SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.NÁZEV PŘÍPRAVKU Geldoren 25 mg potahované tablety Geldoren 100 mg potahované tablety Geldoren 200 mg potahované tablety Geldoren 300 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Geldoren 25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg (jako quetiapini fumaras). Pomocná látka: 10,43 mg monohydrátu laktosy. Geldoren 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 100 mg (jako quetiapini fumaras). Pomocná látka: 41,73 mg monohydrátu laktosy. Geldoren 200 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 200 mg (jako quetiapini fumaras). Pomocná látka: 83,45 mg monohydrátu laktosy. Geldoren 300 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 300 mg (jako quetiapini fumaras). Pomocná látka: 125,17 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Geldoren 25 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým N43 na jedné straně, na druhé straně bez označení. Geldoren 100 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým N44 na jedné straně, na druhé straně bez označení. Geldoren 200 mg potahované tablety: Bílé, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým N45 na jedné straně, na druhé straně bez označení. Geldoren 300 mg potahované tablety: 1/17

2 Bílé, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým N46 na jedné straně, na druhé straně bez označení. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba schizofrenie. Léčba středně těžké až těžké manické epizody u bipolární poruchy. Léčba velkých depresivních epizod u bipolární poruchy. Prevence rekurence u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda odpovídala na léčbu kvetiapinem..2 Dávkování a způsob podání Pro každou indikaci existují jiná dávkovací schémata. Je proto třeba zajistit, aby pacienti dostali jasnou informaci o dávkování vhodném pro jejich stav. Přípravek Geldoren se podává samostatně nebo s jídlem. Dospělí: Léčba schizofrenie K léčbě schizofrenie se přípravek Geldoren podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne by měla být dávka titrována na obvyklou účinnou dávku 300 až 450 mg/den. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle jejich klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 150 až 750 mg/den. Léčba středně těžké až těžké manické epizody u bipolární poruchy K léčbě manických epizod u bipolární poruchy se přípravek Geldoren podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávku je možno dále zvýšit až na 800 mg/den (6. den), ale denní přírůstek nesmí být větší než 200 mg. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 200 až 800 mg/den. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 až 800 mg/den. Léčba velkých depresivních epizod u bipolární poruchy K léčbě depresivních epizod u bipolární poruchy se přípravek Geldoren podává jednou denně na noc. Celková denní dávka první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl prokázán dodatečný prospěch při podávání dávky 600 mg/den ve srovnání s dávkou 300 mg/den (viz bod 5.1). Dávka vyšší než 300 mg může být iniciována jen lékařem se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy. V případě horší snášenlivosti přípravku je v individuálních případech možné zvážit redukci dávky až na 200 mg/den. Prevence rekurence u bipolární poruchy Při prevenci manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem v akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou. Dávka by měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg za den ve dvou denních dávkách. Při udržovací léčbě by měla být užívána nejnižší účinná dávka. Starší pacienti Stejně jako u jiných antipsychotik a antidepresiv, je při podávání přípravku Geldoren starším pacientům třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku přípravku Geldoren je třeba zvyšovat pomaleji a celková denní terapeutická dávka by měla být nižší než u mladších osob v závislosti na klinické 2/17

3 odpovědi a snášenlivosti pacienta. Průměrná plasmatická clearance kvetiapinu je u starších lidí o % nižší než u mladších pacientů. Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů starších než 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy. Děti a dospívající Kvetiapin se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let, protože není dostatek údajů o podávání v této věkové skupině. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2. Pacienti s poruchou funkce ledvin Dávku není třeba upravovat u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce jater Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, a proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost při podávání přípravku Geldoren pacientům s poruchou funkce jater, zejména při úvodní titraci dávky. Pacienti s poruchou funkce jater by měli začínat na dávce 25 mg/den. Dávku je třeba zvyšovat o 25 až 50 mg/den, až je dosaženo účinné terapeutické dávky, v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti u jednotlivých pacientů..3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, např. inhibitorů HIV proteáz, azolových antimykotik, erythromycinu, klarithromycinu a nefazodonu, je kontraindikováno (viz bod 4.5)..4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k tomu, že má kvetiapin několik indikací, měl by být brán v úvahu bezpečnostní profil s ohledem na diagnózu konkrétního pacienta a podávanou dávku. Děti a dospívající (10 až 17 let): Kvetiapin se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let, protože není dostatek údajů o podávání v této věkové kategorii. Klinické studie s kvetiapinem ukázaly, že navíc ke známému bezpečnostnímu profilu identifikovanému u dospělých (viz bod 4.8) se některé nežádoucí účinky vyskytly s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících oproti dospělým (zvýšená chuť k jídlu, zvýšení hladiny prolaktinu v séru a extrapyramidové příznaky) a byl identifikován jeden nežádoucí účinek, který nebyl předtím pozorován ve studiích u dospělých (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících byly rovněž pozorovány změny ve výsledcích testů funkce štítné žlázy. Navíc dlouhodobé bezpečnostní dopady léčby kvetiapinem na růst a dospívání nebyly zjišťovány déle než 26 týdnů. Dlouhodobý dopad na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. V placebem kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících léčených kvetiapinem bylo podávání kvetiapinu spojeno se zvýšenou incidencí extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s placebem u pacientů léčených na schizofrenii a bipolární mánii (viz bod 4.8). Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždami). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož ke zlepšení pravděpodobně nedojde během prvních několika týdnů léčby nebo delšího období, je třeba pacienty pečlivě sledovat, dokud k takovému zlepšení nedojde. Je obecnou klinickou zkušeností, že riziko sebevraždy se v počátečních fázích uzdravování může zvýšit. 3/17

4 Kromě tohoto musí lékaři brát v úvahu potenciální riziko výskytu příhod spojených se sebevraždou po náhlém vysazení léčby kvetiapinem v důsledku známých rizikových faktorů léčeného onemocnění. Další psychiatrická onemocnění, pro která je kvetiapin předepisován, mohou být také spojena se zvýšeným rizikem událostí spojených se sebevraždou. Tyto stavy mohou být navíc komorbidní s těžkou depresivní epizodou. Stejná opatření jako při léčbě pacientů s těžkými depresivními epizodami by proto měla být dodržována i při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami. U pacientů s anamnézou příhod spojených se sebevraždou nebo u těch, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby je známo, že mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů mladších než 25 let s psychiatrickými poruchami prokázala vyšší riziko sebevražedného chování při léčbě antidepresivy ve srovnání s placebem. Pacienti, zejména ti s vysokým rizikem, by měli být během léčby pečlivě sledováni, zejména na začátku léčby a při změně dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na nutnost sledování jakékoli zhoršení klinického stavu, sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a měli by okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s těžkou depresivní epizodou u bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšené riziko příhod souvisejících se sebevraždou u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let), kteří byli léčeni kvetiapinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (3,0% vs. 0%, v uvedeném pořadí). Extrapyramidové příznaky V placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin u pacientů léčených pro těžkou depresivní epizodu u bipolární poruchy spojen se zvýšeným výskytem extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s placebem (viz body 4.8 a 5.1). Užívání kvetiapinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat spojenou s neschopností zůstat klidně sedět či stát. Největší pravděpodobnost výskytu je během několika prvních týdnů léčby. U pacientů s výskytem těchto příznaků může být zvyšování dávky škodlivé. Tardivní dyskineze Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, mělo by se uvažovat o snížení dávky nebo vysazení přípravku Geldoren. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit po přerušení léčby (viz bod 4.8). Somnolence a závrať Léčba kvetiapinem byla spojena s ospalostí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8). V klinických studiích léčby pacientů s bipolární depresí byl nástup těchto příznaků pozorován během prvních 3 dnů léčby a příznaky byly převážně mírné až středně závažné intenzity. Pacienti s bipolární depresí, u nichž se dostavuje ospalost se závažnou intenzitou, mohou vyžadovat častý kontakt minimálně po dobu 2 týdnů od nástupu příznaků ospalosti, nebo dokud se příznaky nezlepší. Lze uvažovat i o ukončení léčby. Léčba kvetiapinem byla spojena s ortostatickou hypotenzí a souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8), které se stejně jako somnolence objevily obvykle během počáteční titrační fáze. To by mohlo zvýšit výskyt náhodného zranění (pádu), a to zejména ve starší populaci. Proto by pacienti měli být poučeni, aby dbali zvýšené opatrnosti, dokud se neseznámí s možnými účinky léku. Kardiovaskulární onemocnění Pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním, nebo jiným onemocněním s predispozicí k hypotenzi by měl být přípravek Geldoren podáván s opatrností. 4/17

5 Kvetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména během počáteční fáze titrace dávky. Pokud k tomu dojde, je třeba zvážit snížení dávky nebo pozvolnější titraci dávek. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by měl být uvážen pomalejší titrační režim. Epileptické záchvaty V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci epileptických záchvatů u pacientů léčených kvetiapinem nebo placebem. Nejsou k dispozici údaje o výskytu záchvatů u pacientů se záchvaty v anamnéze. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje opatrnost při podávání pacientům s epileptickými záchvaty v anamnéze (viz bod 4.8). Neuroleptický maligní syndrom Výskyt neuroleptického maligního syndromu je dáván do souvislosti s podáváním antipsychotik, včetně kvetiapinu (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, změněný mentální stav, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu a zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba přípravek Geldoren vysadit a zahájit podávání adekvátní medikace. Závažná neutropenie V klinických studiích s kvetiapinem byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů <0, /l). Většina případů závažné neutropenie se vyskytla během několika prvních měsíců od začátku léčby kvetiapinem. Nezdá se, že by tyto příznaky souvisely s podanou dávkou. Během sledování po uvedení na trh bylo zjištěno, že příznaky leukopenie a/nebo neutropenie vymizely po skončení léčby kvetiapinem. Mezi možné rizikové faktory pro neutropenii patří preexistující nízký počet bílých krvinek (WBC) a léky indukovaná neutropenie v anamnéze. Léčba kvetiapinem by měla být přerušena u pacientů s počtem neutrofilů <1, /l. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a sledovat počet neutrofilů (dokud nepřesáhne hodnotu 1, /l) (viz bod 5.1). Interakce Viz též bod 4.5. Současné použití kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, podstatně snižuje plasmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost terapie kvetiapinem. U pacientů užívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba přípravkem Geldoren zahájena pouze tehdy, rozhodneli lékař, že prospěch léčby přípravkem Geldoren převáží nad riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna týkající se induktoru byla postupná, a je-li třeba, aby byl nahrazen látkou neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný). Tělesná hmotnost U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti by mělo být sledováno a adekvátně klinicky řešeno v souladu s platnými antipsychotickými doporučeními (viz body 4.8 a 5.1). Hyperglykemie Vzácně byla hlášena hyperglykemie a/nebo rozvoj nebo exacerbace diabetu občas spojené s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech bylo předtím pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti, což může být predispoziční faktor. Doporučuje se odpovídající klinické monitorování v souladu s platnými antipsychotickými doporučeními. Pacienti léčení jakýmkoli antipsychotikem, včetně kvetiapinu, by měli být sledováni pro známky a příznaky hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus nebo s 5/17

6 rizikovými faktory pro diabetes mellitus by měli být pravidelně kontrolováni na možné zhoršení kontroly glykemie. Tělesná hmotnost by měla být pravidelně monitorována. Lipidy V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížení hladiny HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Zvýšené hladiny lipidů by měly být léčeny s přihlédnutím ke klinickému stavu. Metabolické riziko Vzhledem ke změnám tělesné hmotnosti, změnám hladiny krevní glukosy (viz Hyperglykemie) a lipidů pozorovaným v klinických studiích, mohou pacienti (včetně pacientů s normálními výchozími hodnotami) pozorovat zhoršení svého metabolického rizikového profilu, které by mělo být řešeno s ohledem na klinický stav pacienta (viz také bod 4.8). Prodloužení QT intervalu V klinických studiích a při použití v souladu s SmPC nebyl kvetiapin spojován s perzistentním zvýšením absolutního QT intervalu. Během sledování po uvedení na trh bylo prodloužení QT intervalu hlášeno při podávání kvetiapinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.8) i při předávkování (viz bod 4.9). Stejně jako u jiných antipsychotik je třeba opatrnosti při předepisování kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo prodlouženým QT intervalem v rodinné anamnéze. Opatrnosti je také třeba, pokud je kvetiapin předepisován s léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, nebo současně s neuroleptiky zvláště starším osobám, pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, s hypokalemií nebo hypomagnezemií (viz bod 4.5). Příznaky z vysazení Po náhlém vysazení kvetiapinu byly popsány akutní příznaky z vysazení - insomnie, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování po dobu nejméně jednoho až dvou týdnů (viz bod 4.8). Starší pacienti trpící psychózou související s demencí Přípravek Geldoren není schválen k léčbě pacientů trpících psychózou související s demencí. V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí bylo pozorováno při použití některých atypických antipsychotik přibližně trojnásobně vyšší riziko cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Mechanismus vzniku tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Přípravek Geldoren by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory cévní mozkové příhody. Při metaanalýze atypických antipsychotik bylo zjištěno, že u starších pacientů trpících psychózou související s demencí se zvyšuje riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Ve dvou desetitýdenních, placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem provedených se stejnou populací pacientů (n=710; průměrný věk: 83 roků; rozmezí: roků) však byla incidence mortality u pacientů léčených kvetiapinem 5,5 %, zatímco u pacientů léčených placebem byla tato incidence 3,2 %. Pacienti v těchto klinických studiích zemřeli z různých příčin, které byly shodné s očekáváními u této populace. Tyto údaje nezakládají příčinnou souvislost mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí. Dysfagie Při léčbě kvetiapinem byla pozorována dysfagie (viz bod 4.8). Pacientům s rizikem aspirační pneumonie by měl být kvetiapin podáván s opatrností. 6/17

7 Venózní tromboembolismus (VTE) V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před léčbou i během léčby přípravkem Geldoren tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Pankreatitida V klinických studiích a během sledování po uvedení na trh byla hlášena pankreatitida. V hlášeních po uvedení na trh, ačkoli ne všechny případy byly spojeny s rizikovými faktory, mnoho pacientů vykazovalo faktory, o kterých je známo, že jsou spojeny s pankreatitidou, jako jsou zvýšená hladina triglyceridů (viz bod 4.4), žlučové kameny a konzumace alkoholu. Další informace Informace o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem (valproát sodný + kyselina valproová) nebo lithiem při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod jsou omezené; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve třetím týdnu. Laktosa Tablety přípravku Geldoren obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými vrozenými problémy jako je intolerance galaktosy, vrozený deficit laktasy nebo s glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání přípravku Geldoren v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky a alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus kvetiapinu. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem 5 až 8násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto zjištění je současné užívání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Také se během léčby kvetiapinem nedoporučuje požívat grapefruitovou šťávu. V klinické studii s opakovanými dávkami zaměřené na stanovení farmakokinetiky kvetiapinu, který byl podávaný před léčbou a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), zvýšilo současné podávání karbamazepinu signifikantně clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou - AUC) průměrně až na 13% systémové dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně; ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší účinek. V důsledku této interakce mohou být plasmatické koncentrace nižší, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. Současné podávání kvetiapinu s fenytoinem (jiným induktorem mikrosomálních enzymů) způsobilo zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. U pacientů léčených induktory jaterních enzymů lze léčbu kvetiapinem zahájit pouze v případě, že lékař považuje předpokládaný přínos léčby přípravkem Geldoren za převyšující případná rizika z vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna v terapii induktory jaterních enzymů byla postupná. V případě nutnosti je potřebné jej nahradit neinduktorem (např. natrium-valproátem) (viz bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla signifikantně ovlivněna současným podáváním antidepresiva imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6). 7/17

8 Farmakokinetika kvetiapinu se při současném podávání s antipsychotiky risperidonem nebo haloperidolem signifikantně nezměnila. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu však způsobilo zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 70 %. Farmakokinetika kvetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem. Farmakokinetika lithia se nezměnila při současném podávání s kvetiapinem. Farmakokinetika natrium-valproátu a kvetiapinu se během současného podávání v klinicky signifikantním rozsahu nezměnila. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kteří užívali valproát, kvetiapin nebo obě látky současně, prokázala vyšší výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinací léků v porovnání se skupinami na monoterapii. Formální studie interakcí s běžně užívanými kardiovaskulárními léčivými přípravky nebyly provedeny. Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivými přípravky, které mění elektrolytovou rovnováhu nebo prodlužují QT interval. Pacienti užívající kvetiapin vykazovali falešně pozitivní výsledky v enzymové imunoanalýze na metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrzení sporných výsledků imunologických vyšetření vhodnou chromatografickou technikou. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost podávání kvetiapinu těhotným ženám nebyla dosud zjišťována. Dosud nejsou žádné poznatky o nežádoucích účincích z testů na zvířatech. Možný vliv na oči plodu nebyl dosud zkoumán. Přípravek Geldoren lze podávat v těhotenství pouze tehdy, když očekávaný efekt léčby převáží nad možnými riziky. Pokud byl přípravek Geldoren podáván v průběhu těhotenství, u novorozenců se projevovaly symptomy z vysazení léčby. Byly publikovány zprávy o vylučování kvetiapinu do lidského mateřského mléka, avšak míra vylučování není konzistentní. Kojící ženy by proto měly být informovány, aby se vyvarovaly kojení, pokud užívají kvetiapin. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku Geldoren), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni..7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k primárním účinkům na centrální nervový systém, může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující duševní bdělost. Pacienty je proto třeba varovat, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky (Adverse Drug Reactions - ADR) při léčbě kvetiapinem jsou: ospalost, závrať, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Podobně jako u jiných antipsychotik, bývá podávání kvetiapinu doprovázeno zvýšením tělesné hmotnosti, synkopou, neuroleptickým maligním syndromem, leukopenií, neutropenií a periferním edémem. Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uveden v tabulce podle systému doporučeného organizací Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). Četnost nežádoucích účinků (ADRs) je rozdělena následovně: 8/17

9 velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1000, < 1/100), vzácné ( 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Příznaky Velmi časté snížená hladina hemoglobinu 23 Časté leukopenie 1,29, snížený počet neutrofilů, zvýšený počet eozinofilů 28 Méně časté trombocytopenie, anemie, snížený počet krevních destiček 14 Vzácné agranulocytosa 27 Není známo neutropenie 1 Poruchy imunitního systému Méně časté Velmi vzácné anafylaktická reakce 6 Endokrinní poruchy hypersenzitivita (včetně kožních alergických reakcí) Časté hyperprolaktinemie 16, snížení celkového T4 25, snížení volného T4 25, snížení celkového T3 25, zvýšení TSH 25 Méně časté snížení volného T3 25, hypotyreóza 22 Velmi vzácné Poruchy metabolismu a výživy nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Velmi časté zvýšení hladiny triglyceridů v séru 11,31, zvýšení celkového cholesterolu (zvláště LDL cholesterolu) 12,31, snížení HDL cholesterolu 18,31, zvýšení tělesné hmotnosti 9,31 Časté zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glukosy v krvi až na hyperglykemické hodnoty 7,31 Méně časté hyponatremie 20, diabetes mellitus 1,5,6 Vzácné metabolický syndrom 30 Psychiatrické poruchy Časté Vzácné Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Méně časté Srdeční poruchy abnormální sny a noční můry, suicidiální myšlenky a suicidiální chování 21 náměsíčnost a související reakce jako je mluvení ze spánku a poruchy příjmu potravy související se spánkem závratě 4,17, ospalost 2,17, bolest hlavy Časté tachykardie 4, palpitace 24 Méně časté Poruchy oka Časté Cévní poruchy synkopa 4,17, extrapyramidové symptomy 1,22, dysartrie epileptický záchvat 1, syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome, RLS), tardivní dyskineze 1,6 prodloužení intervalu QT 1,13,19, bradykardie XX rozmazané vidění 9/17

10 Časté ortostatická hypotenze 4,17 Není známo venózní tromboembolismus 1 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté rhinitis, dyspnoe 24 Gastrointestinální poruchy Velmi časté sucho v ústech Časté zácpa, dyspepsie, zvracení 26 Méně časté dysfagie 8 Vzácné pankreatitida 1 Poruchy jater a žlučových cest Časté Vzácné Poruchy kůže a podkožní tkáně zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) 3, zvýšení hladiny gamma-gt 3 žloutenka 6, hepatitida Velmi vzácné angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Není známo Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme rhabdomyolýza Poruchy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo syndrom z vysazení léku u novorozenců 32 Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu Méně časté Vzácné Celkové poruchy a reakce v místě aplikace sexuální dysfunkce Velmi časté příznaky z vysazení 1,10 Časté Vzácné Vyšetření priapismus, galaktorea, otok prsů, menstruační poruchy mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie maligní neuroleptický syndrom 1, hypotermie Vzácné zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi 15 (1) Viz bod 4.4. (2) Obvykle během prvních dvou týdnů léčby se může vyskytnout somnolence, která zpravidla při dalším podávání kvetiapinu ustoupí. (3) U některých pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, bylo pozorováno asymptomatické zvýšení (kdykoli změna z normálu k > 3x ULN) hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo hladin gama- GT. Zvýšené hodnoty byly obvykle reverzibilní s pokračující léčbou kvetiapinem. (4) Kvetiapin může, stejně jako jiná antipsychotika, která blokují alfa1-adrenergní receptory, často vyvolat ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů synkopu, zejména během úvodního období titrace dávky (viz bod 4.4). (5) Ve velmi vzácných případech byla hlášena exacerbace preexistujícího diabetu. (6) Odhad výskytu těchto nežádoucích účinků je založen pouze na sledování lékové formy kvetiapinu s okamžitým uvolňováním po uvedení na trh. 10/17

11 (7) Glukosa v krvi nalačno 126 mg/dl ( 7 mmol/l) nebo glukosa v krvi po jídle 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) přinejmenším v jednom případě. (8) Zvýšení počtu případů dysfagie u kvetiapinu oproti placebu bylo pozorováno pouze v klinických studiích u bipolární deprese. (9) Založeno na > 7% zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě. Vyskytuje se převážně v prvních týdnech léčby. (10) Následující symptomy z vysazení byly nejčastěji pozorovány v akutních, placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie, které hodnotily příznaky z vysazení: insomnie, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Po 1 týdnu po vysazení výskyt těchto reakcí významně poklesl. (11) Triglyceridy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 150 mg/dl ( 1,694 mm/l) (pacienti < 18 let) přinejmenším v jednom případě. (12) Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 let) přinejmenším v jednom případě. Zvýšení hladiny LDL cholesterolu 30 mg/dl ( 0,769 mmol/l) bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty s tímto zvýšením byla 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l). (13) Viz text níže. (14) Destičky 100 x 10 9 /l přinejmenším v jednom případě. (15) Na základě hlášení nežádoucích účinků z klinických studií - zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, které nebylo spojeno s neuroleptickým maligním syndromem (16) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/ l) ženy kdykoli. (17) Může vest k pádům. (18) HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy kdykoli. (19) Incidence pacientů se změnou QTC z < 450 msec na 450 msec se zvýšením o 30 msec. V placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem byla průměrná změna a incidence pacientů s klinicky významnou hladinou podobná mezi kvetiapinem a placebem. (20) Změna z > 132 mmol/l na 132 mmol/l v nejméně jednom případě (21) V průběhu léčby kvetiapinem nebo krátce po ukončení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování (viz body 4.4 a 5.1). (22) Viz bod 5.1 (23) K poklesu hemoglobinu na 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, na 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen v nejméně jednom případě došlo u 11 % pacientů léčených kvetiapinem ve všech studiích, včetně otevřených rozšíření. Průměrné maximální snížení hemoglobinu bylo u těchto pacientů kdykoli 1,50 g/dl. (24) Tato hlášení se často vyskytovala v případě tachykardie, závratí, ortostatické hypotenze, a/nebo se skrytým srdečním/respiračním onemocněním. (25) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoli ve všech studiích. Posuny v celkovém T4, volném T4, celkovém T3 a volném T3 jsou definovány jako < 0,8 x LLN (pmol/l) a posun v TSH jako > 5 miu /l kdykoli. (26) Založeno na zvýšené míře zvracení u starších pacientů ( 65 let). (27) Posuny v neutrofilech z 1,5 x 10 9 /l na začátku na < 0,5 x 10 9 /l kdykoli během léčby. (28) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoli ve všech studiích. Posuny v eosinofilech jsou definovány jako >1x10 9 buněk/l kdykoli (29) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoli ve všech studiích. Posuny v množství bílých krvinek jsou definovány jako 3x10 9 buněk/l kdykoli. 11/17

12 (30) Na základě hlášení nežádoucího účinku metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem. (31) U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického faktoru tj. tělesné hmotnosti, glukosy v krvi a lipidů (viz bod 4.4). (32) Viz bod 4.6. (XX) Může se vyskytnout brzy po začátku léčby a být spojeno s hypotenzí a/nebo synkopou. Četnost je založena na hlášení nežádoucího účinku bradykardie a souvisejících událostí ve všech klinických studiích s kvetiapinem. Z klinického použití neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, ventrikulární arytmie, náhlá nevysvětlená smrt, zástava srdce a torsade de pointes a jsou považovány za skupinový efekt. Děti a dospívající (10 až 17 let) Stejné nežádoucí účinky jako popsané u dospělých výše by měly být zvažovány u dětí a dospívajících. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí v kategorii dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u dospělé populace nebo nežádoucí účinky, které nebyly u dospělé populace identifikovány. Četnost nežádoucích účinků je rozdělena následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1000, < 1/100), vzácné ( 1/10,000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Symptomy Poruchy metabolismu a výživy: Velmi časté: Zvýšení chutě k jídlu Vyšetření: Velmi časté: Zvýšení prolaktinu 1, zvýšení tlaku krve 2 Poruchy nervového systému: Velmi časté: Extrapyramidové příznaky 3 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: Podrážděnost 4 (1) Hladiny prolaktinu (věk pacientů < 18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) ženy kdykoli. Méně než 1% pacientů mělo zvýšení prolaktinu na hladinu > 100 µg/l. (2) Založeno na změně nad klinicky signifikantní hranici (převzato z the National Institute of Health criteria) nebo zvýšení > 20 mmhg u systolického tlaku nebo > 10 mmhg u diastolického tlaku kdykoli ve dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných studií u dětí a dospívajících. (3) Viz bod 5.1. (4) Poznámka: Četnost je shodná s četností pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících asociována s odlišnými klinickými aspekty oproti dospělým. 4.9 Předávkování Obecně byly hlášené známky a příznaky výsledkem vystupňování známých farmakologických účinků léčivé látky, tj. ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze. Smrt byla hlášena v klinickém hodnocení po akutním předávkování dávkou 13,6 gramů a v postmarketingové studii v dávce jen 6 gramů samotného kvetiapinu. Nicméně bylo hlášeno také přežití po akutním předávkování dávkou až 30 gramů. Ve sledování po uvedení trh bylo hlášeno předávkování samotným kvetiapinem s následným úmrtím nebo kómatem. Kromě toho byly při předávkování samotným kvetiapinem hlášeny tyto příhody: prodloužení QT intervalu, křeče, status epilepticus, rhabdomyolýza, útlum dýchání, retence moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost. 12/17

13 Pacienti s preexistujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním mohou mít vyšší riziko nežádoucích projevů po předávkování (viz bod 4.4, Kardiovaskulární onemocnění). Léčba předávkování Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě závažných příznaků je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze uvažovat o výplachu žaludku u těžké otavy a pokud je možné jej provést do jedné hodiny po požití. Mělo by být zváženo podání aktivního uhlí spolu s laxativem. V případě předávkování kvetiapinem by měla být refrakterní hypotenze léčena vhodnými opatřeními, jako jsou nitrožilní tekutiny a/nebo sympatomimetika. (Epinefrinu a dopaminu je třeba se vyhnout, protože beta stimulace může v případě kvetiapinem vyvolané alfa blokády prohloubit hypotenzi.) Pečlivý lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného zotavení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny ATC kód: N05A H04 Mechanismus účinku: Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plasmě, Ndesalkylkvetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a Ndesalkylkvetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1- a D2- receptorům v mozku. Antipsychotické účinky a nízký potenciál pro extrapyramidové účinky (EPS) kvetiapinu jsou připisovány kombinaci antagonismu na různých receptorech. Kvetiapin má vyšší afinitu pro serotoninové (5HT2) receptory v mozku než pro dopaminové D2- receptory v mozku. Kromě toho má N-desalkylkvetiapin vysokou afinitu k transportéru pro noradrenalin (NET). Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a α1-adrenergním receptorům a nižší afinitu k α2-adrenergním a 5-HT1a serotoninovým receptorům. Kvetiapin nemá významnější afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky: Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity (jako je podmíněná úniková odpověď). Funkční a elektrofyziologické studie prokázaly, že kvetiapin blokuje účinek dopaminových agonistů a zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemické markery blokády D2-receptorů. Výsledky studií na zvířatech predikce EPS ukázaly, že kvetiapin má atypický receptorový profil, který je odlišný od standardních antipsychotik. Kvetiapin nezpůsobuje po dlouhodobém podávání hypersenzitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin vyvolává jen slabou kataleplexii v dávkách účinných na blokádu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek, vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických (A10) dopaminových neuronů, ale nikoli nigrostriatálních (A9) neuronů začleněných do motorické funkce. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím. Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit kvetiapinu Ndesalkyl-kvetiapin podílí na farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí. Klinická účinnost: Schizofrenie 13/17

14 Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích, s různými dávkami kvetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu kvetiapinem ve fixních dávkách 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst frekvence EPS nebo potřeby současně užívaných anticholinergik. V klinických studiích prokázal kvetiapin účinnost v léčbě pozitivních i negativních příznaků schizofrenie. Kvetiapin prokázal obdobnou účinnost v jedné studii v porovnání s chlorpromazinem a ve dvou studiích v porovnání s haloperidolem. Bipolární porucha Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den v léčbě bipolární mánie, z čehož byly 2 studie jako monoterapie a 2 jako přídatná léčba s lithiem nebo valproátem sodným, nebyly mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo potřebě současně užívaných anticholinergik. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly jeho účinnost v monoterapii a v přídatné terapii snížením manických příznaků u pacientů s bipolární mánií. Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % reagujících pacientů (respondérů) byla dávka v rozmezí 400 až 800 mg za den. Ve čtyřech klinických studiích s dobou trvání 8 týdnů, provedených na pacientech se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami při bipolární poruše typu I a II bylo prokázáno, že účinky kvetiapinu v dávkách 300 mg a 600 mg jsou významně vyšší než ve skupině pacientů léčených placebem, měřeno relevantními endpointy: průměrné zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám. Mezi pacienty dostávajícími dávku 300 mg a 600 mg kvetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v míře účinku. V pokračující fázi u dvou z těchto klinických studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů odpovídajících na kvetiapin v dávce 300 nebo 600 mg je, v porovnání s placebovou skupinou, účinná na symptomy deprese, ale nikoli na symptomy mánie. Ve dvou studiích, které hodnotily účinnost kvetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady při prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními a smíšenými epizodami, se kombinace kvetiapinu se stabilizátory nálady ukázala jako účinnější než monotrapie samotnými stabilizátory nálady na prodloužení doby do recidivy kterékoli náladové epizody (manické, smíšené, depresivní). Při této studii byl kvetiapin podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 až 800 mg denně v kombinaci s lithiem nebo valproátem. Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby) hodnotila prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kvetiapin byl účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Při porovnání výsledků u pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem a buď pokračovali v léčbě kvetiapinem nebo došlo ke změně léčby na lithium, výsledky ukázaly, že přechod na lithium nebyl spojen s prodloužením času do rekurence epizody. Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný, podává-li se dvakrát denně, přestože má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie, využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), pomocí níž bylo identifikováno, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT2- a D2-receptorů udržována po dobu až 12 hodin. V placebem kontrolovaných klinických studiích při užití monoterapie u pacientů se základním počtem neutrofilů 1, /l, byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů < 1, /l 1,72 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73 % u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem; pacienti s výchozím počtem neutrofilů 1, /l), byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů < 0, /l 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0 % u pacientů léčených placebem, a incidence 0,5 až < 1, /l byla 0,75 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0,11 % u pacientů léčených placebem. Léčba kvetiapinem je spojena s mírným, na dávce závislým poklesem hladin hormonů štítné žlázy, zejména celkového T4 a volného T4. Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 2 až 4 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4. Pouze po vyšších 14/17

15 dávkách byl pozorován mírný pokles celkového T3 a reverzního T3. Hladiny TBG (thyroxin binding protein) se nemění a všeobecně nebyl pozorován reciproční vzestup hladiny TSH, což ukazuje, že kvetiapin nezpůsobuje klinicky závažnou hypofunkci štítné žlázy. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není významně ovlivněna podáním spolu s jídlem. Kvetiapin se asi z 83 % váže na plasmatické bílkoviny. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu N-desalkylkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 % koncentrací kvetiapinu. Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a N-desalkylkvetiapinu asi 12 hodin. Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají ve schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku. Kinetika kvetiapinu se neliší u mužů a u žen. Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o % nižší než u dospělých osob ve věku let. U osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m 2 ) je průměrná clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance jsou v rozmezí hodnot zdravých jedinců. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu N-desalkylkvetiapinu v lidské plasmě je z méně než 5% vylučována v moči. Kvetiapin se intenzivně metabolizuje. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v moči nebo stolici nalézt < 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. Asi 73 % radioaktivity se vyloučí močí a 21 % stolicí. Plasmatická clearance kvetiapinu se snižuje o asi 25 % u pacientů s poškozením funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza jater). Kvetiapin se metabolizuje hlavně v játrech, lze očekávat zvýšení plasmatických hladin léčiva u lidí s poškozením jaterních funkcí, a proto může být v těchto případech nutné snížit dávku. Při zkoumání in vitro se zjistilo, že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za metabolismus kvetiapinu, zprostředkovaný cytochromem P450. N-desalkylkvetiapin se primárně tvoří a eliminuje prostřednictvím CYP3A4. Při pokusech in vitro byl kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně N-desalkylkvetiapinu) shledány slabými inhibitory isoenzymů lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Inhibice CYP in vitro je pozorována pouze v koncentracích asi 5-50krát vyšších než jsou pozorované u člověka při dávce v rozmezí 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků pokusů in vitro je nepravděpodobné, že by současné podávání přípravku Geldoren potahované tablety a jiných léků vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450..3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti. U laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v dávkách, které jsou klinicky relevantní. Tyto odchylky nebyly dosud potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích. U laboratorních potkanů byla zjištěna depozita pigmentu ve štítné žláze, hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy a adenom, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T3 v plasmě, snížená koncentrace hemoglobinu a snížení počtu červených a bílých krvinek. U psů byla nalezena opacita čočky a katarakta. Ve studiích na potkanech (dávky 0, 20, 75 a 250 mg/kg/den) byl u samic potkanů zvýšen výskyt adenokarcinomu prsní žlázy ve všech dávkách, jako následek dlouhodobé hyperprolaktinemie. Vzhledem k těmto nálezům je třeba vážit prospěch z léčby kvetiapinem ve vztahu k riziku pro pacienta. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE.1 Seznam pomocných látek 15/17

16 Jádro tablety: Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Povidon 40 Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa 2910 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se..3 Doba použitelnosti 3 roky.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání..5 Druh obalu a velikost balení Geldoren 25, 100, 200 a 300 mg potahované tablety je balen v PVC/PE/PVDC//Al blistrech. Blistry jsou baleny v papírových krabičkách. Velikost balení: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení..6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc Budapešť, Gyömrői út Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Geldoren 25 mg potahované tablety: 68/482/10-C Geldoren 100 mg potahované tablety: 68/483/10-C Geldoren 200 mg potahované tablety: 68/484/10-C Geldoren 300 mg potahované tablety: 68/485/10-C 16/17

17 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /17