PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Neupro 2 mg/24 h transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna náplast uvolní 2 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 10 cm 2 obsahuje 4,5 mg rotigotinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí vrstvy je béžová s potiskem Neupro 2 mg/24 h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Neupro je indikován jako monoterapie k léčbě známek a příznaků počátečního stádia idiopatické Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy). 4.2 Dávkování a způsob podání Neupro se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu. Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě. Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba pro zbytek dne aplikovat novou náplast. Dávkování Doporučená dávkování jsou uvedena v nominální dávce. Jediná denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h. Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h. Maximální dávka je 8 mg/24 h. Porucha funkce jater a ledvin: Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů vyžadujících dialýzu (viz body 4.4 a 5.2). Děti a dospívající: Podávání Neupra dětem a dospívajícím se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Vysazení léčby Neupro by se měl vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Neupra (viz bod 4.4). 2

3 Způsob podání Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Neupro se nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4). Použití a manipulace: Každá náplast je zabalena do sáčku a měla by se aplikovat bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina ochranné fólie by se měla odstranit a lepící strana přiložit a pevně přitlačit ke kůži. Poté se náplast přeloží zpět a odstraní se druhá část ochranné fólie. Lepící strany náplasti se nedotýkejte. Náplast by se měla pevně přitlačit dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila. V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24-hodinového intervalu dávkování. Náplast by se neměla stříhat na kusy. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pokud je pacientova odezva na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminu dosáhnout dodatečných pozitivních účinků (viz bod 5.1). Krycí vrstva Neupra obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Neupro se musí odstranit, pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi. O agonistech dopaminu je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby s Neuprem, ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem. Ve spojení s Neuprem byla pozorována synkopa u pacientů s raným stádiem Parkinsonovy nemoci, kteří nebyli léčeni L-dopou, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů léčených placebem. Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické hypotenze spojené s dopaminergní terapií. Neupro byl spojován se somnolencí a případy náhlého usnutí, zejména u pacientů trpících Parkinsonovou nemocí. Byly hlášeny případy náhlého usnutí během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoliv výstražných známek. Lékaři předepisující Neupro by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie. U pacientů léčených Neuprem byly hlášeny nutkavé poruchy chování včetně patologického hráčství, hypersexuality, zvýšeného libida, opakovaných nesmyslných činností (nutkavé jednání). Přestože to nebylo hlášeno u Neupra, při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní syndrom. Proto se doporučuje léčbu omezovat postupně (viz bod 4.2). Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet. Fibrotické komplikace: U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, 3

4 pleurálního ztluštění, perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčiva, k úplnému ustoupení vždy nedochází. Ačkoliv se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí příhody spojeny s ergolinovou strukturou těchto sloučenin, není známo, zda-li je mohou způsobovat jiní agonisté dopaminu odvození z jiných látek než ergotaminu. Neuroleptika podávaná jako antimetikum by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty dopaminu (viz rovněž bod 4.5). Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu abnormality vidění. Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako například sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti. V místě aplikace se mohou objevit reakce kůže s mírnou nebo středně závažnou intenzitou. Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím na místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu pro individuálního pacienta. Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést ke změnám ve zbarvení kůže. Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a papulární vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Neupra, musí se Neupro vysadit. Při léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater, které může vést k nižší clearanci rotigotinu, se doporučuje postupovat opatrně. Neupro nebyl u této skupiny pacientů zkoumán. V případě zhoršení poruchy funkce jater může být nutné snížit dávku. K neočekávané akumulaci rotigotinu může rovněž dojít při akutním zhoršení renální funkce (viz body 4.2 a 5.2). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Protože rotigotin je agonista dopaminu, předpokládá se, že antagonisté dopaminu, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo metoklopramid, mohou snižovat účinnost Neupra a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nerovového systému) (např. benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem. Souběžné podávání léčivých látek aktivujících enzymy (např. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná/hypericum perforatum) nebylo zkoumáno. Souběžné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku rotigotinu a rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy. Přestože tento přípravek není indikován v kombinaci s L-dopou k léčbě časného stádia Parkinsonovy nemoci, v případě souběžného podávání může Neupro umocnit dopaminergní nežádoucí reakci L- dopy a může způsobit a/nebo zhoršit již dříve přítomnou dyskinezii, jak je to popsáno u jiných agonistů dopaminu. 4

5 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání Neupra těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství. Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány v mateřském mléce. Údaje o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo případy náhlého usnutí musí být informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud takové opakující se případy náhlého usnutí a somnolence neustoupí (viz rovněž body 4.4 a 4.5). 4.8 Nežádoucí účinky Podle analýzy skupinových, placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících 649 pacientů léčených Neuprem a 289 pacientů léčených placebem uvádělo 75,5 % pacientů léčených Neuprem a 57,1 % pacientů léčených placebem nejméně jednu nežádoucí reakci. Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí reakce, jako jsou nausea a zvracení. Tyto reakce mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě pokračuje. Další nežádoucí lékové reakce hlášené u více než 10 % pacientů léčených transdermální náplastí Neupro jsou závratě, somnolence a reakce v místě aplikace. Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 40,4 % z 396 pacientů používajících transdermální náplast Neupro. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu, omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby s Neuprem pouze u 7 % všech pacientů používajících Neupro. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Následující tabulka zahrnuje nežádoucí lékové reakce ze všech studií u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci. Systém/třída orgánových systémů podle MedDra Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Velmi časté >1/10 Časté >1/100, <1/10 anorexie náhlé usnutí a (viz kapitola pod tabulkou), halucina Méně časté >1/1 000, <1/100 hypersenzitivita snížená chuť k jídlu stav zmatenosti, poruchy spánku, noční můry Vzácné >1/10 000, <1/1 000 psychotická porucha (včetně paranoidní 5

6 Systém/třída orgánových systémů podle MedDra Poruchy nervového systému Oční poruchy (viz bod 4.4) Ušní poruchy Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Velmi časté >1/10 Časté >1/100, <1/10 ce (včetně vizuálních a sluchových), úzkost, abnormální sny a, nespavost a somnolence a, bolest hlavy a, závratě a posturální závratě, dyskinézie, letargie nausea a, zvracení a ortostatická hypote nze (viz bod 4.4), hypertenze kašel a, škytavka a zácpa a, sucho v ústech a, průjem dyspepsie a hyperhydróza a, erytém a, pruritus Méně časté >1/1 000, <1/100 třes, poruchy rovnováhy, dysgeuzie, synkopa, poruchy pozornosti, parestézie, zhoršení paměti, vazovagální synkopa, ztráta vědomí vizuální porucha, fotopsie, zastřené vidění závrať (včetně polohové) palpitace, zvýšený srdeční puls hypotenze dyspnoe bolest břicha, žaludeční nevolnost zvýšení jaterních enzymů (včetně GMT, ALT, AST) vyrážka (včetně alergické; makulární) (viz bod 4.4), podráždění kůže, exantém, generalizovaný pruritus otok kloubů Vzácné >1/10 000, <1/1 000 psychózy), zvýšené libido (včetně hypersexual ity), nutkavé poruchy chování (včetně patologického hráčství, nutkavého jednání) křeče 6

7 Systém/třída orgánových systémů podle MedDra Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu Velmi časté >1/10 reakce v místě aplikace a (včetně erytému, pruritu, podráždění, pálení, dermatitidy, zánětu, papul, vezikul, bolesti) (viz bod 4.4) Časté >1/100, <1/10 periferní edém, astenické stavy (včetně únavy a, astenie, malátnosti), Méně časté >1/1 000, <1/100 erektilní dysfunkce abnormální pocit, snížená tělesná hmotnost, abnormální držení těla pád Vzácné >1/10 000, <1/1 000 a Tyto nežádoucí lékové reakce byly hlášeny ve skupinových, placebem kontrolovaných studiích nejméně o 1 % častěji než u pacientů léčených placebem. Neupro byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a příhod náhlého usnutí. V ojedinělých případech došlo k náhlému usnutí při řízení, kterého následkem byla dopravní nehoda. Viz také body 4.4 a Předávkování Nejpravděpodobnějšími nežádoucími reakcemi by byly reakce související s farmakodynamickým profilem agonisty dopaminu včetně nausey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů, halucinací, zmatenosti, křečí a dalších známek centrální dopaminergní stimulace. Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminu. V případě podezření na předávkování se musí náplast(i) z těla pacienta okamžitě odstranit. Po odstranění náplasti hladiny rotigotinu klesají. Před úplným vysazením rotigotinu viz bod 4.2. Pacient by měl být pečlivě sledován včetně srdečního tepu, srdečního pulsu a krevního tlaku. Protože se rotigotin váže na bílkoviny z více než 90 %, nelze očekávat, že by dialýza byla přínosná. Léčba předávkování může vyžadovat všeobecná podpůrná opatření pro udržení vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: agonisté dopaminu, Rotigotin; ATC kód: N04BC09 Rotigotin je neergolinový agonista dopaminu D 3 /D 2 /D 1 pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Předpokládá se, že jeho prospěšný účinek je vyvolán aktivací receptorů D 3, D 2 a D 1 v putamen mozku. Rotigotin zmírňuje známky a příznaky počátečního stádia idiopatické Parkinsonovy nemoci. Klinické studie Účinnost Neupra v léčbě známek a příznaků počátečního stádia idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena v nadnárodním programu vývoje léčiv složeného ze dvou pivotních, paralelních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Tyto studie byly prováděny u pacientů, kteří neprocházeli souběžnou léčbou agonistou dopaminu a buď předtím nebyli léčeni L-dopou nebo jejich dřívější léčba L-dopou trvala nejvýše 6 měsíců. Primární hodnocení 7

8 výsledku obsahovalo skóre pro složku běžné denní činnosti (ADL Activities of Daily Living) (část II) plus složku motorického vyšetření (část III) jednotné škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS Unified Parkinson's Disease Raiting Scale). Účinnost byla stanovena podle odezvy pacienta na léčbu z hlediska zlepšení odezvy pacienta a absolutního počtu bodů ve skóre ADL v kombinaci s motorickým vyšetřením (UPDRS část II + III). V jedné dvojitě zaslepené studii dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. U pacientů byla nastavena optimální dávka rotigotinu nebo placeba v týdenních přírůstcích o 2 mg/24 h, začínajíc 2 mg/24 h do maximální dávky 6 mg/24 h. U pacientů každé léčené skupiny byla optimální dávka udržována po dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby byla optimální dávka u 91 % pacientů v rotigotinové větvi maximální povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48 % pacientů dostávajících rotigotin a 19 % pacientů dostávajících placebo bylo pozorováno zlepšení o 20 % (rozdíl 29 %; CI 95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II + II) -3,98 bodů (výchozí stav 29,9 bodů), zatímco ve větvi léčené placebem bylo zhoršení o 1,31 bodů (výchozí stav 30,0 bodů). Rozdíl činil 5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001). V druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 dostávalo ropinirol a 117 pacientů dostávalo placebo. U pacientů byla nastavena optimální dávka rotigotinu v týdenních přírůstcích o 2 mg/24 h, začínajíc 2 mg/24 h do maximální dávky 8 mg/24 h po dobu 4 týdnů. Ve skupině s ropinirolem byla u pacientů nastavena optimální dávka s maximem 24 mg/den po dobu 13 týdnů. U pacientů v každé léčené skupině byla dávka udržována po dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby byla u 92 % pacientů v rotigotinové větni optimální dávkou maximální povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlepšení o 20 % bylo pozorováno u 52 % pacientů dostávajících rotigotin, 68 % pacientů dostávajících ropinirol a 30 % pacientů dostávajících placebo. (Rozdíl rotigotin versus placebo je 21,7 %; CI 95 % 11,1 %; 32,4 %, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4 %; CI 95 % 28,1 %; 48,6 %, rozdíl ropinirol versus rotigotin je 16,6 %; CI 95 % 7,6 %; 25,7 %). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II a III) bylo 6,83 bodů (výchozí hodnota 33,2 bodů) v rotigotinové větvi, 10,78 bodů v ropinirolové větvi (výchozí hodnota 32,2 bodů) a 2,33 bodů ve větvi s placebem (výchozí hodnota 31,1 bodů). Všechny rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem byly statisticky významné. Rozdíl v účinku mezi ropinirolem a rotigotinem byl také statisticky významný ve prospěch ropinirolu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a absorbován pokožkou. Ustálených koncentrací se dosahuje za jeden až dva dny od aplikace náplasti a udržují se na stabilní koncentraci aplikací náplasti jednou denně, kdy se náplast nosí po dobu 24 hodin. Rotigotin vykazuje farmakokinetický profil proporcionálně k dávce v rozsahu dávky od 2 mg/den (10 cm 2 ) do 8 mg/den (40 cm 2 ). Přibližně 45 % léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37 %. Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den. Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 1 % (kyčel versus břicho) do 41 % (rameno versus stehno). Ovšem neexistuje žádný náznak významného vlivu na klinický výsledek. Distribuce Vázání rotigotinu in vitro na plazmové proteiny je přibližně 92 %. Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg. Metabolismus 8

9 Rotigotin je z velké části metabolizován. Rotigotin je metabolizován N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací. Výsledky in vitro naznačují, že různé izoformy CYP jsou schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu. Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny stejně jako N-desalkyl metabolity, které jsou biologicky inaktivní. Informace o metabolitech jsou neúplné. Eliminace Přibližně 71 % dávky rotigotinu je vyloučeno močí a menší podíl přibližně 23 % stolicí. Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho poločas eliminace je 5 až 7 hodin. Protože se náplast podává transdermálně, neočekává se žádný účinek jídla a chorob gastrointestinálního systému. Zvláštní skupiny pacientů Protože se léčba s Neuprem zahajuje na nízké dávce a postupně se nastavuje podle klinické snášenlivosti pro dosažení optimálního léčebného účinku, úprava dávky na základě pohlaví, hmotnosti a věku není nutná. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin nebyla pozorována žádná relevantní zvýšení hladin rotigotinu v plasmě. Neupro nebyl zkoumán u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Hladiny konjugátů rotigotinu v plazmě a jeho N-desalkyl metabolity se zvyšují s poruchou funkce ledvin. Ovšem příspívání těchto metabolitů ke klinickým účinkům je nepravděpodobný. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích zkoumajících opakovanou dávku a dlouhodobou toxicitu byly hlavní účinky spojené s farmakodynamickými účinky, které souvisely s agonistou dopaminu a s následným snížením sekrece prolaktinu. Po jednorázové dávce rotigotinu byla evidentní vazba na tkáně obsahující melanin (tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, ale rotigotin se v průběhu 14-denní doby pozorování pomalu odbourával. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce ekvivalentní 5,6 násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m 2 v 3-měsíční studii u potkanů albínů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během rutinního histopatologického hodnocení očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Ve studiích karcinogenity se u samců potkanů vyvinuly tumory a hyperplasie Leydigových buněk. Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku. Tyto změny jsou dobře známé účinky agonistů dopaminu u potkanů po celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka. Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl teratogenní u žádného z třech uvedených živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně snižoval fertilitu samic potkanů a myší kvůli účinkům na hladiny prolaktinu, které jsou u hlodavců zvláště významné. Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším lymfomem in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu. Tento účinek nebyl potvrzen in vivo v mikronukleovém testu u myší a ve zkoušce na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS). Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk, může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky mutagenicity in vitro není známa. 9

10 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Krycí vrstva: Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou vrstvou (oxid titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí). Samolepící matricová vrstva: Dimetikon-silylát, Povidon 360, Disiřičitan sodný (E223), Askorbyl-palmitát (E304) a Tokoferol alfa (E307). Ochranná fólie: Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Rozevírací sáček v papírové krabičce: Jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru. Krabička obsahuje 7, 28 nebo 100 transdermálních náplastí, jednotlivě zatavených do sáčků. 6.6 Zvláštní opatření pro zneškodňování Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na polovinu s lepící stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co.Clare, Irsko 10

11 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE {DD/MM/RRRR} 10. DATUM REVIZE TEXTU {MM/RRRR} 11

12 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Neupro 4 mg/24 h transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna náplast uvolní 4 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 20 cm 2 obsahuje 9,0 mg rotigotinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí vrstvy je béžová s potiskem Neupro 4 mg/24 h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Neupro je indikován jako monoterapie k léčbě známek a příznaků počátečního stádia idiopatické Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy). 4.2 Dávkování a způsob podání Neupro se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu. Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě. Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba pro zbytek dne aplikovat novou náplast. Dávkování Doporučená dávkování jsou uvedena v nominální dávce. Jediná denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h. Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h. Maximální dávka je 8 mg/24 h. Porucha funkce jater a ledvin: Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů vyžadujících dialýzu (viz body 4.4 a 5.2). Děti a dospívající: Podávání Neupra dětem a dospívajícím se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Vysazení léčby Neupro by se měl vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Neupra (viz bod 4.4). 12

13 Způsob podání Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Neupro se nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4). Použití a manipulace: Každá náplast je zabalena do sáčku a měla by se aplikovat bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina ochranné fólie by se měla odstranit a lepící strana přiložit a pevně přitlačit ke kůži. Poté se náplast přeloží zpět a odstraní se druhá část ochranné fólie. Lepící strany náplasti se nedotýkejte. Náplast by se měla pevně přitlačit dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila. V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24-hodinového intervalu dávkování. Náplast by se neměla stříhat na kusy. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pokud je pacientova odezva na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminu dosáhnout dodatečných pozitivních účinků (viz bod 5.1). Krycí vrstva Neupra obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Neupro se musí odstranit, pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi. O agonistech dopaminu je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby s Neuprem, ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem. Ve spojení s Neuprem byla pozorována synkopa u pacientů s raným stádiem Parkinsonovy nemoci, kteří nebyli léčeni L-dopou, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů léčených placebem. Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické hypotenze spojené s dopaminergní terapií. Neupro byl spojován se somnolencí a případy náhlého usnutí, zejména u pacientů trpících Parkinsonovou nemocí. Byly hlášeny případy náhlého usnutí během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoliv výstražných známek. Lékaři předepisující Neupro by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie. U pacientů léčených Neuprem byly hlášeny nutkavé poruchy chování včetně patologického hráčství, hypersexuality, zvýšeného libida, opakovaných nesmyslných činností (nutkavé jednání). Přestože to nebylo hlášeno u Neupra, při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní syndrom. Proto se doporučuje léčbu omezovat postupně (viz bod 4.2). Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet. Fibrotické komplikace: U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, 13

14 pleurálního ztluštění, perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčiva, k úplnému ustoupení vždy nedochází. Ačkoliv se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí příhody spojeny s ergolinovou strukturou těchto sloučenin, není známo, zda-li je mohou způsobovat jiní agonisté dopaminu odvození z jiných látek než ergotaminu. Neuroleptika podávaná jako antimetikum by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty dopaminu (viz rovněž bod 4.5). Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu abnormality vidění. Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako například sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti. V místě aplikace se mohou objevit reakce kůže s mírnou nebo středně závažnou intenzitou. Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím na místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu pro individuálního pacienta. Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést ke změnám ve zbarvení kůže. Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a papulární vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Neupra, musí se Neupro vysadit. Při léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater, které může vést k nižší clearanci rotigotinu, se doporučuje postupovat opatrně. Neupro nebyl u této skupiny pacientů zkoumán. V případě zhoršení poruchy funkce jater může být nutné snížit dávku. K neočekávané akumulaci rotigotinu může rovněž dojít při akutním zhoršení renální funkce (viz body 4.2 a 5.2). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Protože rotigotin je agonista dopaminu, předpokládá se, že antagonisté dopaminu, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo metoklopramid, mohou snižovat účinnost Neupra a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nerovového systému) (např. benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem. Souběžné podávání léčivých látek aktivujících enzymy (např. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná/hypericum perforatum) nebylo zkoumáno. Souběžné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku rotigotinu a rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy. Přestože tento přípravek není indikován v kombinaci s L-dopou k léčbě časného stádia Parkinsonovy nemoci, v případě souběžného podávání může Neupro umocnit dopaminergní nežádoucí reakci L- dopy a může způsobit a/nebo zhoršit již dříve přítomnou dyskinezii, jak je to popsáno u jiných agonistů dopaminu. 14

15 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání Neupra těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství. Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány v mateřském mléce. Údaje o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo případy náhlého usnutí musí být informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud takové opakující se případy náhlého usnutí a somnolence neustoupí (viz rovněž body 4.4 a 4.5). 4.8 Nežádoucí účinky Podle analýzy skupinových, placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících 649 pacientů léčených Neuprem a 289 pacientů léčených placebem uvádělo 75,5 % pacientů léčených Neuprem a 57,1 % pacientů léčených placebem nejméně jednu nežádoucí reakci. Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí reakce, jako jsou nausea a zvracení. Tyto reakce mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě pokračuje. Další nežádoucí lékové reakce hlášené u více než 10 % pacientů léčených transdermální náplastí Neupro jsou závratě, somnolence a reakce v místě aplikace. Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 40,4 % z 396 pacientů používajících transdermální náplast Neupro. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu, omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby s Neuprem pouze u 7 % všech pacientů používajících Neupro. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Následující tabulka zahrnuje nežádoucí lékové reakce ze všech studií u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci. Systém/třída orgánových systémů podle MedDra Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Velmi časté >1/10 Časté >1/100, <1/10 anorexie náhlé usnutí a (viz kapitola pod tabulkou), halucina Méně časté >1/1 000, <1/100 hypersenzitivita snížená chuť k jídlu stav zmatenosti, poruchy spánku, noční můry Vzácné >1/10 000, <1/1 000 psychotická porucha (včetně paranoidní 15

16 Systém/třída orgánových systémů podle MedDra Poruchy nervového systému Oční poruchy (viz bod 4.4) Ušní poruchy Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Velmi časté >1/10 Časté >1/100, <1/10 ce (včetně vizuálních a sluchových), úzkost, abnormální sny a, nespavost a somnolence a, bolest hlavy a, závratě a posturální závratě, dyskinézie, letargie nausea a, zvracení a ortostatická hypote nze (viz bod 4.4), hypertenze kašel a, škytavka a zácpa a, sucho v ústech a, průjem dyspepsie a hyperhydróza a, erytém a, pruritus Méně časté >1/1 000, <1/100 třes, poruchy rovnováhy, dysgeuzie, synkopa, poruchy pozornosti, parestézie, zhoršení paměti, vazovagální synkopa, ztráta vědomí vizuální porucha, fotopsie, zastřené vidění závrať (včetně polohové) palpitace, zvýšený srdeční puls hypotenze dyspnoe bolest břicha, žaludeční nevolnost zvýšení jaterních enzymů (včetně GMT, ALT, AST) vyrážka (včetně alergické; makulární) (viz bod 4.4), podráždění kůže, exantém, generalizovaný pruritus otok kloubů Vzácné >1/10 000, <1/1 000 psychózy), zvýšené libido (včetně hypersexual ity), nutkavé poruchy chování (včetně patologického hráčství, nutkavého jednání) křeče 16

17 Systém/třída orgánových systémů podle MedDra Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu Velmi časté >1/10 reakce v místě aplikace a (včetně erytému, pruritu, podráždění, pálení, dermatitidy, zánětu, papul, vezikul, bolesti) (viz bod 4.4) Časté >1/100, <1/10 periferní edém, astenické stavy (včetně únavy a, astenie, malátnosti), Méně časté >1/1 000, <1/100 erektilní dysfunkce abnormální pocit, snížená tělesná hmotnost, abnormální držení těla pád Vzácné >1/10 000, <1/1 000 a Tyto nežádoucí lékové reakce byly hlášeny ve skupinových, placebem kontrolovaných studiích nejméně o 1 % častěji než u pacientů léčených placebem. Neupro byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a příhod náhlého usnutí. V ojedinělých případech došlo k náhlému usnutí při řízení, kterého následkem byla dopravní nehoda. Viz také body 4.4 a Předávkování Nejpravděpodobnějšími nežádoucími reakcemi by byly reakce související s farmakodynamickým profilem agonisty dopaminu včetně nausey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů, halucinací, zmatenosti, křečí a dalších známek centrální dopaminergní stimulace. Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminu. V případě podezření na předávkování se musí náplast(i) z těla pacienta okamžitě odstranit. Po odstranění náplasti hladiny rotigotinu klesají. Před úplným vysazením rotigotinu viz bod 4.2. Pacient by měl být pečlivě sledován včetně srdečního tepu, srdečního pulsu a krevního tlaku. Protože se rotigotin váže na bílkoviny z více než 90 %, nelze očekávat, že by dialýza byla přínosná. Léčba předávkování může vyžadovat všeobecná podpůrná opatření pro udržení vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: agonisté dopaminu, Rotigotin; ATC kód: N04BC09 Rotigotin je neergolinový agonista dopaminu D 3 /D 2 /D 1 pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Předpokládá se, že jeho prospěšný účinek je vyvolán aktivací receptorů D 3, D 2 a D 1 v putamen mozku. Rotigotin zmírňuje známky a příznaky počátečního stádia idiopatické Parkinsonovy nemoci. Klinické studie Účinnost Neupra v léčbě známek a příznaků počátečního stádia idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena v nadnárodním programu vývoje léčiv složeného ze dvou pivotních, paralelních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Tyto studie byly prováděny u pacientů, kteří neprocházeli souběžnou léčbou agonistou dopaminu a buď předtím nebyli léčeni L-dopou nebo jejich dřívější léčba L-dopou trvala nejvýše 6 měsíců. Primární hodnocení 17

18 výsledku obsahovalo skóre pro složku běžné denní činnosti (ADL Activities of Daily Living) (část II) plus složku motorického vyšetření (část III) jednotné škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS Unified Parkinson's Disease Raiting Scale). Účinnost byla stanovena podle odezvy pacienta na léčbu z hlediska zlepšení odezvy pacienta a absolutního počtu bodů ve skóre ADL v kombinaci s motorickým vyšetřením (UPDRS část II + III). V jedné dvojitě zaslepené studii dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. U pacientů byla nastavena optimální dávka rotigotinu nebo placeba v týdenních přírůstcích o 2 mg/24 h, začínajíc 2 mg/24 h do maximální dávky 6 mg/24 h. U pacientů každé léčené skupiny byla optimální dávka udržována po dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby byla optimální dávka u 91 % pacientů v rotigotinové větvi maximální povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48 % pacientů dostávajících rotigotin a 19 % pacientů dostávajících placebo bylo pozorováno zlepšení o 20 % (rozdíl 29 %; CI 95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II + II) -3,98 bodů (výchozí stav 29,9 bodů), zatímco ve větvi léčené placebem bylo zhoršení o 1,31 bodů (výchozí stav 30,0 bodů). Rozdíl činil 5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001). V druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 dostávalo ropinirol a 117 pacientů dostávalo placebo. U pacientů byla nastavena optimální dávka rotigotinu v týdenních přírůstcích o 2 mg/24 h, začínajíc 2 mg/24 h do maximální dávky 8 mg/24 h po dobu 4 týdnů. Ve skupině s ropinirolem byla u pacientů nastavena optimální dávka s maximem 24 mg/den po dobu 13 týdnů. U pacientů v každé léčené skupině byla dávka udržována po dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby byla u 92 % pacientů v rotigotinové větni optimální dávkou maximální povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlepšení o 20 % bylo pozorováno u 52 % pacientů dostávajících rotigotin, 68 % pacientů dostávajících ropinirol a 30 % pacientů dostávajících placebo. (Rozdíl rotigotin versus placebo je 21,7 %; CI 95 % 11,1 %; 32,4 %, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4 %; CI 95 % 28,1 %; 48,6 %, rozdíl ropinirol versus rotigotin je 16,6 %; CI 95 % 7,6 %; 25,7 %). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II a III) bylo 6,83 bodů (výchozí hodnota 33,2 bodů) v rotigotinové větvi, 10,78 bodů v ropinirolové větvi (výchozí hodnota 32,2 bodů) a 2,33 bodů ve větvi s placebem (výchozí hodnota 31,1 bodů). Všechny rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem byly statisticky významné. Rozdíl v účinku mezi ropinirolem a rotigotinem byl také statisticky významný ve prospěch ropinirolu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a absorbován pokožkou. Ustálených koncentrací se dosahuje za jeden až dva dny od aplikace náplasti a udržují se na stabilní koncentraci aplikací náplasti jednou denně, kdy se náplast nosí po dobu 24 hodin. Rotigotin vykazuje farmakokinetický profil proporcionálně k dávce v rozsahu dávky od 2 mg/den (10 cm 2 ) do 8 mg/den (40 cm 2 ). Přibližně 45 % léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37 %. Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den. Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 1 % (kyčel versus břicho) do 41 % (rameno versus stehno). Ovšem neexistuje žádný náznak významného vlivu na klinický výsledek. Distribuce Vázání rotigotinu in vitro na plazmové proteiny je přibližně 92 %. Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg. Metabolismus 18

19 Rotigotin je z velké části metabolizován. Rotigotin je metabolizován N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací. Výsledky in vitro naznačují, že různé izoformy CYP jsou schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu. Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny stejně jako N-desalkyl metabolity, které jsou biologicky inaktivní. Informace o metabolitech jsou neúplné. Eliminace Přibližně 71 % dávky rotigotinu je vyloučeno močí a menší podíl přibližně 23 % stolicí. Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho poločas eliminace je 5 až 7 hodin. Protože se náplast podává transdermálně, neočekává se žádný účinek jídla a chorob gastrointestinálního systému. Zvláštní skupiny pacientů Protože se léčba s Neuprem zahajuje na nízké dávce a postupně se nastavuje podle klinické snášenlivosti pro dosažení optimálního léčebného účinku, úprava dávky na základě pohlaví, hmotnosti a věku není nutná. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin nebyla pozorována žádná relevantní zvýšení hladin rotigotinu v plasmě. Neupro nebyl zkoumán u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Hladiny konjugátů rotigotinu v plazmě a jeho N-desalkyl metabolity se zvyšují s poruchou funkce ledvin. Ovšem příspívání těchto metabolitů ke klinickým účinkům je nepravděpodobný. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích zkoumajících opakovanou dávku a dlouhodobou toxicitu byly hlavní účinky spojené s farmakodynamickými účinky, které souvisely s agonistou dopaminu a s následným snížením sekrece prolaktinu. Po jednorázové dávce rotigotinu byla evidentní vazba na tkáně obsahující melanin (tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, ale rotigotin se v průběhu 14-denní doby pozorování pomalu odbourával. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce ekvivalentní 5,6 násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m 2 v 3-měsíční studii u potkanů albínů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během rutinního histopatologického hodnocení očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Ve studiích karcinogenity se u samců potkanů vyvinuly tumory a hyperplasie Leydigových buněk. Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku. Tyto změny jsou dobře známé účinky agonistů dopaminu u potkanů po celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka. Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl teratogenní u žádného z třech uvedených živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně snižoval fertilitu samic potkanů a myší kvůli účinkům na hladiny prolaktinu, které jsou u hlodavců zvláště významné. Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším lymfomem in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu. Tento účinek nebyl potvrzen in vivo v mikronukleovém testu u myší a ve zkoušce na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS). Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk, může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky mutagenicity in vitro není známa. 19

20 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Krycí vrstva: Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou vrstvou (oxid titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí). Samolepící matricová vrstva: Dimetikon-silylát, Povidon 360, Disiřičitan sodný (E223), Askorbyl-palmitát (E304) a Tokoferol alfa (E307). Ochranná fólie: Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Rozevírací sáček v papírové krabičce: Jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru. Krabička obsahuje 7, 28 nebo 100 transdermálních náplastí, jednotlivě zatavených do sáčků. 6.6 Zvláštní opatření pro zneškodňování Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na polovinu s lepící stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SCHWARZ PHARMA Ltd. Shannon, Industrial Estate, Co.Clare, Irsko 20

21 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE {DD/MM/RRRR} 10. DATUM REVIZE TEXTU {MM/RRRR} 21

22 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Neupro 6 mg/24 h transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna náplast uvolní 6 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 30 cm 2 obsahuje 13,5 mg rotigotinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí vrstvy je béžová s potiskem Neupro 6 mg/24 h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Neupro je indikován jako monoterapie k léčbě známek a příznaků počátečního stádia idiopatické Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy). 4.2 Dávkování a způsob podání Neupro se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu. Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě. Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba pro zbytek dne aplikovat novou náplast. Dávkování Doporučená dávkování jsou uvedena v nominální dávce. Jediná denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h. Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h. Maximální dávka je 8 mg/24 h. Porucha funkce jater a ledvin: Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů vyžadujících dialýzu (viz body 4.4 a 5.2). Děti a dospívající: Podávání Neupra dětem a dospívajícím se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Vysazení léčby Neupro by se měl vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Neupra (viz bod 4.4). 22