3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 ml Engelhorngasse 3, 1211 Wien Injektionslösung. Kytril 1 mg / ml Injekční/infuzní roztok

Transkript

1 PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÉHO (LÉČIVÝCH) PŘÍPRAVKU(Ů), LÉKOVÁ(É) FORMA(Y), KONCENTRACE, ZPŮSOB(Y) PODÁNÍ, ŽADATEL(É), DRŽITEL(É) ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH 1

2 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Rakousko Rakousko Belgie Belgie Belgie Bulharsko Bulharsko Česká republika Česká republika Roche Austria GmbH, Kytril 3 mg - 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 ml Engelhorngasse 3, 1211 Wien Injektionslösung Austria Roche Austria GmbH, Kytril 2 mg - Filmtabletten 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Engelhorngasse 3, 1211 Wien Austria N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Roche Bulgaria EOOD, 16 Bialo Pole Str Sofia Bulgaria Roche Bulgaria EOOD, 16 Bialo Pole Str Sofia Bulgaria Roche s.r.o., Dukelských hrdinů Praha 7 Czech Republic Roche s.r.o., Dukelských hrdinů Praha 7 Czech Republic Kytril 1 mg/1 ml solution injectable Kytril 3 mg/3 ml solution injectable Kytril 1 mg comprimés pelliculés 1 mg Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/1 ml 3 mg Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/3 ml 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 1 mg / ml Injekční/infuzní roztok Intravenózní podání Kytril 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 2 mg 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril inj./inf 1 mg/ ml Injekční/infuzní roztok Intravenózní podání 1 ml (1 mg/ ml) 3 ml (1 mg/ ml) 1 mg/1 ml 2

3 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Estonsko Estonsko Finsko Finsko Finsko Francie Francie Francie Roche Eesti OÜ Lõõtsa 2, Tallinn Estonia Roche Eesti OÜ Lõõtsa 2, Tallinn Estonia Roche Oy PL Espoo Finland Roche Oy PL Espoo Finland Roche Oy PL Espoo Finland ROCHE 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France ROCHE 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France ROCHE 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France Kytril 1 mg/ ml Koncentrát pro přípravu injekčního/infuzního roztoku Intravenózní podání Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání 1 mg/ ml (1 ml and 3 ml) Kytril 1 mg/ ml Injekční roztok Intravenózní podání 5x1 ml and 5x3 ml Kytril 3 mg/3 ml solution injectable pour voie intraveineuse Kytril 1 mg/ comprimé pelliculé Kytril 2 mg comprimé pelliculé 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/3 ml 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání 3

4 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Německo Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße Grenzach-Wyhlen Germany Německo Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße Grenzach-Wyhlen Germany Německo Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße Grenzach-Wyhlen Germany Řecko Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece Řecko Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece Řecko Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece Řecko Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece Maďarsko Roche (Hungary) Ltd H-2040 Budaörs Edison u. 1. Hungary Kevatril Kevatril 1 mg/1 ml Injektionslösung Kevatril Filmtabletten 2 mg Kevatril Kevatril 3 mg/3 ml Injektionslösung 1 mg Injekční roztok Intravenózní podání 1 ml 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání 3 mg Injekční roztok Intravenózní podání 3 ml Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 1 mg/1 ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/1 ml Kytril 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/3 ml Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání 4

5 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Maďarsko Irsko Irsko Irsko Irsko Itálie Itálie Itálie Roche (Hungary) Ltd H-2040 Budaörs Edison u. 1. Hungary Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Kytril 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/3 ml Kytril Tablets 1 mg 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril Tablets 2 mg 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril Ampoules 1 mg/1 ml concentrate for solution for infusion or injection 1 mg/1 ml Koncentrát pro přípravu infuzního/injekčního roztoku Kytril Infusion 3 mg/3 ml concentrate for solution for infusion or injection 3 mg/3 ml Koncentrát pro přípravu infuzního/injekčního roztoku Intravenózní podání Intravenózní podání 1 ml contains 1 mg granisetron (hydrochloride) 1 mg contains 9 mg sodium chloride = 3.54 mg sodium 3 ml contains 3 mg granisetron (hydrochloride) 3 ml contains 27 mg sodium chloride = mg sodium Kytril 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/3 ml Kytril 1 mg/1 ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/1 ml Kytril 3 mg/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/5 ml 5

6 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Itálie Itálie Lotyšsko Lotyšsko Litva Litva Litva Lucembursko Lucembursko Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche Latvija SIA G. Astras 8b Riga, LV-1082 Latvia Roche Latvija SIA G. Astras 8b Riga, LV-1082 Latvia UAB Roche Lietuva J. Jasinskio 16b, LT Vilnius Lithuania UAB Roche Lietuva J. Jasinskio 16b, LT Vilnius Lithuania UAB Roche Lietuva J. Jasinskio 16b, LT Vilnius Lithuania N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 1 mg/ ml solution for injection Kytril 1 mg film-coated tablets 1 mg/ ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/ ml 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 1 mg/ ml Injekční/infuzní roztok Kytril 3 mg/3 ml Injekční/infuzní roztok Kytril 1 mg/1 ml solution injectable Kytril 3 mg/3 ml solution injectable Intravenózní podání Intravenózní podání 1 mg/1 ml 3 mg/3 ml 1 mg Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/1 ml 3 mg Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/3 ml 6

7 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Lucembursko Malta Malta Nizozemí Nizozemí Nizozemí Nizozemí Portugalsko Portugalsko N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Kytril 1 mg comprimés pelliculés 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril Tablets 1 mg 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril Injection 3 mg/3 ml 3 mg/3 ml Koncentrát pro přípravu infuzního/injekčního roztoku Intravenózní podání 1 ml contains 1 mg granisetron (hydrochloride) Roche Nederland B.V., Kytril i.v. 3 mg = 3 ml, 1 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/ml Postbus 44, 3440 AA Woerden oplossing voor injectie Netherlands 1 mg/ ml Roche Nederland B.V., Kytril i.v. 1 mg = 1 ml, 1 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/ml Postbus 44, 3440 AA Woerden oplossing voor injectie Netherlands 1 mg/ml Roche Nederland B.V., Kytril 1 mg tabletten, 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Postbus 44, 3440 AA Woerden omhulde tabletten Netherlands Roche Nederland B.V., Kytril 2 mg tabletten, 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Postbus 44, 3440 AA Woerden omhulde tabletten Netherlands Roche Farmacêutica Química, Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal Roche Farmacêutica Química, Kytril 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal 7

8 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Portugalsko Portugalsko Rumunsko Rumunsko Slovenská republika Slovenská republika Slovenská republika Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal Roche Romania SRL 9-9A Dimitrie Pompei Street, Building 19, Entrance B, 3rd Floor, Sector (District) 2, Bucharest Romania Roche Romania SRL 9-9A Dimitrie Pompei Street, Building 19, Entrance B, 3rd Floor, Sector (District) 2, Bucharest Romania Roche Slovensko s.r.o. Cintorínska 3/A Bratislava Slovak Republic Roche Slovensko s.r.o. Cintorínska 3/A Bratislava Slovak Republic F.Hoffmann-La Roche Ltd. Basel, Switzerland Kytril 1 mg/1 ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 ml (1 mg/1 ml) Kytril 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 ml (3 mg/3 ml) Kytril 1 mg 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 3 mg/3 ml (1 mg/ml) Kytril 1 mg 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 2 mg 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril INJ/INF 1 mg/1 ml Koncentrát pro přípravu infuzního/injekčního roztoku Intravenózní podání 1 mg/1 ml 8

9 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Slovinsko Slovinsko Slovinsko Španělsko Španělsko Španělsko Švédsko Švédsko Roche farmacevtska družba d.o.o. Vodovodna cesta Ljubljana Slovenia Roche farmacevtska družba d.o.o. Vodovodna cesta Ljubljana Slovenia Roche farmacevtska družba d.o.o. Vodovodna cesta Ljubljana Slovenia Roche Farma S.A. C/ Eucalipto Madrid Spain Roche Farma S.A. C/ Eucalipto Madrid Spain Roche Farma S.A. C/ Eucalipto Madrid Spain Roche AB Box Stockholm Sweden Roche AB Box Stockholm Sweden Kytril 2 mg filmsko obložene tablete Kytril 1 mg/1 ml raztopina za injiciranje Kytril 3 mg/3 ml raztopina za injiciranje Kytril 1 mg comprimidos recubiertos con película Kytril 1 mg/1 ml solución inyectable Kytril 3 mg/3 ml solución inyectable 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání 1 mg/1 ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/ml 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/ml 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání 1 mg/1 ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/ml 3 mg/3 ml Injekční roztok Intravenózní podání 1 mg/ml Kytril 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání 9

10 Členský stat EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob podání Obsah Koncentrace Švédsko Velká Británie Velká Británie Velká Británie Velká Británie Roche AB Box Stockholm Sweden Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom Kytril 1 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání 5 x 1 ml 5 x 3 ml Kytril Tablets 1 mg 1 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril Tablets 2 mg 2 mg Potahovaná tableta Perorální podání Kytril Ampoule 1 mg/1 ml 1 mg/1 ml Koncentrát pro přípravu infuzního/injekčního roztoku Kytril Infusion 3 mg/ml 3 mg/3 ml Koncentrát pro přípravu infuzního/injekčního roztoku Intravenózní podání Intravenózní podání 1 ml contains 1 mg granisetron (hydrochloride 1 mg of granisetron per 1 ml solution 10

11 PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ POTŘEBNÝCH ÚPRAV SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE PŘEDKLÁDANÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY 11

12 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Kytril a souvisejících názvů (viz příloha I) Léčivá látka přípravku Kytril, granisetron, je vysoce selektivní antagonista 5- hydroxytryptaminových (5-HT3) receptorů a vykazuje silný antiemetický účinek. Přípravek Kytril byl v Evropě poprvé schválen ve Francii dne 12. dubna 1991, a to postupem v souladu s francouzskými národními předpisy. Poté mu bylo uděleno vnitrostátní rozhodnutí o registraci ve většině zemí EU. V Evropě je tento přípravek k dispozici ve formě potahovaných tablet (o síle 1 mg a 2 mg) a injekčních roztoků (o síle 1 mg/1 ml, 3 mg/3 ml, 3 mg/1 ml a 3 mg/5 ml). Ne všechny síly přípravku jsou schváleny ve všech členských státech EU. Jelikož byl přípravek Kytril (granisetron) zařazen do seznamu přípravků, u kterých má být sjednocen souhrn údajů o přípravku, který vypracovala koordinační skupina pro vzájemné uznávání a decentralizované postupy humánní léčivé přípravky (CMD(h)) v souladu se čl. 30 odst. 2 směrnice 2001/83/ES, v platném znění, informovala Evropská komise Evropskou agenturu pro léčivé přípravky o oficiálním předložení záležitosti k přezkoumání podle čl. 30 odst. 2 směrnice 2001/83/ES, v platném znění, aby se vyřešily rozdíly mezi souhrny údajů o přípravku vydanými jednotlivými státy a sjednotily se souhrny údajů o přípravku v celé EU. Většina pacientů, kteří podstupují chemoterapii a radioterapii, trpí nevolností a zvracením, které lze klasifikovat takto: - akutní nástup; objevuje se během 24 hodin po úvodním podání chemoterapie nebo aplikaci radioterapie, - opožděný nástup; objevuje se od 24 h do několika dnů po podání chemoterapie nebo aplikaci radioterapie. Pooperační nevolnost a zvracení je definována jako nevolnost anebo zvracení, k nimž dochází během 24 hodin po operaci. Sjednocení stávajících souhrnů údajů o přípravku týkající se klinických bodů pro přípravek Kytril potahované tablety a injekční roztoky je probráno níže: Bod 4.1 Terapeutické indikace Výbor CHMP schválil léčbu a prevenci akutní nevolnosti a zvracení po podání chemoterapie či radioterapie u obou lékových forem tablet a injekčního roztoku. Další důkazy, které držitel rozhodnutí o registraci poskytnul, podporují použití granisetronu pouze k prevenci opožděné nevolnosti a zvracení po podání chemoterapie či radioterapie, a nikoli k jejich léčbě, a to u obou lékových forem. Na základě poskytnutých důkazů bylo použití přípravku Kytril u pooperační nevolnosti a zvracení omezeno pouze na lékovou formu injekční roztok. Perorální podání granisetronu se u pooperační nevolnosti a zvracení nedoporučuje. S ohledem na doporučení výboru CHMP a návrhy držitele rozhodnutí o registraci bylo pro následující lékové formy tablety a injekční roztok schváleno toto znění indikace u dospělých: Tablety: Přípravek Kytril potahované tablety je určen k prevenci a léčbě akutní nevolnosti a zvracení souvisejících s chemoterapií a radioterapií u dospělých. 12

13 Přípravek Kytril potahované tablety je určen k prevenci opožděné nevolnosti a zvracení souvisejících s chemoterapií a radioterapií u dospělých. Injekční roztok: Přípravek Kytril injekční roztok je určen u dospělých k prevenci a léčbě -akutní nevolnosti a zvracení souvisejících s chemoterapií a radioterapií, -pooperační nevolnosti a zvracení. Přípravek Kytril injekční roztok je určen k prevenci opožděné nevolnosti a zvracení souvisejících s chemoterapií a radioterapií. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Kytril tablety nebyla u dětí dosud stanovena a nejsou k dispozici žádné údaje. Držitel rozhodnutí o registraci navrhnul použití přípravku Kytril injekční roztok také u dětí ve věku od 2 let k prevenci a léčbě akutní nevolnosti a zvracení po podání chemoterapie, s čímž výbor CHMP souhlasil. Léčba opožděné nevolnosti a zvracení po podání chemoterapie nebyla zkoumána v klinických studiích. Výbor CHMP na základě dostupných údajů neschválil indikaci přípravku Kytril injekční roztok k léčbě a prevenci opožděné nevolnosti a zvracení po podání chemoterapie. V souhrnu údajů o přípravku se nedoporučuje podávat přípravek Kytril injekční roztok pediatrické populaci při nevolnosti a zvracení po podání radioterapie a při pooperační nevolnosti a zvracení. Výbor CHMP proto schválil následující pediatrickou indikaci pouze pro přípravek Kytril injekční roztok: Přípravek Kytril injekční roztok je určen k prevenci a léčbě akutní nevolnosti a zvracení souvisejících s chemoterapií u dětí ve věku od 2 let. Bod 4.2 Dávkování a způsob podání Výbor CHMP přijal návrh sjednoceného textu pro tablety i injekční roztok, který navrhnul držitel rozhodnutí o registraci. Po přezkoumání dostupných údajů dospěl držitel rozhodnutí o registraci k závěru, že by se perorální podání přípravku Kytril při pooperační nevolnosti a zvracení nemělo doporučovat, a výbor CHMP tento závěr podpořil. Výbor CHMP nepovažoval na základě údajů poskytnutých držitelem rozhodnutí o registraci intramuskulární cestu podání za přijatelnou. Pro doporučení podávání přípravku Kytril tablety dětem při nevolnosti a zvracení po podání chemoterapie či radioterapie nebo při pooperační nevolnosti a zvracení neexistuje dostatek klinických zkušeností. Výbor CHMP však schválil doporučit podání přípravku Kytril injekční roztok dětem ve věku od 2 let pouze k prevenci a léčbě akutní nevolnosti a zvracení po podání chemoterapie. Pro doporučení podávání přípravku Kytril injekční roztok dětem k prevenci a léčbě nevolnosti a zvracení po podání radioterapie a pooperační nevolnosti a zvracení nejsou dostatečné klinické důkazy. Držitel rozhodnutí o registraci také zahrnul doporučení výboru CHMP, aby se u pacientů s jaterními poruchami používal přípravek Kytril s jistou dávkou obezřetnosti. 13

14 Bod 4.3 Kontraindikace V souladu se současnými evropskými pokyny k souhrnu údajů o přípravku (ze září 2009) byla začleněna tato kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Souhrn údajů o přípravku neobsahuje jako kontraindikaci přípravku Kytril zkřížené reakce přecitlivělosti, avšak namísto toho byla začleněna příslušná formulace do bodu upozornění a opatření pro použití (bodu 4.4) souhrnu údajů o přípravku sjednoceného v rámci EU. Je to v souladu s doporučeními a formulacemi v pokynech k souhrnu údajů o přípravku. Poněvadž nejsou k dispozici studie u těhotných žen, není známo, zda se granisetron vylučuje do mateřského mléka. Výbor CHMP proto schválil, aby se těhotenství/kojení neuvádělo jako kontraindikace v bodě 4.3, nýbrž jako informace v bodě 4.6 (těhotenství a kojení). Bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Jelikož je dobře známo, že antagonisté 5-HT3 receptorů snižují střevní motilitu, jak se uvádí v literatuře, schválil výbor CHMP návrh držitele rozhodnutí o registraci, aby pacienti se známkami subakutní obstrukce střev byli po podání přípravku Kytril sledováni. Výbor CHMP také schválil návrh, aby se u pacientů s přidruženými onemocněními srdce či kardiotoxickou chemoterapií anebo průvodními odchylkami v hladinách elektrolytů postupovalo obezřetně. Na základě teoretické možnosti zkřížených reakcí přecitlivělosti při užívání granisetronu navrhnul držitel rozhodnutí o registraci začlenit do tohoto bodu souhrnu údajů o přípravku varování. Bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, společně s antagonisty 5-HT3 receptorů, jako je přípravek Kytril, je třeba postupovat obezřetně. Formulace sdělení týkajícího se prodloužení intervalu QT a antagonistů 5-HT3 receptorů byla přezkoumána a schválena jako součást postupu podle článku 46 a schválené znění týkající se prodloužení intervalu QTc bylo začleněno do bodu 4.5 a také do bodů 4.4 a 4.8. Bod 4.6 Těhotenství a kojení Studie u těhotných žen nejsou k dispozici a není známo, zda se přípravek Kytril vylučuje do mateřského mléka. Výbor CHMP se na základě předložených údajů shodl na tom, že by se přípravek Kytril neměl pokud možno v těhotenství používat. Bod Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Navrhované znění souhrnu údajů o přípravku odráží doporučení ohledně bodu 4.7 obsažená v evropských pokynech k souhrnu údajů o přípravku. Bod 4.8 Nežádoucí účinky Během programu vývoje byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické studie (studie 276, 278, 285 a 503). Byla provedena souhrnná analýza studií 276 a 278. Do navrhovaného souhrnu údajů o přípravku byly začleněny výrazy přecitlivělost (např. anafylaxe, kopřivka) a zácpa, neboť jsou zahrnuty ve většině souhrnů údajů o přípravku a jejich začlenění podporují také referenční texty a hlavní formulář. Byl zařazen výraz bolest hlavy, neboť je jasně popsán v klinických studiích a literatuře jako velmi častý nežádoucí účinek. Výbor CHMP také schválil, aby se do souhrnu údajů o přípravku zahrnula jako nežádoucí účinek nespavost, neboť se v klinické studii 285 vyskytuje s četností větší než 2 % v porovnání s placebem. Držitel rozhodnutí o registraci také navrhnul začlenit vyrážku jako nežádoucí účinek léčivého přípravku s méně 14

15 častým výskytem. Výbor se pouze na základě reakce přecitlivělosti shodl na tom, že vyrážka by se měla také uvést na seznamu nežádoucích účinků. U pacientů léčených přípravkem Kytril nebyl dostatek důkazů o nežádoucích účincích agitace, úzkost, arytmie, bolest na hrudi, kóma, závratě, dysgeuzie, hypotenze/hypertenze, synkopa anebo netečnost/somnolence, anorexie, nevolnost, zvracení, bolest břicha, horečka, vyčerpanost a slabost/astenie/únava, příznaky podobné chřipce, otok a bolest, a výbor CHMP se proto shodl na tom, že lze tyto pojmy vyloučit ze souhrnu údajů o přípravku. Formulace týkající se prodloužení intervalu QT byla schválena postupem podle článku 46 v tomto znění: Při užívání přípravku Kytril byly hlášeny, stejně jako u dalších antagonistů 5-HT3 receptorů, změny v EKG zahrnující prodloužení intervalu QT (viz body 4.4 a 4.5). Výbor CHMP schválil návrh držitele rozhodnutí o registraci uvést prodloužení intervalu QT jako popis vybraných nežádoucích účinků, neboť pozorované změny na EKG včetně prodloužení intervalu QT byly méně závažné a obvykle bez klinického významu. Mohou však nabýt významu u subpopulací se zvýšeným rizikem, jako jsou pacienti s přidruženými onemocněními srdce, pacienti užívající kardiotoxickou chemoterapii či pacienti s průvodními odchylkami v hladinách elektrolytů, jak je popsáno v bodě 4.4. Společná pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti (PSUR) za období od 19. února 2006 do 19. prosince 2008 (SK/H/PSUR/0004/001) upozorňuje na kazuistiku extrapyramidové reakce po podání granisetronu. Zpráva PSUR také podrobně popisuje epizodu dystonie po podání granisetronu. Držitel rozhodnutí o registraci v reakci na seznam nevyřešených otázek projednal své vlastní údaje o bezpečnosti a rovněž údaje z uveřejněných studií a všeobecně známých databází a bylo schváleno, aby se extrapyramidové reakce zařadily jako nežádoucí účinek do bodu 4.8 souhrnu údajů o přípravku. Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se dystonie se výbor CHMP shodl s držitelem rozhodnutí o registraci na tom, že se tento nežádoucí účinek nebude v tuto chvíli uvádět v navrhovaném souhrnu údajů o přípravku. Kromě toho byl po další diskuzi ve výboru CHMP mezi nežádoucí účinky zařazen také průjem (často hlášený nežádoucí účinek ve sloučených studiích 276 a 278 a v integrovaném souhrnu bezpečnosti) a zvýšení hladiny jaterních transamináz (pozorované v hlavním formuláři). Bod 4.9 Předávkování Výbor CHMP přijal návrh držitele rozhodnutí o registraci přidržet se znění uvedeného v hlavním formuláři a nezačleňovat do souhrnu údajů o přípravku hypotetické symptomy uvedené v menším počtu souhrnů údajů o přípravku. Bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Přestože se jednotlivá znění trochu liší, nevyskytují se v tomto bodě žádné významné rozpory. Klinické údaje se nepovažovaly za dostatečně průkazné na podporu použití přípravku Kytril při nevolnosti a zvracení po podání radioterapie či pooperační nevolnosti a zvracení u pediatrických pacientů. Bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Výbor CHMP považoval návrh znění držitele rozhodnutí o registraci pro bod 5.2 za přijatelný s doplněním, že farmakokinetika perorálního podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých a také že plazmatická koncentrace nekoreluje jednoznačně s antiemetickou účinností látky u obou lékových forem tablet a injekčního roztoku. U pediatrické populace byla zkoumána farmakokinetika nitrožilního podání a bylo oznámeno, že se podobá farmakokinetice u dospělých pacientů. S ohledem na těchto několik klinických studií provedených u dětí se výbor CHMP shodl na tom, že není třeba uvádět věkové rozmezí. 15

16 Bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Držitel rozhodnutí o registraci předložil na žádost výboru CHMP znovu údaje týkající se reprodukce a aktualizovaný neklinický přehled. Několik studií in vitro a in vivo neprokázalo, že by měl přípravek Kytril genotoxický účinek na savčí buňky. Tvrzení, že přípravek Kytril může u lidí způsobit rakovinu, se v současné době považují za nepodložená. Držitel rozhodnutí o registraci upravil znění bodu 5.3 s ohledem na připomínky výboru CHMP, přičemž přihlédnul k bezpečnostní hranici založené na dávce vztažené na tělesnou hmotnost pacienta (mg/kg) a příslušné doby trvání studie. Zdůvodnění potřebných úprav v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informaci Vzhledem k tomu, že předmětem předložení záležitosti k přezkoumání bylo sjednocení souhrnů údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informace, souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace navržené držiteli rozhodnutí o registraci byly vyhodnoceny na základě předložené dokumentace a vědecké diskuse v rámci výboru, výbor CHMP doporučil pozměnit rozhodnutí o registraci přípravku Kytril a souvisejících názvů (viz příloha I), pro které jsou souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace součástí přílohy III. 16

17 PŘÍLOHA III SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 17

18 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 18

19 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Kytril a související názvy (viz Příloha I) 1 mg potahované tablety Kytril a související názvy (viz Příloha I) 2 mg potahované tablety [viz Příloha I - doplní se národní údaje] 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje granisetronum 1 mg (ve formě hydrochloridu). Jedna potahovaná tableta obsahuje granisetronum 2 mg (ve formě hydrochloridu). Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 69,38 mg monohydrátu laktosy. Jedna tableta obsahuje 138,76 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Tablety jsou bílé až téměř bílé bikonvexní tablety trojúhelníkovitého tvaru s vyraženým K1 na jedné straně. Tablety jsou bílé až téměř bílé bikonvexní tablety trojúhelníkovitého tvaru s vyraženým K2 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Kytril potahované tablety je indikován u dospělých pacientů k prevenci a léčbě akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií. Přípravek Kytril potahované tablety je indikován u dospělých pacientů k prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování 1 mg dvakrát denně nebo 2 mg jednou denně po dobu až jednoho týdne po radioterapii nebo chemoterapii. První dávku přípravku Kytril je třeba podat v průběhu 1 hodiny před zahájením léčby. Současně byl podáván dexamethason v dávkách až do 20 mg jednou denně perorálně. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost podání tablet granisetronu nebyla u dětí dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti a pacienti s poruchou renálních funkcí U starších pacientů ani u pacientů s poruchou renálních nebo jaterních funkcí nejsou nutná žádná zvláštní opatření pro použití. 19

20 Pacienti s poruchou jaterních funkcí Dosud nejsou k dispozici žádné důkazy pro zvýšení incidence nežádoucích účinků u pacientů s poruchou jaterních funkcí. Na základě kinetiky má být granisetron používán u této skupiny pacientů s určitou opatrností, i když není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Způsob podání Tablety je třeba polykat celé a zapít dostatečným množstvím vody. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k tomu, že granisetron může tlumit motilitu tlustého střeva, je nutné pacienty s příznaky subakutní střevní obstrukce po aplikaci přípravku Kytril pečlivě sledovat. Stejně jako u ostatních 5-HT 3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů s preexistujícími arytmiemi nebo poruchami srdečního vedení mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům. Proto je třeba opatrnosti u pacientů s kardiální komorbiditou, při podávání kardiotoxické chemoterapie a/nebo při současných elektrolytových abnormalitách (viz bod 4.5). Mezi 5-HT 3 antagonisty (např. dolasetron, ondansetron) byla hlášena zkřížená senzitivita. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami galaktosové intolerance, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nemají tento přípravek užívat. Pediatrická populace K dispozici není dostatek klinických důkazů, na základě kterých by bylo možné doporučit podávání tablet dětem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Stejně jako u ostatních 5-HT 3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny případy EKG změn včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů současně léčených léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo léky s proarytmogenním účinkem, mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům (viz bod 4.4). Ve studiích se zdravými dobrovolníky nebyly mezi granisetronem a benzodiazepiny (lorazepam), neuroleptiky (haloperidol) ani antiulcerózními léčivými přípravky (cimetidin) prokázány žádné interakce. Ke zjevným lékovým interakcím nedochází ani mezi granisetronem a emetogenní protinádorovou chemoterapií. U pacientů podstupujících anestezii se neprováděly žádné zvláštní studie interakcí. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se užití granisetronu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů je ale vhodné vyvarovat se podávání granisetronu v průběhu těhotenství. Kojení Není známo, zda se granisetron nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Jako preventivní opatření se kojení během léčby přípravkem Kytril nedoporučuje. 20

21 Fertilita U potkanů neměl granisetron žádné škodlivé účinky na reprodukci nebo fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Kytril má žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u přípravku Kytril jsou bolest hlavy a zácpa, které mohou být přechodné. U přípravku Kytril byly hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz body 4.4. a 4.5). Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Následující tabulka shrnující nežádoucí účinky vychází z klinických studií týkajících se přípravku Kytril a dalších 5-HT 3 antagonistů a z údajů získaných po uvedení těchto přípravků na trh. Kategorie frekvencí jsou následující: Velmi časté ( 1/10); Časté ( 1/100 až <1/10); Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) Poruchy imunitního systému Méně časté Reakce přecitlivělosti, např. anafylaxe, kopřivka Psychiatrické poruchy Časté Insomnie Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Méně časté Extrapyramidové reakce Srdeční poruchy Méně časté Prodloužení QT intervalu Gastrointestinální poruchy Velmi časté Zácpa Časté Průjem Poruchy jater a žlučových cest Časté Elevace jaterních transamináz* Poruchy kůže a podkožní tkáně 21

22 Méně časté Vyrážka *U pacientů dostávajících srovnávací léčbu se objevují s podobnou frekvencí. Popis vybraných nežádoucích účinků U granisetronu, stejně jako u ostatních 5-HT 3 antagonistů, byly hlášeny případy změn EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5). 4.9 Předávkování Přípravek Kytril nemá žádné specifické antidotum. Případné předávkování tabletami se léčí symptomaticky. Byly hlášeny jednotlivé intravenózní dávky až do 38,5 mg přípravku Kytril doprovázené jen mírnou bolestí hlavy, ale bez dalších hlášených klinických následků. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT 3 receptorů. ATC kód: A04AA02. Neurologické mechanismy, serotoninem zprostředkovaná nauzea a zvracení Serotonin je hlavním neurotransmiterem, který je zodpovědný za zvracení po chemoterapii nebo radioterapii. 5-HT 3 receptory jsou lokalizovány na třech místech: zakončení n.vagus v gastrointestinálním traktu a chemorecepční spouštěcí zóny (CTS, chemoreceptor trigger zones) centra zvracení v mozkovém kmeni lokalizované v area postrema a nucleus tractus solitarius. Chemorecepční spouštěcí zóny jsou lokalizovány v kaudální části čtvrté mozkové komory (area postrema). Tato struktura nemá dostatečně účinnou hematoencefalickou bariéru a může tak detekovat emetogenní látky ze systémové cirkulace i z mozkomíšního moku. Centrum zvracení je lokalizované v medulárních strukturách mozkového kmene. Většinu informací přijímá z chemorecepčních spouštěcích zón, informace z trávícího traktu pak prostřednictvím n.vagus a sympatického nervstva. Po vystavení záření nebo cytotoxickým látkám se serotonin (5-HT) uvolňuje z enterochromafinních buněk ve sliznici tenkého střeva, které jsou v bezprostřední blízkosti aferentních neuronů n.vagus, na kterých jsou lokalizovány 5-HT 3 receptory. Uvolnění serotoninu aktivuje neurony n.vagus prostřednictvím 5-HT 3 receptorů, což vede okamžitě k těžké emetogenní odpovědi zprostředkované prostřednictvím chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema. Mechanismus účinku Granisetron je účinné antiemetikum. Je vysoce selektivním antagonistou receptorů 5- hydroxytryptaminu (5-HT 3 ). Studie s radioaktivně značenými molekulami prokázaly, že granisetron má pouze zanedbatelnou afinitu k ostatním typům receptorů, včetně vazebných míst pro 5-HT a dopamin D 2. Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií Perorální forma granisetronu má prokázaný profylaktický účinek proti nauzee a zvracení vyvolaným protinádorovou chemoterapií u dospělých. Postoperační nauzea a zvracení Perorální forma granisetronu má prokázaný profylaktický i léčebný účinek u postoperační nauzey a zvracení u dospělých. Farmakologické vlastnosti granisetronu Byly hlášeny interakce s neurotropiky a dalšími léčivými látkami prostřednictvím jejich účinku na cytochrom P450 (viz bod 4.5). 22

23 Studie in vitro prokázaly, že cytochrom P450 podskupiny 3A4 (zahrnutý do metabolismu některých hlavních narkotických látek) není granisetronem nijak ovlivněn. Ačkoli u ketokonazolu bylo prokázáno, že inhibuje oxidaci aromatického cyklu granisetronu in vitro, nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné. Ačkoli u antagonistů 5-HT 3 receptorů bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4), tento účinek je takového výskytu a rozsahu, že u normálních subjektů nemá klinický význam. Nicméně se při léčbě pacientů užívajících současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, doporučuje monitorovat EKG i klinické abnormality (viz bod 4.5). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika po perorálním podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých pacientů. Z extenzivního programu na zjištění dávky je zřejmé, že antiemetická účinnost nekoreluje jednoznačně ani s podanými dávkami ani s plazmatickými koncentracemi granisetronu. Čtyřnásobné zvýšení úvodní profylaktické dávky granisetronu nevedlo k rozdílu ani v počtu pacientů reagujících na léčbu ani v délce trvání kontroly příznaků. Absorpce Granisetron se rychle a úplně vstřebává, jeho biologická dostupnost po perorální aplikaci je však díky first pass metabolismu snížena asi na 60 %. Biologická dostupnost po perorálním podání není ovlivněna jídlem. Distribuce Granisetron je široce distribuován, se středním distribučním objemem asi 3 l/kg. Na plazmatické bílkoviny se váže asi 65 % granisetronu. Biotransformace Granisetron se primárně metabolizuje v játrech prostřednictvím oxidace s následnou konjugací. Hlavními složkami jsou 7-OH-granisetron a jeho sulfátové a glukuronidové konjugáty. Ačkoli u 7- OH-granisetronu i indazolin-n-desmethyl-granisetronu byly pozorovány antiemetické vlastnosti, není pravděpodobné, že by se významně podílely na farmakologické aktivitě granisetronu u člověka. In vitro studie na jaterních mikrosomech prokázaly, že hlavní cesta metabolismu granisetronu je inhibována ketokonazolem, což naznačuje na metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450 podskupiny 3A (viz bod 4.5). Eliminace Clearance probíhá převážně prostřednictvím metabolismu v játrech. Močí se vylučuje průměrně 12 % granisetronu v nezměněné formě a asi 47 % ve formě metabolitů. Zbytek se vylučuje stolicí ve formě metabolitů. Střední plazmatický poločas u pacientů po perorální i intravenózní aplikaci je přibližně 9 hodin, individuálně však může docházet k velké variabilitě. Farmakokinetika u zvláštních populací Renální selhání U pacientů s těžkým renálním selháním jsou farmakokinetické údaje po podání jedné intravenózní dávky obvykle srovnatelné s údaji získanými od zdravých subjektů. Porucha jaterních funkcí Celková plazmatická clearance intravenózní dávky byla u pacientů s poruchou jaterních funkcí způsobenou nádorovým postižením jater asi poloviční ve srovnání s hodnotami získanými od pacientů bez jaterního poškození. Přesto není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 4.2). Pediatrická populace Tablety nejsou doporučeny u dětí. 23

24 Starší pacienti U starších subjektů se farmakokinetické parametry po podání jednotlivé intravenózní dávky pohybovaly ve stejném rozmezí jako u ostatních (mladších) subjektů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenního potenciálu při použití doporučených dávek pro člověka neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Kdyby se však podával ve vyšších dávkách a po delší dobu, nelze riziko kancerogenního potenciálu vyloučit. Studie provedené s klonovanými lidskými srdečními iontovými kanály prokázaly, že granisetron má potenciál ovlivňovat srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády kaliových HERG kanálů. Bylo prokázáno, že granisetron blokuje natriové a kaliové kanály, což může ovlivňovat depolarizaci i repolarizaci prostřednictvím prodloužení PR, QRS a QT intervalů. Tyto údaje pomáhají objasnit molekulární mechanismy, pomocí kterých se projevují některé změny na EKG (zvláště prodloužení QT a QRS intervalů) související s touto třídou přípravků. Nedochází však ke změnám srdeční frekvence, krevního tlaku ani EKG křivky. Pokud se změny objeví, nemají obvykle klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 6.2 Inkompatibility 6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI [viz Příloha I - doplní se národní údaje] {Název a adresa} {tel} {fax} { } 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 24

25 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách 25

26 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Kytril a související názvy (viz Příloha I) 1 mg/1 ml injekční roztok Kytril a související názvy (viz Příloha I) 3 mg/3 ml injekční roztok Kytril a související názvy (viz Příloha I) 3 mg/1 ml injekční roztok Kytril a související názvy (viz Příloha I) 3 mg/5 ml injekční roztok [viz Příloha I - doplní se národní údaje] 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivou látkou je granisetronum. Jeden ml injekčního roztoku obsahuje granisetronum 1 mg (ve formě hydrochloridu). Jeden ml injekčního roztoku obsahuje granisetronum 1 mg (ve formě hydrochloridu). Jeden ml injekčního roztoku obsahuje granisetronum 3 mg (ve formě hydrochloridu). Jeden ml injekčního roztoku obsahuje granisetronum 0,6 mg (ve formě hydrochloridu). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Injekční roztok je čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Kytril injekční roztok je indikován u dospělých pacientů k prevenci a léčbě - akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií. - postoperační nauzey a zvracení. Přípravek Kytril injekční roztok je indikován k prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií. Přípravek Kytril injekční roztok je indikován u dětí ve věku 2 let a starších k prevenci a léčbě akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Nauzea a zvracení indukované chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV) Prevence (akutní a opožděná nauzea) Před zahájením chemoterapie se dávka 1-3 mg (10-40 g/kg) přípravku Kytril injekčního roztoku podává buď pomalou intravenózní injekcí nebo naředěný v intravenózní infuzi po dobu 5 minut. Roztok má být naředěn na 5 ml na mg. Léčba (akutní nauzea) Dávka 1-3 mg (10-40 g/kg) přípravku Kytril injekčního roztoku se podává buď pomalou intravenózní injekcí nebo naředěný v intravenózní infuzi podávané po dobu 5 minut. Roztok má být naředěn na 5 ml na mg. Další udržovací dávky přípravku Kytril injekčního roztoku lze podat alespoň v 10 minutových intervalech. Maximální dávka, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 9 mg. 26

27 Kombinace s adrenokortikoidními steroidy Účinnost parenterálně podaného granisetronu lze zvýšit přidáním intravenózní dávky adrenokortikoidního steroidu, např mg dexamethasonu podaného před zahájením cytostatické léčby nebo 250 mg methyl-prednisolonu podaného před zahájením chemoterapie a krátce po jejím ukončení. Pediatrická populace U dětí ve věku 2 let a starších byla bezpečnost a účinnost přípravku Kytril injekční roztok dobře stanovena pro prevenci a léčbu (kontrolu) akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií. Dávka µg/kg tělesné hmotnosti (až do 3 mg) se podává ve formě i.v. infuze, naředěná do ml infuzní tekutiny a podávaná po dobu 5 minut před zahájením chemoterapie. Je-li to nutné, lze během 24 hodin podat jednu další dávku. Tato další dávka se nesmí podat dříve než 10 minut po úvodní infuzi. Postoperační nauzea a zvracení (PONV) Dávka 1 mg (10 g/kg) přípravku Kytril injekčního roztoku se podává pomalou intravenózní injekcí. Maximální dávka přípravku Kytril, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 3 mg. Při prevenci PONV je nutné podávání dokončit před zahájením anestezie. Pediatrická populace V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1. Na jejich základě však není možné podat doporučení pro dávkování. Nejsou dostatečné klinické důkazy pro doporučení podávání injekčního roztoku u dětí v prevenci a léčbě postoperační nauzey a zvracení (PONV). Zvláštní populace Starší pacienti a pacienti s poruchou renálních funkcí U starších pacientů ani u pacientů s poruchou renálních nebo jaterních funkcí nejsou nutná žádná zvláštní opatření pro použití. Pacienti s poruchou jaterních funkcí Dosud nejsou k dispozici žádné důkazy pro zvýšení incidence nežádoucích účinků u pacientů s poruchou jaterních funkcí. Na základě kinetiky má být granisetron podáván u této skupiny pacientů s určitou opatrností, i když není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Způsob podání Podávat jej lze buď pomalou intravenózní injekcí (během 30 sekund) nebo ve formě intravenózní infuze naředěný do 20 až 50 ml infuzní tekutiny a podané během 5 minut. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k tomu, že granisetron může tlumit motilitu tlustého střeva, je nutné pacienty s příznaky subakutní střevní obstrukce po aplikaci přípravku Kytril pečlivě sledovat. Stejně jako u ostatních 5-HT 3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů s preexistujícími arytmiemi nebo poruchami srdečního vedení mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům. Proto je třeba opatrnosti u pacientů s kardiální komorbiditou, při podávání kardiotoxické chemoterapie a/nebo při současných elektrolytových abnormalitách (viz bod 4.5). Mezi 5-HT 3 antagonisty (např. dolasetron, ondansetron) byla hlášena zkřížená senzitivita. 27

28 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Stejně jako u ostatních 5-HT 3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny případy EKG změn včetně prodloužení QT intervalu. U pacientů současně léčených léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo léky s proarytmogenním účinkem, mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům (viz bod 4.4). Ve studiích se zdravými dobrovolníky nebyly mezi granisetronem a benzodiazepiny (lorazepam), neuroleptiky (haloperidol) ani antiulcerózními léčivými přípravky (cimetidin) prokázány žádné interakce. Ke zjevným lékovým interakcím nedochází ani mezi granisetronem a emetogenní protinádorovou chemoterapií. U pacientů podstupujících anestezii se neprováděly žádné zvláštní studie interakcí. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se použití granisetronu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů je ale vhodné vyvarovat se podávání granisetronu v průběhu těhotenství. Kojení Není známo, zda se granisetron nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Jako preventivní opatření se kojení během léčby přípravkem Kytril nedoporučuje. Fertilita U potkanů neměl granisetron žádné škodlivé účinky na reprodukci nebo fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje U přípravku Kytril se neočekává, že by negativně ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u přípravku Kytril jsou bolest hlavy a zácpa, které mohou být přechodné. U přípravku Kytril byly hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz body 4.4. a 4.5). Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Následující tabulka shrnující nežádoucí účinky vychází z klinických studií týkajících se přípravku Kytril a dalších 5-HT 3 antagonistů a z údajů získaných po uvedení těchto přípravků na trh. Kategorie frekvencí jsou následující: Velmi (časté 1/10); Časté ( 1/100 až <1/10); Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) Poruchy imunitního systému Méně časté Reakce přecitlivělosti, např. anafylaxe, kopřivka Psychiatrické poruchy 28

29 Časté Insomnie Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Méně časté Extrapyramidové reakce Srdeční poruchy Méně časté Prodloužení QT intervalu Gastrointestinální poruchy Velmi časté Zácpa Časté Průjem Poruchy jater a žlučových cest Časté Elevace jaterních transamináz* Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Vyrážka *U pacientů dostávajících srovnávací léčbu se objevují s podobnou frekvencí. Popis vybraných nežádoucích účinků U granisetronu, stejně jako u ostatních 5-HT 3 antagonistů, byly hlášeny případy změn EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5). 4.9 Předávkování Přípravek Kytril nemá žádné specifické antidotum. Případné předávkování injekcí se léčí symptomaticky. Byly hlášeny jednotlivé intravenózní dávky až do 38,5 mg přípravku Kytril doprovázené jen mírnou bolestí hlavy, ale bez dalších hlášených klinických následků. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT 3 receptorů. ATC kód: A04AA02. Neurologické mechanismy, serotoninem zprostředkovaná nauzea a zvracení Serotonin je hlavním neurotransmiterem, který je zodpovědný za zvracení po chemoterapii nebo radioterapii. 5-HT 3 receptory jsou lokalizovány na třech místech: zakončení n.vagus v gastrointestinálním traktu a chemorecepční spouštěcí zóny (CTS, chemoreceptor trigger zones) centra zvracení v mozkovém kmeni lokalizované v area postrema a nucleus tractus solitarius. Chemorecepční spouštěcí zóny jsou lokalizovány v kaudální části čtvrté mozkové komory (area postrema). Tato struktura nemá dostatečně účinnou hematoencefalickou bariéru a může tak detekovat emetogenní látky ze systémové cirkulace i z mozkomíšního moku. Centrum zvracení je lokalizované v medulárních strukturách mozkového kmene. Většinu informací přijímá z chemorecepčních spouštěcích zón, informace z trávícího traktu pak prostřednictvím n.vagus a sympatického nervstva. 29

30 Po vystavení záření nebo cytotoxickým látkám se serotonin (5-HT) uvolňuje z enterochromafinních buněk ve sliznici tenkého střeva, které jsou v bezprostřední blízkosti aferentních neuronů n.vagus, na kterých jsou lokalizovány 5-HT 3 receptory. Uvolnění serotoninu aktivuje neurony n.vagus prostřednictvím 5-HT 3 receptorů, což vede okamžitě k těžké emetogenní odpovědi zprostředkované prostřednictvím chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema. Mechanismus účinku Granisetron je účinné antiemetikum. Je vysoce selektivním antagonistou receptorů 5- hydroxytryptaminu (5-HT 3 ). Studie s radioaktivně značenými molekulami prokázaly, že granisetron má pouze zanedbatelnou afinitu k ostatním typům receptorů, včetně vazebných míst pro 5-HT a dopamin D 2. Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický účinek proti nauzee a zvracení vyvolaným protinádorovou chemoterapií u dospělých a dětí od 2 do 16 let. Postoperační nauzea a zvracení Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický i léčebný účinek u postoperační nauzey a zvracení u dospělých. Farmakologické vlastnosti granisetronu Byly hlášeny interakce s neurotropiky a dalšími léčivými látkami prostřednictvím jejich účinku na cytochrom P450 (viz bod 4.5). Studie in vitro prokázaly, že cytochrom P450 podskupiny 3A4 (zahrnutý do metabolismu některých hlavních narkotických látek) není granisetronem nijak ovlivněn. Ačkoli u ketokonazolu bylo prokázáno, že inhibuje oxidaci aromatického cyklu granisetronu in vitro, nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné. Ačkoli u antagonistů 5-HT 3 receptorů bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4), tento účinek je takového výskytu a rozsahu, že u normálních subjektů nemá klinický význam. Nicméně se při léčbě pacientů užívajících současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, doporučuje monitorovat EKG i klinické abnormality (viz bod 4.5). Použití v pediatrii Použití granisetronu v klinické praxi zaznamenal Candiotti a spol. Prospektivní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila 157 dětí ve věku od 2 do 16 let, které podstoupily elektivní chirurgický zákrok. U většiny pacientů byla pozorována úplná kontrola postoperační nauzey a zvracení v průběhu prvních 2 hodin po chirurgickém výkonu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika po perorálním podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých pacientů. Z extenzivního programu na zjištění dávky je zřejmé, že antiemetická účinnost nekoreluje jednoznačně ani s podanými dávkami ani s plazmatickými koncentracemi granisetronu. Čtyřnásobné zvýšení úvodní profylaktické dávky granisetronu nevedlo k rozdílu ani v počtu pacientů reagujících na léčbu ani v délce trvání kontroly příznaků. Distribuce Granisetron je široce distribuován, se středním distribučním objemem asi 3 l/kg. Na plazmatické bílkoviny se váže asi 65 % granisetronu. Biotransformace Granisetron se primárně metabolizuje v játrech prostřednictvím oxidace s následnou konjugací. Hlavními složkami jsou 7-OH-granisetron a jeho sulfátové a glukuronidové konjugáty. Ačkoli u 7- OH-granisetronu i indazolin-n-desmethyl-granisetronu byly pozorovány antiemetické vlastnosti, 30