihypertenziva. Sympatomimetika Kombinace levodopy s benserazidem by se neměla užívat současně se sympatomimetiky. Tato kombinace může zvyšovat účinek sympatomimetika. Jestliže je ovšem tato kombinace nutná, musí se monitorovat kardiovaskulární funkce a dávka sympatomimetika se musí snížit. Jiná antiparkinsonika Levodopa/benserazid se může kombinovat se všemi ostatními známými antiparkinsoniky (např. agonisty dopaminu, amantadinem, anticholinergními látkami), pokud se provede potřebné snížení levodopy/benserazidu nebo jiné látky. Při zahájení adjuvantní léčby pomocí inhibitoru katechol-ometyltransferázy (COMT) může být nezbytné snížit dávku kombinace levodopy s benserazidem. Při zahájení léčby kombinací levodopy s benserazidem se anticholinergika nesmějí vysazovat náhle, protože levodopa nezačne účinkovat okamžitě. Jídlo s vysokým obsahem proteinů Souběžné požití vysoce proteinových jídel může účinek levodopy s benserazidem snížit. Změněné hodnoty diagnostických laboratorních testů Kombinace levodopy s benserazidem může vyvolávat interakce u některých diagnostických laboratorních testů: - hodnoty katecholaminu, kreatininu, kyseliny močové, glukózy, alkalické fosfatázy, sérové glutamát-oxalacetát transaminázy (SGOT, aspartát transaminázy AST), sérové glutamát pyruhroznové transaminázy (SGPT, alanin transaminázy ALT), dehydrogenázy kyseliny mléčně (LDH) a bilirubinu; - při užívání kombinace levodopy s benserazidem byly zjištěny zvýšené hodnoty dusíku močoviny v krvi (BUN); 5/11

6 - falešně pozitivní hodnoty stanovení ketonových tělísek pomocí testovacího papírku (reakce se nemění po převaření moči); - falešně negativní hodnoty stanovení glukózy v moči glukózo-oxidázovou metodou; - falešně pozitivní Coombsův test. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství O použití kombinace levodopy s benserazidem u těhotných žen neexistuje dostatek informací. Výsledky studií u zvířat prokázaly teratogenitu (viz bod 5.3). Potenciální nebezpečí pro plod nebo zárodek není známo. Kombinace levodopy s benserazidem by se během těhotenství užívat neměla, pokud nepřeváží výhody pro matku nad potenciálním nebezpečím pro plod. Doporučuje se pozdržet podávání levodopy po prvním trimestru. Pokud ovšem není prokazatelně možné pozdržet zahájení léčby, nebo pokud není jiná možnost, je nutné prenatální sledování. Ženy v reprodukčním věku musejí užívat spolehlivou antikoncepci. Kojení Levodopa přechází do mateřského mléka ve značném množství. Existuje důkaz, že při léčbě levodopou je laktace potlačena. Bezpečnost levodopy a benserazidu u kojence není známa. Kojení by se mělo při léčbě kombinací levodopy s benserazidem přerušit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neprováděla se žádná sledování vlivu na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž se při léčení kombinací levodopy s benserazidem projevuje silná ospalost během dne nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být upozorněni na to, že by neměli řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, neboť to může ohrožovat je samotné nebo druhé osoby. Toto upozornění by mělo platit, dokud taková silná denní ospalost a epizody náhlého nástupu spánku neustoupí (viz bod 4.4). 4.8 Nežádoucí účinky Četnost výskytu nežádoucích účinků se klasifikuje následujícím způsobem: velmi časté NÚ ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000; < 1/100), vzácné ( 1/10000; < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10,000), neznámé (nelze je z dostupných údajů odhadnout). a) Poruchy krve a lymfatického systému Přechodná leukopénie, hemolytická anémie, trombocytopénie Poruchy metabolizmu a výživy Zvýšené hodnoty dusíku močoviny v krvi (BUN) Psychiatrické poruchy Vzácné Halucinace, dezorientace v čase Rozrušení, úzkost, poruchy spánku, bludy*, depresivní nálada**, anorexie Neznámé Lehká euforie, ospalost, agresivita, 'demaskování' psychóz U pacientů léčených agonisty dopaminu z důvodu Parkinsonovy nemoci, a to včetně levodopy, zvláště ve vysokých dávkách byly hlášeny příznaky patologického hráčství, zvýšeného libida a hypersexuality, které byly obecně vratné při snížení dávky nebo vysazení léčby. 6/11

7 Poruchy nervového systému Časté Srdeční poruchy Srdeční arytmie Cévní poruchy Ortostatická hypotenze * Gastrointestinální poruchy Neznámé (nelze je na základě dostupných údajů odhadnout) Střídání terapeutické odezvy jako je fenomén ztuhnutí, fenomén návratu symptomů před podáním další dávky (end-of-dose) a fenomén rychlého střídání akinetických a choreoatetotických pohybů (on-off)*, dyskinéze, mimovolní pohyby (choreiformní nebo atetotické)* Silná ospalost během dne, epizody spánku Ztráta chuti, změny chuti*, nevolnost, zvracení, průjem* Krvácení do zažívacího traktu Poruchy jater a žlučových cest Zvýšené hladiny jaterních transamináz a alkalické fosfatázy Poruchy kůže a podkoží Vzácné Alergické kožní reakce jako je svědění, vyrážka Poruchy ledvin a močových cest Změněná barva moči* Neznámé (nelze je na Urémie základě dostupných údajů odhadnout) Ostatní Neznámé * viz část b) ** viz bod 4.4 Návaly a pocení b) Nežádoucí reakce typické pro ranou fázi léčby (ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, změny chuti) lze obvykle zvládnout podáním kombinace levodopy s benserazidem spolu s jídlem nebo pitím, popřípadě pomalejším navyšováním dávky. Mimovolní pohyby (např. choreiformní nebo atetotické), které se mohou vyvinout v pozdějších fázích onemocnění, je možné zvládnout snížením dávky. Střídání terapeutické odezvy (jevy jako ztuhnutí, návrat symptomů před podáním další dávky a střídání kontroly symptomů léčby) se mohou vyskytovat po dlouhodobější léčbě a dají se obvykle oslabit nebo udělat snesitelnými rozdělením dávkování na menší a častější dávky. Dávka levodopy se pak může zkusmo zvyšovat krok po kroku, dokud se účinnost nezlepší. Rozrušení, úzkost, poruchy spánku, halucinace, bludy a dočasná dezorientace se mohou vyskytovat hlavně u starších osob a u pacientů s odpovídající anamnézou. Oběhové poruchy ortostatické hypotenze se mohou obvykle zlepšit snížením dávky kombinace levodopy s benserazidem. Může docházet k lehké změně barvy moči. Obvyklé začervenání může při stání ztmavnout. 7/11

8 4.9 Předávkování Symptomy předávkování Symptomy předávkování odpovídají profilu těžších nežádoucích reakcí, hlavně zvýšené dyskinézi, zmatenosti, halucinacím a poruchám spánku. Nevolnost, zvracení a srdeční arytmie se po předávkování kombinací levodopy s benserazidem vyskytovaly jen vzácně. Léčba předávkování Po akutním předávkování kombinací levodopy s benserazidem se doporučuje okamžitý výplach žaludku, intenzivní sledování, podpůrná opatření a zvláště sledování srdečních funkcí. Srdeční arytmie mohou vyžadovat podání antiarytmik, např. beta-blokátorů. Neexistuje žádné specifické antidotum. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, levodopa a inhibitor dekarboxylázy Kód ATC: N04B A02 Aminokyselina levodopa se používá k substituci nedostatku dopaminu u Parkinsonovy nemoci. Vzhledem ke skutečnosti, že minimálně 95 % perorálně podané levodopy se dekarboxyluje v extracerebrálních orgánech (ve střevech, v játrech, v ledvinách, srdci či žaludku), dostává se do centrálního nervového systému při léčbě podáním samotné levodopy jen nepatrné množství. Extracerebrální tvorba dopaminu a odpovídajících adrenergních substancí vede při monoterapii pomocí levodopy k četným gastrointestinálním a kardiovaskulárním nežádoucím reakcím. V terapeutických dávkách se inhibitor dekarboxylázy benserazid nedostává do mozku v dostatečném množství (jde o necelých 6% plazmatické koncentrace). Souběžné podání benserazidu inhibuje téměř absolutně periferní dekarboxylaci levodopy (zvláště pak ve střevní sliznici). V důsledku této skutečnosti je možné redukovat dávku levodopy nezbytnou k dosažení podobného klinického účinku asi o 20% ve srovnání s dávkou používanou při monoterapii. Ani gastrointestinální a kardiovaskulární nežádoucí účinky periferně nahromaděného dopaminu se většinou nevyskytují. Složka benserazid dané kombinace může vést díky inhibici dekarboxylázy ke zvýšené koncentraci prolaktinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Levodopa se z větší části absorbuje z jakýchkoliv proximálních částí tenkého střeva. V případě lékové formy s okamžitým uvolňováním jsou maximální plazmatické koncentrace dosahovány přibližně jednu hodinu po podání dávky. Maximální plazmatické koncentrace levodopy a AUC se zvyšují úměrně podané dávce (pohybující se od 50 do 200 mg levodopy). Příjmem potravy se rychlost a rozsah absorpce levodopy snižují. Maximální koncentrace levodopy klesají asi o 30 % a po požití normálního jídla se dosahují asi dvakrát až třikrát později. Rozsah vstřebávání se po podání s jídlem snižuje asi o 15 %. Vstřebávání levodopy je ovlivněno změnami délky doby vyprazdňování žaludku. 8/11

9 Distribuce Levodopa prochází hematoencefalickou bariérou za pomoci saturovatelného transportního mechanizmu. Neváže se na plazmatické bílkoviny. Její distribuční objem je 57 l. Hodnota AUC levodopy v mozkomíšním moku činí 12 % hodnoty v plazmě. Na rozdíl od levodopy benserazid v terapeutických dávkách neprochází hematoencefalickou bariérou. Koncentrace benserazidu jsou nejvyšší v ledvinách, plicích, tenkém střevě a v játrech. Benserazid prochází placentou. Metabolizmus Levodopa se metabolizuje především dekarboxylací, O-metylací, transaminací a oxidací. Hlavní metabolickou cestou levodopy je dekarboxylace na dopamin pomocí dekarboxylázy aromatických aminokyselin. Hlavními metabolity jsou kyselina homovanilová a dihydroxyfenyloctová. Metylace levodopy na 3-O-metyldopu prostřednictvím COMT je druhým způsobem. Eliminační poločas 3-Ometyldopy je 15 hodin. Tento metabolit se proto u pacientů léčených terapeutickými dávkami kombinace levodopy s benserazidem kumuluje. Souběžné podání levodopy a benserazidu snižuje periferní dekarboxylaci. Projevuje se to zvýšenými plazmatickými hladinami aminokyselin (levodopa, 3-O-metyldopa) a sníženými plazmatickými hladinami katecholaminů (dopaminu, noradrenalinu) a fenylkarbonylových kyselin (kyselina homovanilová, kyselina dihydroxyfenyloctová). Benserazid se ve střevní stěně a v játrech hydrolyzuje na trihydroxybenzylhydrazin. Tento metabolit je aktivním inhibitorem dekarboxylázy aromatických aminokyselin. Eliminace Po inhibici periferní dekarboxylace levodopy je eliminační poločas levodopy přibližně 1,5 hodiny. U starších pacientů s Parkinsonovou chorobou (ve věku let) se eliminační poločas zvyšuje asi o 25 %. Clearance levodopy je 430 ml/min. Benserazid se téměř výhradně vylučuje ve formě metabolitů. Metabolity jsou vylučovány především ledvinami (64 %) a v menší míře pak se stolicí (24 %). Biologická dostupnost Absolutní biologická dostupnost levodopy při podání v kombinaci s benserazidem za účelem inhibice periferní dekarboxylázy je v průměru 98 % (při rozpětí od 74 do 112 %). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Chronická toxicita Ve studiích chronické toxicity u potkanů vyvolávala perorálně podávaná kombinace levodopy s benserazidem na dávce závislé kosterní změny, které vznikaly v neuzavřeném disku epifýzy. Kostní změny se vyskytovaly pouze u rostoucích zvířat a byly vyvolány benserazidem. U psů se bylo pozorována na dávce závislé zvýšení jaterních enzymů, tuková degenerace jater, prodloužení protrombinového času a zmenšení hematopoetické tkáně kostní dřeně.. Genotoxicita In vitro sledování u bakterií a buněčných kultur prokazují, že levodopa a benserazid mají slabý genotoxický potenciál. Neukázalo se, že by klinické použití souviselo s genotoxickým potenciálem. Reprodukční toxicita Studie kombinace levodopy s benserazidem u potkanů neprokázaly žádné teratogenní účinky. Dávky toxické pro matky vedly pouze k úbytku hmotnosti plodů. 9/11

10 U králíků vedly dávky kombinace levodopy s benserazidem toxické pro matky k úhynu zárodků a ke zvýšení kosterních abnormalit plodů. U králíků užívajících vysoké dávky levodopy (toxické pro matky) vedly tyto toxické účinky, přičítané levodopě na základě předchozích výsledků s léčbou samotnou levodopou nebo samotným benserazidem, k vyššímu výskytu kosterních abnormalit a ke kardiovaskulárním malformacím. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolek Mannitol Mikrokrystalická celulosa Povidon Mastek Magnesium-stearát Pouzdro tobolek Želatina Oxid titaničitý (E171) Černý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) pouze síla 200 mg/50 mg Sodná sůl erythrosinu (E127) Indigokarmín (E132) Potisk tobolky Černý inkoust (obsahuje Šelak, Propylenglykol, Hydroxid draselný a Černý oxid železitý) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 100/25 mg: Bílá neprůhledná HDPE lahvička s bílým neprůhledným šroubovacím PP uzávěrem se silikagelovým vysoušedlem obsahující 20, 30, 50, 60, 90 nebo 100 tvrdých tobolek; 200/50 mg: Bílá neprůhledná HDPE lahvička s bílým neprůhledným šroubovacím PP uzávěrem se silikagelovým vysoušedlem obsahující 20, 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolek; Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení. 10/11

11 6.6 Návod pro použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Levodopa-Benserazide Teva 100/25 mg tvrdé tobolky: 27/715/07-C Levodopa-Benserazide Teva 200/50 mg tvrdé tobolky: 27/716/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /11