SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU EQUETA 25 mg, potahované tablety EQUETA 100 mg, potahované tablety EQUETA 200 mg, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta přípravku Equeta 25 mg obsahuje quetiapinum 25 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna tableta přípravku Equeta 100 mg obsahuje quetiapinum 100 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna tableta přípravku Equeta 200 mg obsahuje quetiapinum 200 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy a oranžová žluť (E110) Jedna tableta přípravku Equeta 25 mg obsahuje 7,00 mg monohydrátu laktózy a 0,003 mg oranžové žluti (E110). Jedna tableta přípravku Equeta 100 mg obsahuje 28,00 mg monohydrátu laktózy. Jedna tableta přípravku Equeta 200 mg obsahuje 56,00 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Equeta 25 mg: Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 5,7 mm. Equeta 100 mg: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně o průměru přibližně 9,1 mm. Equeta 200 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně o průměru přibližně 12,1 mm. Tablety po 100 a 200 mg lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Equeta je indikován k: léčbě schizofrenie; léčbě bipolární poruchy: - k léčbě středně těžké až těžké manické epizody spojené s bipolární poruchou - k léčbě těžké depresivní epizody spojené s bipolární poruchou - k prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda odpovídala na léčbu kvetiapinem. 4.2 Dávkování a způsob podání Pro každou indikaci existuje jiné dávkovací schéma. Je proto nutné zajistit, aby pacient dostal jasné informace o vhodném dávkování předepsaném pro jeho onemocnění. 1/19

2 Equeta se může podávat s jídlem nebo bez jídla. Dospělí: Při léčbě schizofrenie Přípravek Equeta se má podávat dvakrát denně. Celková denní dávka po první 4 dny je 50 mg (1.den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne má být dávka titrována až do obvyklé výše účinné dávky mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci jednotlivého pacienta může být dávka ustavena mezi mg denně. Při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod spojených s bipolární poruchou Přípravek Equeta se má podávat dvakrát denně. Celková denní dávka po první 4 dny léčby je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Další úprava dávky až do 800 mg denně se provádí od šestého dne v přírůstcích nepřesahujících 200 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci jednotlivého pacienta může být dávka ustavena v rozpětí 200 až 800 mg denně. Obvyklá účinná dávka je od 400 do 800 mg denně. Při léčbě depresivní epizody spojené s bipolární poruchou Přípravek Equeta se má podávat jednou denně na noc. Celková denní dávka po první 4 dny léčby je 50 mg (1.den), 100 mg (2.den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4.den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl zaznamenán dodatečný prospěch u skupiny užívající 600 mg oproti skupině užívající 300 mg (viz bod 5.1). U jednotlivých pacientů však může být dávka 600 mg prospěšná. Dávky vyšší než 300 mg má předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V klinických studiích se ukázalo, že v případě horší snášenlivosti přípravku může být zváženo snížení dávky na minimální dávku 200 mg. Prevence recidivy u bipolární poruchy Při prevenci recidivy manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou. Dávka by měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg za den ve dvou denních dávkách. Při udržovací léčbě by měla být užívána nejnižší účinná dávka. Starší pacienti: Stejně jako jiná antipsychotika, je třeba podávat kvetiapin starším pacientům s opatrností, a to zvláště při počátečním stanovení dávky. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci jednotlivého pacienta může být rychlost titrace pomalejší a denní terapeutická dávka nižší než u mladších pacientů. Střední hodnota plazmatické clearance kvetiapinu je u starších pacientů ve srovnání s mladšími nižší o 30-50%. Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů starších než 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy. Pediatrická populace: Podávání přípravku Equeta dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupná data, která by podporovala užití u pacientů této věkové skupiny. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2. Zhoršená funkce ledvin: U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávku. Zhoršená funkce jater: 2/19

3 Kvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech. Pacientům se známou poruchou funkce jater musí být tedy podáván opatrně, a to především při počátečním stanovení dávky. Pacienti se známou poruchou funkce jater by měli zahájit léčbu dávkou 25 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci jednotlivého pacienta se má dávka zvyšovat o mg denně až do výše dávky účinné. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. Souběžné podávání inhibitorů cytochromu P4503A4, jako jsou inhibitory HIV proteáz, azolová antimykotika, erytromycin, klaritromycin a nefazodon, je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Protože se přípravek Equeta používá u několika indikací, musí být zvážen bezpečnostní profil ve vztahu k diagnóze každého pacienta a podávané dávce. Pediatrická populace Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupná data, která by podporovala užití u pacientů této věkové skupiny. Klinické studie prokázaly, že kromě známého profilu bezpečnosti u dospělých (viz bod 4.8) se některé nežádoucí účinky vyskytují u dětí a dospívajících s vyšší frekvencí ve srovnání s dospělými (zvýšená chuť k jídlu, zvýšení sérového prolaktinu a extrapyramidové symptomy) a jeden nežádoucí účinek nebyl dosud u dospělých pozorován (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících byly rovněž pozorovány změny ve funkčních testech štítné žlázy. Dlouhodobý vliv léčby kvetiapinem, s ohledem na její bezpečnost, na růst a vývoj nebyl studován po dobu delší než 26 týdnů. Dlouhodobý vliv na rozvoj poznání a chování není znám. V placebem kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících se schizofrenií a bipolární mánií, kteří užívali kvetiapin, bylo podávání kvetiapinu spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo (viz bod 4.8). Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významnému dočasnému ústupu nemoci. Jestliže se zlepšení neprojeví během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud nedojde ke zlepšení stavu. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. Dále je třeba zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samé. Ostatní psychiatrické stavy, pro které se kvetiapin předepisuje, mohou být rovněž spojeny se zvýšeným rizikem sebevražedných příhod. Navíc tyto stavy mohou být komorbidní s těžkými depresivními epizodami. Při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými onemocněními mají být zachována tatáž opatření, jako je tomu při léčbě pacientů s těžkými depresivními epizodami. U nemocných s příhodami spojenými se sebevraždou v anamnéze, nebo u pacientů vykazujících významný stupeň sebevražedného myšlení před zahájením léčby, je známé zvýšené riziko sebevražedného myšlení nebo sebevražedných pokusů. Tyto pacienty je třeba během léčby pečlivě sledovat. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickým onemocněním ukázala ve srovnání s placebem zvýšené riziko sebevražedného chování u pacientů mladších 25 let. Léčbu má doprovázet pečlivé sledování pacientů se zvýšeným rizikem, a to především na počátku léčby a při změně dávky. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, že je potřebné sledovat 3/19

4 jakékoliv klinické zhoršení, sebevražedné chování nebo myšlenky a neobvyklé změny chování a aby, v případě výskytu takových příznaků, vyhledali neprodleně lékařskou pomoc. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s vážnou depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšení rizika příhod spojených se sebevraždami u mladších dospělých pacientů (mladších než 25 let), kteří byli léčeni kvetiapinem oproti těm, kterým bylo podáváno placebo (3,0% oproti 0%). Kardiovaskulární onemocnění Kvetiapin se musí podávat opatrně pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo s jinými stavy, které predisponují k hypotenzi. Kvetiapin může způsobit ortostatickou hypotenzi, a to především v úvodní titrační fázi. Pokud se tento jev vyskytne, je třeba zvážit snížení dávky nebo její pozvolnější titraci. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním má být zvážena pomalejší titrace. Epileptické záchvaty V kontrolovaných klinických studiích nebyl rozdíl ve výskytu epileptických záchvatů u pacientů léčených kvetiapinem a u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Nejsou k dispozici žádné údaje o výskytu záchvatů u pacientů se záchvaty v anamnéze. Stejně jako u jiných antipsychotik, je třeba podávat kvetiapin opatrně pacientům s epileptickými záchvaty v anamnéze (viz bod 4.8). Extrapyramidové symptomy V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s těžkou depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy bylo podávání kvetiapinu spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (viz body 4.8 a 5.1.). Podávání kvetiapinu bylo spojeno s vývojem akatisie charakterizované subjektivně nepříjemným nebo znepokojujícím neklidem a neschopností klidně stát či sedět. Tento jev se vyskytuje během několika prvních týdnů léčby. U nemocných, u kterých se tyto příznaky vyvinou, může být zvýšení dávky škodlivé. Tardivní dyskinéze Jestliže se projeví známky nebo příznaky tardivní dyskinéze, je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby kvetiapinem. Příznaky tardivní dyskinéze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz bod 4.8). Somnolence a závrať Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a s ní spojenými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8). V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí se objevila během prvních 3 dnů léčby a většinou byla mírné až střední intenzity. Pacienti s bipolární depresí a s těžkou somnolencí mohou potřebovat častější kontroly během nejméně dvou týdnů od nástupu somnolence nebo až do ústupu jejích příznaků. Může být zváženo i přerušení léčby. Léčba kvetiapinem byla rovněž spojena s ortostatickou hypotenzí a s ní spojenými závratěmi (viz bod 4.8), které se, stejně jako somnolence, většinou vyskytují během úvodního období titrace dávky. Tento stav může zvýšit výskyt náhodných úrazů (pád) především u starší populace. Pacienti musí být proto upozorněni na potřebu být opatrní, dokud se dostatečně neseznámí s potenciálními účinky léčby. Neuroleptický maligní syndrom Neuroleptický maligní syndrom je spojován s léčbou antipsychotiky včetně kvetiapinu (viz bod 4.8). Jeho klinické projevy zahrnují hypertermii, změny duševního stavu, svalovou rigiditu, autonomní nestabilitu a zvýšenou hodnotu kreatinfosfokinázy. V takovém případě je třeba ukončit podávání kvetiapinu a zahájit odpovídající léčbu. Závažná neutropenie V klinických studiích s kvetiapinem byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů <0,5 x 10 9 /l). Většina závažných případů se objevila v průběhu prvních několika měsíců léčby. 4/19

5 Závislost na dávce nebyla patrná. V průběhu postmarketingového sledování leukopenie a/nebo neutropenie po vysazení léčby kvetiapinem vymizela. Možné rizikové faktory pro vznik neutropenie zahrnují již existující nízkou hladinu bílých krvinek a léky indukovanou neutropenii v anamnéze. Podávání kvetiapinu by mělo být přerušeno u pacientů s počtem neutrofilů <1,0 x 10 9 /l. Pacienti by měli být sledováni pro známky a příznaky infekce a následně by mělo být prováděno vyšetření počtu neutrofilů (dokud jejich počet nepřesáhne 1,5 x 10 9 /l) (viz bod 5.1). Interakce Viz bod 4.5. Společné užívání kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů, jako je karmabazepin nebo fenytoin, významně snižuje plazmatickou koncentraci kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. U pacientů léčených induktory jaterních enzymů lze léčbu kvetiapinem zahájit pouze v případě, že lékař usoudí, že přínos léčby kvetiapinem převyšuje případná rizika vzniklá vysazením induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby každá změna induktoru byla postupná a aby byl induktor v případě nutnosti nahrazen neinduktorem (např. natrium-valproátem). Hmotnost U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, byl hlášen nárůst tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz body 4.8 a 5.1). Hyperglykémie Během léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetes mellitus občas spojené s ketoacidózou nebo kómatem, včetně fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponujícím faktorem. Pacienty je třeba pečlivě klinicky sledovat v souladu s používanými postupy antipsychotické praxe. Pacienty léčené antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat na projevy a příznaky hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a u pacientů s diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na zhoršení hladiny glukózy v krvi. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost. Lipidy V klinických studiích s kvetiapinem se objevily zvýšené hladiny triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížené hladiny HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladiny lipidů mají být řešeny podle klinické potřeby. Metabolické riziko Vzhledem k pozorovaným změnám tělesné hmotnosti, glykémie (viz hyperglykémie) a lipidů v klinických studiích může dojít u jednotlivých pacientů (včetně těch, jejichž úvodní hladiny byly normální) ke zhoršení profilu metabolického rizika, které je třeba léčit na základě potřeby (viz bod 4.8). Prodloužení QT intervalu V klinických studiích a během užívání v souladu s SPC nebyl kvetiapin spojen s perzistujícím zvýšením absolutního QT intervalu. Prodloužení intervalu QT bylo hlášeno jak z postmarketingového sledování při podání terapeutických dávek (viz bod 4.8), tak při předávkování (viz bod 4.9). Stejně jako při užívání jiných antipsychotik, je třeba postupovat opatrně i při léčbě kvetiapinem u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebo s prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze. Opatrnost je rovněž nutná, je-li kvetiapin předepisován buď s léky, o nichž je známo, že QT interval prodlužují, nebo s neuroleptiky, a to zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií (viz bod 4.5). Vysazení 5/19

6 Po náhlém vysazení léčby kvetiapinem byly popsány akutní příznaky z vysazení, jako je nespavost, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se proto postupné vysazování po dobu nejméně jednoho až dvou týdnů (viz bod 4.8). Starší pacienti s psychózou související s demencí Přípravek Equeta není schválen pro léčbu psychózy související s demencí. Výsledky randomizovaných placebem kontrolovaných studií u populace s demencí, kde byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly na přibližně 3krát vyšší riziko výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není znám. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno ani u jiných antipsychotik, ani u jiné populace. Přípravek Equeta musí být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro mozkovou mrtvici. Metaanalýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že u starších pacientů s psychózou související s demencí je ve srovnání s placebem zvýšené riziko úmrtí. Avšak ve dvou 10týdenních placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem u téže populace (n=710; průměrný věk: 83 let; rozsah: let) byla incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem 5,5% oproti 3,2% ve skupině užívající placebo. Pacienti v těchto studiích však umírali z různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u takové populace. Podle těchto údajů nelze usuzovat na kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí. Dysfagie V souvislosti s kvetiapinem byla hlášena dysfagie (viz bod 4.8). U pacientů s rizikem aspirační pneumonie je třeba při podávání kvetiapinu postupovat opatrně. Žilní tromboembolismus (VTE) V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem všechny možné rizikové faktory rozpoznány a měla by být uplatněna preventivní opatření. Pankreatitida Pankreatitida byla hlášena jak z klinických studií, tak v průběhu postmarketingového sledování. Z postmarketingových hlášení, i když ne všechny případy byly spojeny s rizikovými faktory, byly u řady pacientů zjištěny faktory, které jsou spojeny s pankreatitidou, jako zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4), žlučové kameny a požívání alkoholu. Další informace Údaje o léčbě kvetiapinem v kombinaci s natrium-valproátem nebo lithiem u akutních středně těžkých až těžkých manických epizod jsou omezené; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Výsledky ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu léčby. Laktóza Přípravek Equeta obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat. Jedna z pomocných látek přípravku Equeta 25 mg, oranžová žluť (E110), může způsobit alergickou reakci. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba užívat přípravek Equeta opatrně v kombinaci s dalšími centrálně působícími léky a s alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně odpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus kvetiapinu. Ve studii interakce se zdravými dobrovolníky způsobilo souběžné užívání kvetiapinu (v dávce 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti až 6/19

7 osminásobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto výsledku je souběžné užívání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Při léčbě kvetiapinem se rovněž nedoporučuje konzumovat grapefruitovou šťávu. Ve studii s opakovanými dávkami zaměřené na stanovení farmakokinetiky kvetiapinu podávaného před a během léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) zvýšilo podávání karbamazepinu výrazným způsobem clearance kvetiapinu. Toto zvýšení snížilo systémovou expozici kvetiapinu (měřenou jako AUC) v průměru až na 13 % dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně, ačkoliv u některých pacientů byl pozorován větší účinek. Důsledkem této interakce může být snížení plazmatické koncentrace, které může ovlivnit účinnost kvetiapinu. Společné podávání kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních enzymů) způsobilo značné zvýšení clearance kvetiapinu o přibližně 450%. U pacientů léčených induktory jaterních enzymů lze zahájit terapii kvetiapinem pouze tehdy, pokud lékař usoudí, že přínos léčby kvetiapinem převyšuje rizika vzniklá vysazením induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby každá změna induktoru byla postupná a aby byl v případě nutnosti induktor nahrazen neinduktorem (např. natrium-valproátem)(viz bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna společným podáváním s antidepresivy, jako je imipramin (známý CYP 2D6 inhibitor) nebo fluoxetin (známý CYP 3A4 a CYP 2D6 inhibitor). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna společným podáváním s antipsychotiky risperidonem nebo haloperidolem. Společné užívání kvetiapinu s thioridazinem způsobilo zvýšení clearance kvetiapinu o přibližně 70%. Farmakokinetika kvetiapinu nebyla ovlivněna společným podáváním s cimetidinem. Farmakokinetika lithia nebyla ovlivněna společným podáváním s kvetiapinem. Farmakokinetika natrium-valproátu a kvetiapinu se během současného podávání nezměnila v klinicky významném rozsahu. V retrospektivní studii u dětí a dospívajících, kteří užívali valproát, kvetiapin nebo oba léky, byl u skupiny užívající kombinovanou léčbu zjištěn vyšší výskyt leukopenie a neutropenie než u skupin s monoterapií. Formální studie interakcí s běžně užívanými kardiovaskulárními léky nebyly provedeny. Při společném užívání kvetiapinu a léků, o nichž je známo, že mohou způsobit nerovnováhu elektrolytů nebo prodloužení QTc intervalu, je třeba postupovat opatrně. U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou imunoesejí pro metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost kvetiapinu během těhotenství nebyla dosud stanovena. Studie na zvířatech neprokázaly žádný náznak škodlivého účinku kvetiapinu, ačkoliv možné účinky na zrak plodu nebyly prozkoumány. Proto lze kvetiapin podávat v těhotenství pouze pokud se prospěch vyrovná potenciálním rizikům. U těhotenství, během kterých byl užíván kvetiapin, byly u novorozence pozorovány příznaky z vysazení. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v závažnosti a v délce trvání. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Byly publikovány zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka, ale data o stupni vylučování nebyly konzistentní. Kojícím ženám je proto třeba doporučit, aby během užívání přípravku Equeta nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 7/19

8 Vzhledem k primárním účinkům na centrální nervový systém, může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující duševní bdělost. Pacienty je proto třeba varovat, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem jsou somnolence, závratě, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Stejně jako u jiných antipsychotik je s kvetiapinem spojován přírůstek váhy, synkopa, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém. Četnost výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uvedena v následující tabulce ve formátu doporučeném Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). 8/19

9 Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Snížený hemoglobin 23 Časté: Leukopenie 1, 29, snížení počtu netrofilů, zvýšení počtu eosinofilů 28 Méně časté: Trombocytopenie, anémie, snížení počtu trombocytů 14 Vzácné: Agranulocytóza 27 Není známo: Neutropenie 1 Poruchy imunitního systému Méně časté: Hypersenzitivita (včetně alergických kožních reakcí) Velmi vzácné: Anafylaktické reakce 6 Endokrinní poruchy Časté: Hyperprolaktinemie 16, snížení celkovéhot 4 25, snížení volného T 4 25, snížení celkového T 3 25, zvýšení TSH 25 Méně časté: Snížení volného T 3 25, hypothyroidismus 22 Velmi vzácné: Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Atypická sekrece antidiuretického hormonu Vzestup hladin sérových triglyceridů 11, 31, zvýšení hladiny celkového cholesterolu (především LDL cholesterol) 12, 31, pokles hladiny HDL cholesterolu 18,31, přibývání na váze 9,31 Časté: Zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glykémie až na hyperglykemickou úroveň 7,31 Méně časté: Hyponatremie 20, diabetes mellitus 1,5,6 Vzácné: Metabolický syndrom 30 Psychiatrické poruchy Časté: Neobvyklé sny a noční můry, sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování 21 Vzácné: Somnambulismus a s ním spojené příhody jako mluvení ze spaní a noční hlad Poruchy nervového systému Velmi časté: Závratě 4, 17, somnolence 2, 17, bolest hlavy Časté: Synkopa 4, 17, extrapyramidové symptomy 1, 22, dysartrie Méně časté: Epileptický záchvat 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze 1, 6 Srdeční poruchy Časté: Tachykardie 4, palpitace 24 Méně časté: Prodloužení intervalu QT Oční poruchy Časté: Neostré vidění Cévní poruchy Časté: Ortostatická hypotenze 4, 17 Vzácné: Žilní tromboembolismus 1 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 1,13, 19 9/19

10 Časté: Rýma, dyspnoe 24 Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Sucho v ústech Časté: Zácpa, Dyspepsie, zvracení 26 Méně časté: Dysfagie 8 Vzácné: Pankreatitida 1 Poruchy jater a žlučových cest Časté: Vzácné: Poruchy kůže a podkožní tkáně Zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST) 3, zvýšení hladiny hodnot gamma-gt 3 Hepatitida 6, žloutenka Velmi vzácné: Angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Není známo: Toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: Rhabdomyolýza Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Vzácné: Sexuální dysfunkce Priapismus, galaktorhea, otok prsů, poruchy menstruace Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: Příznaky z vysazení u novorozenců 32 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Reakce z vysazení (přerušení) Časté: Vzácné: Vyšetření 1, 10 Mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie Neuroleptický maligní syndrom 1, hypotermie Vzácné: Zvýšení obsahu kreatinfosfokinázy v krvi 15 1 viz bod Somnolence se může projevit většinou v prvních dvou týdnech léčby a obvykle mizí s pokračující léčbou kvetiapinem. 3 U některých pacientů užívajících kvetiapin bylo pozorováno asymptomatické zvýšení hladin (posun z normálu až na > 3x horní hranice normální hodnoty naměřené kdykoliv) sérových transamináz (ALT, AST) nebo hladin hodnot gamma-gt. Tato zvýšení byla obvykle při pokračující léčbě kvetiapinem reverzibilní. 4 Stejně jako jiná antipsychotika s aktivitou blokující alfa1-adrenergní receptory může kvetiapin vyvolat často ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů synkopou, a to zejména během úvodní titrace dávky (viz bod 4.4). 5 Ve velmi vzácných případech byla hlášena exacerbace preexistujícího diabetu. 6 Výpočet incidence těchto nežádoucích účinků byl proveden pouze na základě údajů z postmarketingových studií. 7 Hladina glykémie nalačno 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) nebo hladina glykémie po jídle 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) nejméně v jednom případě. 8 Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických studiích u bipolární deprese. 10/19

11 9 Zvýšení tělesné hmotnosti o > 7% ve srovnání s výchozí hmotností. Vyskytuje se zejména v prvních týdnech léčby. 10 V akutních placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících příznaky z vysazení, kde byl kvetiapin podáván v monoterapii, se nejčastěji projevily následující příznaky z vysazení: nespavost, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závrať a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí se významně snížil po prvním týdnu po vysazení. 11 Triglyceridy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) u pacientů 18 let nebo 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) u pacientů < 18 let nejméně v jednom případě. 12 Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) u pacientů 18 let nebo 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) u pacientů < 18 let nejméně v jednom případě. Zvýšení LDL cholesterolu na 30mg/dl ( 0,769 mmol/l bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna u pacientů, u nichž byla zaznamenána, byla 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). 13 Viz text níže 14 Trombocyty 100 x 10 9 /l, naměřené alespoň jednou. 15 Na základě hlášení nežádoucích příhod klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými hladinami sérové kreatinfosfokinázy a neuroleptickým maligním syndromem. 16 Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv. 17 Může vést k pádům. 18 HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen naměřený kdykoliv. 19 Četnost výskytu u pacientů, u nichž byl posun QTc intervalu z < 450 ms na 450 ms s 30ms navýšením. V placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem byla průměrná změna a četnost pacientů s prodloužením intervalu na klinicky významnou úroveň srovnatelná u kvetiapinu a placeba. 20 Posun z >132 mmol/l na 132 mmol/l minimálně v jednom měření. 21 Případy sebevražedného myšlení a sebevražedného chování byly hlášeny během léčby kvetiapinem XR nebo krátce po jejím ukončení (viz body 4.4 a 5.1). 22 Viz bod Snížená hladina hemoglobinu na 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen alespoň při jednom vyšetření byla zjištěna u 11% pacientů užívajících kvetiapin ve všech studiích včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byl průměrný maximální pokles hemoglobinu naměřený kdykoliv -1,50 g/dl. 24 Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění. 25 Na základě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 mmj/l naměřené kdykoliv. 26 Na základě zvýšeného výskytu zvracení u starších pacientů ( 65 let). 27 Posun u neutrofilů z 1,5 x 10 9 /l na počátku na < 0,5 x 10 9 /l kdykoliv během léčby. 28 Na základě posunu od normálních hodnot na počátku studie k potenciálně klinicky závažným hodnotám naměřeným kdykoli v průběhu všech studií. Posun v počtu eosinofilů je definován jako >1x10 9 buněk/l naměřený kdykoliv. 29 Na základě posunu od normálních hodnot na počátku studie k potenciálně klinicky závažným hodnotám naměřeným kdykoli v průběhu všech studií. Posun v počtu bílých krvinek je definován jako 3x 10 9 buněk/l naměřený kdykoliv. 30 Na základě hlášení nežádoucího účinku metabolického syndromu ze všech klinických studií s kvetiapinem. 11/19

12 31 U některých pacientů bylo v klinických studiích zjištěno zhoršení více než jednoho faktoru metabolického rizika (hmotnost, glykémie a lipidy (viz bod 4.4)). 32 Viz bod 4.6 Při užívání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlého nevysvětleného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes, což je považováno za nežádoucí účinek charakteristický pro tuto skupinu léků. Pediatrická populace Stejné nežádoucí účinky u dospělých uvedené výše se mohou vyskytnout i u dětí a dospívajících. V následující tabulce jsou shrnuty ty nežádoucí účinky, které se vyskytují ve věkové kategorii dětí a dospívajících (10-17 let) častěji než u dospělé populace, nebo nežádoucí účinky, které nebyly u dospělé populace zaznamenány. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Vyšetření Zvýšená chuť k jídlu Velmi časté: Zvýšení hladin prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 Poruchy nervového systému Velmi časté: Extrapyramidové symptomy 3 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Podráždění 4 1 Hladiny prolaktinu (pacienti <18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) u žen, naměřené v kteroukoli dobu. U méně než 1% pacientů došlo ke zvýšení hladiny prolaktinu na > 100 µg/l. 2 Zvýšení nad klinicky významnou hranici (převzatou z kritérií National Institute of Health) nebo zvýšení > 20 mmhg u systolického nebo >10 mmhg u diastolického tlaku kdykoliv během dvou akutních 3-6 týdenních placebem kontrolovaných studií u dětí a dospívajících. 3 viz bod Poznámka: Četnost odpovídá četnosti zjištěné u dospělých, ale podráždění by mohlo mít u dětí a dospívajících jiné klinické projevy než u dospělých 4.9 Předávkování Obecně pozorované příznaky odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé látky, k němuž patří ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze. Bylo hlášeno úmrtí pacienta v klinické studii po akutním předávkování 13,6 g kvetiapinu a v postmarketingovém sledování po dávce pouze 6 g samotného kvetiapinu. Bylo však rovněž hlášeno přežití po akutním předávkování 30 g kvetiapinu. V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy předávkování kvetiapinem s následkem smrti nebo kómatu. Dále byly hlášeny následující příhody současně s předávkováním kvetiapinem v monoterapii: prodloužení QT intervalu, záchvaty, status epilepticus, rhabdomyolýza, útlum dýchání, retence moči, zmatenost, delirium a /nebo agitace. U pacientů s dříve diagnostikovaným závažným srdečním onemocněním může být větší riziko vlivu předávkování (viz bod 4.4 Kardiovaskulární poruchy). 12/19

13 Léčba předávkování Neexistuje žádné specifické antidotum pro kvetiapin. V případě závažných příznaků intoxikace je třeba zvážit možnost současného působení několika léků a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv dosud nebyla při předávkování studována prevence absorpce, při těžké otravě může být indikován výplach žaludku provedený do jedné hodiny po požití. Má se zvážit podání aktivního uhlí. Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např. intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Adrenalin a dopamin nejsou vhodné, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů kvetiapinem. Pacient musí být pod přísným lékařským dohledem a je třeba pokračovat v jeho sledování až do úplného vyléčení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, ATC kód: N05AH04 Mechanismus účinku: Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, norkvetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 a D 2 receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT 2 oproti D 2 receptorům pravděpodobně přispívá ke klinickým antipsychotickým vlastnostem a ve srovnání s typickými antipsychotiky k nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) kvetiapinu. Norkvetiapin má také vysokou afinitu k noradrenalinovým transportérům (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají rovněž vysokou afinitu k histaminovým a alfa1-adrenergním receptorům a nižší afinitu k alfa2-adrenergním a serotoninovým 5HT 1 A receptorům. Kvetiapin má nepatrnou afinitu k muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky: Kvetiapin prokázal účinek v testech antipsychotických účinků, jako jsou testy na podmíněné obranné reflexy. Potlačuje také účinek dopaminových agonistů, měřený jak behaviorálně, tak elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D 2 receptorů. V předklinických testech predikce extrapyramidových nežádoucích účinků je kvetiapin odlišný od typických antipsychotik a má atypický profil. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Kvetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování D 2 receptorů. Při dlouhodobém podávání má kvetiapin selektivní účinek na limbický systém tím, že vytváří depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních, dopaminergních neuronů. Po akutním a dlouhodobém podání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální dystonickou odpovědnost (viz bod 4.8). Klinická účinnost: Schizofrenie Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky kvetiapinu nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu EPS nebo užívání anticholinergik mezi skupinou užívající kvetiapin a skupinou užívající placebo. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu od 75 do 750 mg denně neprokázala nárůst výskytu extrapyramidových symptomů nebo současného užívání anticholinergik. V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci schizofrenických relapsů. V otevřených studiích u 13/19

14 pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při udržení klinického zlepšení během pokračující léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což naznačilo možnost dlouhodobé účinnosti. Bipolární porucha Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg denně používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z nichž byly dvě provedeny při monoterapii a dvě při kombinované léčbě s lithiem anebo natrium-valproátem, nebyly shledány rozdíly ve výskytu EPS nebo v užití anticholinergik mezi skupinami užívajícími kvetiapin a skupinami užívajícími placebo. Ve dvou studiích kvetiapinu užívaného při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod v monoterapii vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických symptomů po 3 až 12 týdnech. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií prokazující účinnost kvetiapinu při prevenci opakovaných manických a depresivních epizod. Údaje o kombinované léčbě akutních středně těžkých až těžkých manických epizod kvetiapinem s natrium-valproátem nebo lithiem ve 3. a 6. týdnu jsou omezené. Nicméně kombinovaná léčba byla dobře tolerována. Výsledky ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu. Další studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici data o kombinované léčbě delší než 6 týdnů. Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden u respondentů byla přibližně 600 mg denně a přibližně 85% respondentů užívalo dávky v rozmezí od 400 do 800 mg denně. Ve čtyřech klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně těžkými a těžkými depresivními epizodami u bipolární poruchy I nebo II byl kvetiapin v tabletách s přímým uvolňováním v dávkách 300 mg a 600 mg významně lepší než placebo v příslušných výsledcích měření: střední zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako nejméně 50% zlepšení celkového skóre MADRS ve srovnání se zahájením léčby. Nebyl však zaznamenám žádný rozdíl v rozsahu účinnosti mezi pacienty, kteří užívali dávku 300 mg, a těmi, kteří užívali dávku 600 mg. V pokračující fázi těchto dvou studií bylo zřejmé, že dlouhodobá léčba pacientů, kteří odpovídali na léčbu dávkami 300 mg a 600 mg, byla účinnější než placebo v léčbě příznaků deprese, ale nikoliv v léčbě manických symptomů. Ve dvou studiích prevence recidivy hodnotících kvetiapin se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou, byla kombinace kvetiapinu se stabilizátorem nálady lepší než léčba samotnými stabilizátory nálady v monoterapii měřením doby do recidivy jakékoliv epizody (manické smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 mg až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem. V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů odpovídajících na kvetiapin výsledy srovnání pokračující léčby kvetiapinem s převodem na lithium neprokázaly, že by byl převod na lithium spojen s prodloužením doby do rekurence epizody. Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný u schizofrenie a mánie při podávání dvakrát denně, přestože jeho farmakokinetický poločas je přibližně 7 hodin. Tato zjištění podpořila dále i data ze studie využívající pozitronovou emisní tomografii, která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT 2 a D 2 receptorů udržována po dobu 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek nad 800 mg denně nebyla hodnocena. Klinická bezpečnost: V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8% pro kvetiapin a 8,0% pro placebo; bipolární mánie: 11,2% pro kvetiapin a 11,4% pro placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin ve srovnání s placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní 14/19

15 nemoci (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9% pro kvetiapin a 3,8% pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u těžké depresivní nemoci byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4% pro kvetiapin v tabletách s prodlouženým uvolňováním a 3,2% pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích v monoterapii u starších pacientů s těžkou depresivní nemocí byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0% pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3% pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u depresivní nemoci (MDD) výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskinéze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) nepřekročil 4% v žádné léčebné skupině. V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené kvetiapinem s přírůstkem 7% tělesné hmotnosti kolísal od 5,3% u denní dávky 50 mg do 15,5% u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7% pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Dlouhodobější studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností v otevřené fázi. V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacient-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l byl výskyt alespoň jednoho případu s posunem počtu neutrofilů na < 1,5 x 10 9 /l 1,9% u pacientů léčených kvetiapinem, ve srovnání s 1,3 % u pacientů léčených placebem. Výskyt posunu na >0,5 - <1,0 x 10 9 /l byl totožný (0,2%) u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů na placebu. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, aktivně srovnávacích) u s pacientů s počáteční hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l, byl výskyt alespoň jednoho případu posunu počtu neutrofilů na <1,5 x 10 9 /l 2,9% a na <0,5 x 10 9 /l 0,21% u pacientů léčených kvetiapinem. Léčba kvetiapinem je spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2% pro kvetiapin vs. 2,7% pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně významných posunů T3 nebo T4 a TSH byl v těchto studiích vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatickou hypothyreózou. Pokles celkového a volného T4 byl maximální během prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Ve 2/3 případů došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4 nezávisle na délce trvání léčby. Katarakta/zákal oční čočky V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu ( mg/den) ve srovnání s risperidonem (2 8 mg) při dlouhodobé léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšeným stupněm zakalení oční čočky u kvetiapinu vyšší (4%) než u risperidonu (10%) u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců. Pediatrická populace 15/19

16 Účinnost a bezpečnost kvetiapinu v léčbě mánie byla sledována v 3týdenní placebem kontrolované studii (n=284 pacientů z USA ve věku let). Asi 45% studované populace mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n=222 pacientů ve věku let). Z obou studií byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, která byla druhý den zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována s použitím přírůstků po 100 mg/den, podávaných dvakrát až třikrát denně, až na dávku konečnou ( mg/den u mánie; mg/den u schizofrenie). Ve studii mánie byl rozdíl ve střední změně LS od počáteční hodnoty v celkovém YMRS skóre (léčivo mínus placebo) -5,21 u kvetiapinu 400 mg/den a -6,56 u kvetiapinu 600 mg/den. Četnost respondérů (zlepšení v YMRS >50%) byla 64% u kvetiapinu 400 mg/den, 58% u 600 mg/den a 37% u placeba. Ve studii schizofrenie byl rozdíl ve střední změně LS od počáteční hodnoty celkového PANSS skóre (léčivo mínus placebo) -8,16 u kvetiapinu 400 mg/den a -9,29 u kvetiapinu 800 mg/den. Ani nižší dávka (400 mg/den) ani dávka vyšší (800 mg/den) nebyly v procentuálním zastoupení pacientů odpovídajících na léčbu, definovaných jako pacienti s >30% snížením celkového PANSS skóre od počáteční hodnoty, lepší než placebo. Vyšší dávky nevedly ani u mánie ani u schizofrenie k početně vyšší četnosti odpovědí. Nejsou k dispozici žádné údaje o přetrvávání účinnosti a prevenci rekurence onemocnění v této věkové skupině. 26týdenní pokračující otevřená studie (n=380 pacientů) s kvetiapinem v dávkách mg/den přinesla další bezpečnostní data. U dětí a dospívajících byly hlášeny případy zvýšeného krevního tlaku a výskyt zvýšené chuti k jídlu, extrapyramidových symptomů a zvýšení sérového prolaktinu byl četnější u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8). Extrapyramidové symptomy V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dospívajících (13 17 let) se schizofrenií byl úhrnný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9% u kvetiapinu a 5,3 % u placeba, přičemž výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, třes, extrapyramidová nemoc, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskinéze) nepřekročil ani u jedné skupiny 4,1 %. V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dětí a dospívajících (10 17 let) s bipolární mánií byl úhrnný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % u kvetiapinu a 1,1 % u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů spojených s léčbou 10%. Přibývání na váze V krátkodobé klinické studii u pediatrických pacientů (10 17 let) přibralo více než 7 % své váhy 17% pacientů léčených kvetiapinem a 2,5 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. S ohledem na dlouhodobý normální růst, bylo zvýšení standardní odchylky od výchozí hodnoty Body Mass Indexu (BMI) minimálně o 0,5 určeno jako hranice klinicky významné změny. 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu minimálně 26 týdnů toto kritérium splnilo. Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů < 18 let 1,4% (2/147) u skupiny léčené kvetiapinem a 1,3% (1/75) u skupiny, které bylo podáváno placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů < 18 let 1,0% (2/193) u skupiny léčené kvetiapinem a 0 % (0/90) u skupiny, které bylo podáváno placebo. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce 16/19

17 Po perorálním podání se kvetiapin dobře absorbuje a rozsáhle metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není výrazně ovlivněna jídlem. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu představuje 35% maximální koncentrace pozorované u kvetiapinu. Farmakokinetický profil kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární v rozmezí schváleného dávkování. Distribuce v organismu Kvetiapin se přibližně z 83% váže na plazmatické bílkoviny. Metabolismus Kvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je méně než 5% původní látky vylučováno močí nebo stolicí v nezměněné formě. In vitro testy prokázaly, že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus kvetiapinu. Norkvetiapin je primárně formován a eliminován přes CYP3A4. Přibližně 73 % radioaktivní látky se vylučuje močí a 21% stolicí. Kvetiapin a některé jeho metabolity (včetně norkvetiapinu) byly shledány slabými inhibitory in vitro aktivity lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro CYP inhibice je pozorována pouze v koncentracích přibližně 5 až 50krát vyšších než jsou koncentrace pozorované u člověka při podávání účinné dávky v rozpětí od 300 do 800 mg denně. Na základě těchto in vitro pozorování je nepravděpodobné, že by souběžné podávání kvetiapinu s jinými léky vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Ve specifické interakční studii u psychotických pacientů však nebyl pozorován vzestup aktivity cytochromu P450 po podání kvetiapinu. Eliminace z organismu Eliminační poločas kvetiapinu je přibližně 7 a norkvetiapinu je 12 hodin. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu norkvetiapinu je z méně než 5% vylučována močí. Zvláštní populace: Pohlaví Kinetika kvetiapinu se neliší u žen a u mužů. Starší pacienti Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je přibližně o 30-50% nižší než u dospělých jedinců ve věku od 18 do 65 let. Poruchy funkce ledvin Střední plazmatická clearance kvetiapinu je u jedinců s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min/1,73m 2 ) snížena asi o 25%, ale individuální hodnoty clearance se pohybují v rozmezí hodnot zdravých subjektů. Poruchy funkce jater Střední plazmatická clearance kvetiapinu je u osob se známým poškozením jater (stabilní alkoholická cirhóza) přibližně o 25% snížena. Jelikož je kvetiapin rozsáhle metabolizován v játrech, dají se očekávat zvýšené plazmatické hladiny u populace s poškozením jater. U takových pacientů může být nutné upravit dávku (viz bod 4.2). Pediatrická populace Farmakokinetické údaje byly zjišťovány u 9 dětí ve věku let a u 12 dospívajících, kteří byli při léčbě kvetiapinem 400 mg 2krát denně v ustáleném stavu. V ustáleném stavu byly plazmatické hladiny parentní látky, kvetiapinu, u dětí a dospívajících (10-17 let) v zásadě podobné plazmatickým hladinám 17/19

18 u dospělých, ačkoliv Cmax u dětí leželo na horní hranici rozsahu zjištěného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, bylo u dětí (10 12 let) ve srovnání s dospělými vyšší, a to 62% u AUC a 49 % u Cmax a u dospívajících (13 17 let) 28% u AUC a 14% u Cmax. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V řadě in vivo a in vitro studií nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní expozici zjištěny následující rozdíly, které nebyly dosud potvrzeny dlouhodobým klinickým sledováním: U potkanů byla pozorována depozice pigmentu v štítné žláze, u opic rodu cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plazmatických hladin T 3, snížení koncentrace hemoglobinu a pokles počtu červených a bílých krvinek, u psů byla pozorována opacita čočky a katarakta (Katarakta/čočka viz bod 5.1). Tyto nálezy musí být zvažovány při úvaze o přínosu léčby a možném riziku podávání kvetiapinu pro pacienty. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Hypromelóza 2910/15 Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Granulovaná mikrokrystalická celulóza Mastek Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva tablety: Equeta 25 mg: Červený a žlutý oxid železitý (E172) Hypromelóza 2910 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Oranžová žluť (E110) Equeta 100 mg: Žlutý oxid železitý (E172) Hypromelóza 2910 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Equeta 200 mg: Hyprolóza (E463) Hypromelóza 2910 (E464) 18/19

19 Mastek Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a obsah balení Neprůhledný PVC/Al blistr Velikost balení: 25 mg, 100 mg, 200 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet (v blistrech po 10 tabletách) Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Valeant Czech Pharma s.r.o. Truhlářská 1104/13, 1103/ Praha 1 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA EQUETA 25 mg: 68/026/09-C EQUETA 100 mg: 68/027/09-C EQUETA 200 mg: 68/029/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /19