Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls108940/2009 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe 30 mikrogramů/150 mikrogramů potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 30 mikrogramů a levonorgestrelum 150 mikrogramů. Pomocné látky: 51,89 mg laktózy (viz bod 4.4) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Žluté kulaté potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Perorální antikoncepce 4.2 Dávkování a způsob podání Jak se přípravek Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe užívá Tablety se musí užívat perorálně v pořadí uvedeném na blistrovém balení asi ve stejný čas každý den a zapijí se případně podle potřeby tekutinou. Jedna tableta se užívá denně po 21 následujících dnů. Každé následné balení se zahajuje po 7 denním přerušení bez tablety, během kterého se obvykle objeví krvácení z vysazení. Krvácení se obvykle vyskytuje během 2 až 3 dnů po poslední tabletě, nemusí skončit před zahájením dalšího balení. Jak zahájit použití tablet přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe Žádná předchozí hormonální antikoncepce [v posledním měsíci] Užívání tablety se zahájí v 1. den přirozeného cyklu ženy (= první den jejího menstruačního krvácení). Zahájení podávání ve 2. 5. dnu je povoleno, ale v tomto případě je doporučena další bariérová metoda pro prvních 7 dnů prvního cyklu. Změna z jiné kombinované hormonální antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce, vaginální kroužek, transdermální náplast) Užití tablet přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe je nejlépe zahájit v den po poslední účinné tabletě předchozí kombinované perorální antikoncepce (nebo po vyjmutí kroužku nebo náplasti, ale nejpozději v den po 1
obvyklém období bez tablety (bez kroužku, bez náplasti) nebo poslední tabletě placeba předchozí hormonální antikoncepce. Přechod z metody obsahující pouze s progestogen (minipilulka, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému Žena může přejít na tablety přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe kterýkoliv den z minipilulky (z implantátu nebo nitroděložního systému v den jeho vyjmutí, z injekčních přípravků, když má být podána další injekce), ale měla by ve všech těchto případech být poučena o použití další bariérové metody po dobu prvních 7 dnů užívání tablety. Po interrupci v prvním trimestru Užití tablet může být zahájeno okamžitě. V takovém případě není nutné žádné antikoncepční opatření. Po porodu nebo interrupci v druhém trimestru Informace o kojení naleznete v bodě 4.6 Těhotenství a kojení. Užití tablet je zahájeno 21 až 28 dnů po porodu nebo interrupci v druhém trimestru. Při pozdějším zahájení musí být použita další bariérová metoda po dobu prvních 7 dnů užívání tablety. Pokud již žena měla pohlavní styk, je třeba těhotenství před skutečným zahájením kombinované perorální antikoncepce vyloučit nebo musí žena počkat na další menstruační krvácení. Vynechání tablety Přípravek Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe obsahuje velmi nízké dávky obou hormonů a v důsledku toho je antikoncepční mez účinnosti malá, pokud je pilulka zapomenuta. Pokud se žena opozdí o méně než 12 hodin s užitím jakékoliv tablety, antikoncepční ochrana je snížená. Žena by měla užít tabletu co nejdříve si vzpomene a další tablety by měla užít v obvyklou dobu. Pokud se opozdí o méně než 12 hodin s užitím jakékoliv tablety, antikoncepční ochrana je snížená. V případech, kdy byly tablety zapomenuty, platí následující dvě základní pravidla: 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na delší dobu než 7 dnů. 2. Adekvátní potlačení osy hypotalamus-hypofýza-vaječníky vyžaduje 7 dnů nepřerušovaného užívání tablet. Dle toho je možné pro denní praxi poskytnout následující doporučení: Týden 1 Žena by měla užít poslední vynechanou tabletu co nejdříve, když si vzpomene, i když by to znamenalo užívání dvou tablet ve stejnou dobu. Potom pokračuje v užívání dalších tablet v obvyklou dobu. Současně by se měla použít bariérová metoda, jako je kondom, po dobu dalších 7 dnů. Pokud měla žena pohlavní styk v době 7 dnů před vynecháním tablety, je třeba vzít v úvahu možnost otěhotnění. Čím více tablet vynechá a čím blížeji jsou k pravidelnému přerušení podávání, tím vyšší riziko otěhotnění existuje. Týden 2 Žena by měla užít poslední zapomenutou tabletu co nejdříve, když si vzpomene, i když by to znamenalo užití dvou tablet ve stejnou dobu. Potom pokračuje v užívání dalších tablet v obvyklou dobu. Za předpokladu, že žena užila své tablety správně během 7 dnů před první vynechanou tabletou, není potřeba používat žádné další antikoncepční 2
prostředky. Pokud neužila tablety správně nebo vynechala více než jednu tabletu, mělo by se jí doporučit, aby používala další antikoncepční prostředky po dobu dalších 7 dnů. Týden 3 Existuje riziko snížené antikoncepční spolehlivosti v důsledku blížícího se období 7 dnů bez užívání tablet. Snížení antikoncepční ochrany je možné nadále předcházet úpravou dávky. Při dodržení následujících doporučení není nutné používat žádná další opatření za předpokladu, že všechny tablety byly užity správně během 7 dnů před první zapomenutou tabletou. Pokud to není tento případ, žena by měla pokračovat první z následujících dvou možností a používat další antikoncepční opatření také po dobu následujících 7 dnů. 1. Žena by měla užít poslední zapomenutou tabletu co nejdříve, jakmile si vzpomene, i když by to znamenalo užívání dvou tablet ve stejnou dobu. Potom pokračuje v užívání dalších tablet v obvyklou dobu. Další balení je započato co nejdříve po dokončení aktuálního balení, tzn. není období bez podávání tablet. Nedojde pravděpodobně k žádnému krvácení z vysazení do konce druhého balení, ale u ženy se může vyskytnout špinění nebo intermenstruační krvácení ve dnech užívání tablet. 2. Také je možné ukončit podávání tablet z aktuálního balení. Žena pak musí mít pauzu 7 dnů bez tablet, včetně dnů kdy zapomenula tablety vzít, a pak pokračuje dalším balením. Pokud žena zapomene užít několik tablet a nevyskytne se žádné krvácení z vysazení v prvním normálním období bez podávání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství. Doporučení pro případ gastrointestinálních obtíží V případě závažných gastrointestinálních příznaků nemusí být vstřebávání léčivých látek kompletní a je třeba používat další antikoncepční opatření. Pokud se objeví zvracení nebo těžký průjem během 3 4 hodin po užití tablety, měla by žena použít doporučení uvedená pro vynechání tablet. Pokud žena nechce měnit svoje obvyklé schéma užívání tablet, musí užít další tabletu(y) z dalšího balení. Jak posunout počáteční den menstruace nebo oddálit menstruaci Pro oddálení menstruace by měla žena zahájit užívání nového balení po dokončení aktuálního balení bez jakéhokoliv přerušení. Menstruační krvácení je možné oddálit jak dlouho si bude přát, ale nikoliv více než do konce druhého balení. Během tohoto období se u ženy může vyskytnout intermenstruační krvácení nebo špinění. Po 7-denním období bez užívání tablet pak žena pokračuje v pravidelném užívání přípravku Ethinylestradiol /Levonorgestrel mibe. Pokud žena chce posunout počáteční den svého menstruační krvácení na jiný den v týdnu, je možné jí doporučit, aby zkrátila svou další pauzu bez tablet o tolik dní, o kolik chce. Čím kratší je pauza, tím vyšší riziko, že se nevyskytne žádné krvácení z vysazení a že se u ženy objeví intermenstruační krvácení nebo špinění při užívání druhého balení (tak jako při oddalování menstruačního krvácení). 4.3 Kontraindikace Kombinovaná perorální antikoncepce (COC) se nemá užívat, jestliže je diagnostikován jakýkoli stav uvedený níže. Pokud by se některé stavy objevily poprvé při užívání kombinované perorální antikoncepce, užití přípravku musí být okamžitě zastaveno. přítomnost žilní trombózy v anamnéze (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) přítomnost tepenné trombózy nebo tepenná trombóza v anamnéze (například infarkt myokardu) nebo prodromální stavy (například angína pectoris nebo transitorní ischemická příhoda) 3
cerebrovaskulární příhoda současná nebo v anamnéze přítomnost závažných nebo mnohonásobně rizikových faktorů tepenné trombózy: Diabetes mellitus s cévními příznaky Závažná hypertenze Závažná dyslipoproteinémie hereditární nebo získaná predispozice k žilní nebo tepenné trombóze, jako je APC rezistence, deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S, hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupusový antikoagulant) migréna s fokálními neurologickými příznaky v anamnéze pankreatitis nebo takový stav v anamnéze, pokud souvisí s těžkou hypertriglyceridémií těžké onemocnění jater, současné nebo dřívější, pokud se jaterní testy nevrátily k normě přítomnost nádoru jater (benigní nebo maligní) nebo takový nádor v anamnéze známé nebo suspektní malignity ovlivněné pohlavními steroidy (například nádory pohlavních orgánů nebo nádory prsu) nediagnostikované vaginální krvácení amenorrhoea z neznámé příčiny přecitlivělost na účinné látky levonorgestrel, ethinylestradiol nebo jakoukoliv pomocnou látku v přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Varování Pokud je přítomen jakýkoliv stav nebo rizikový faktor uvedený níže, přínos z použití kombinované perorální antikoncepce by měl být zvážen proti možným rizikům vyplývajícím z jeho užívání u každé ženy zvlášť a měl by být prodiskutován s ženou předtím, než se rozhodne užívání zahájit. V případě zhoršení, exacerbace nebo prvního projevu některého z těchto stavů nebo rizikových faktorů by měla žena kontaktovat svého lékaře. Lékař by se měl potom rozhodnout, zda je třeba užívání zastavit. Cévní poruchy Epidemiologické studie ukázaly, že incidence žilního trombembolismu u uživatelek perorální antikoncepce s nízkým obsahem estrogenu (<50 µg ethinylestradiolu) se pohybuje asi okolo 20 až 40 případů na 100000 žen/rok, ale odhad tohoto rizika se liší dle obsahu progestogenu, ve srovnání s 5 až 10 případy na 100000 žen/rok u žen, které perorální antikoncepci nepoužívají. Užívání jakékoliv kombinované perorální antikoncepce představuje zvýšené riziko žilního trombembolismu ve srovnání se situací bez jejího užívání. Nadměrné riziko žilního trombembolismu je nejvyšší během prvního roku, kdy žena používá kombinovanou perorální antikoncepci. Toto zvýšené riziko je menší než riziko žilního trombembolismu souvisejícího s těhotenstvím, které je odhadováno na 60 případů na 100000 těhotenství. Žilní trombembolismus je fatální v 1-2% případů. Celkové absolutní riziko (incidence) žilního trombembolismu pro kombinovanou perorální antikoncepci obsahující levonorgestrel s 30 µg ethinylestradiolu je asi 20 případů na 100000 žen/rok použití. Epidemiologické studie také ukázaly souvislost užívání kombinované perorální antikoncepce se zvýšeným rizikem infarktu myokardu, transitorní ischemické příhody a mrtvice. 4
Extrémně vzácně byla hlášena trombóza, vyskytující se v jiných krevních cévách, například jaterních, mezenteriálních, renálních nebo retinálních žílách a tepnách uživatelek antikoncepčních tablet. Neexistuje jednotný názor na to, zda je incidence těchto příhod spojena s použitím hormonální antikoncepce. Příznaky žilní a tepenné trombotické / trombembolické příhody nebo cerebrovaskulární příhody mohou zahrnovat následující příznaky: neobvyklá unilaterální bolest v končetině a/nebo otok náhlá silná bolest na hrudi, která se může, ale nemusí šířít do levé paže náhlá dušnost náhlý záchvat kašle jakákoliv neobvyklá, silná a dlouhotrvající bolest hlavy první záchvat migrény nebo její zhoršení náhlá částečná nebo úplná ztráta zraku diplopie nesrozumitelná řeč nebo afázie vertigo kolaps s nebo bez fokálních záchvatů slabost nebo velmi výrazná ztráta citlivosti náhle postihující jednu stranu nebo jednu část těla motorické poruchy akutní břicho. Vznik jednoho nebo více z těchto příznaků může být důvodem k okamžitému zastavení podávání přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe. Riziko žilní trombembolické komplikace u uživatelek kombinované perorální antikoncepce se zvyšuje s: zvyšujícím se věkem pozitivní rodinnou anamnézou (žilní trombembolie kdykoliv u sourozenců nebo rodičů v relativně nízkém věku). Pokud je podezření na hereditární predispozici, měly by být ženy odeslány ke specialistovi pro radu předtím, než se rozhodnou používat kombinovanou perorální antikoncepci dlouhá imobilizace, velká operace, jakákoliv operace dolních končetin nebo velké trauma. V těchto situacích se doporučuje ukončit podávání antikoncepce (v případě elektivní operace alespoň čtyři týdny předem) a neobnovovat podávání do doby dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Antitrombotická léčba by se měla zvážit, pokud nebylo podávání antikoncepce předem ukončeno. obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m²) neexistuje žádná shoda o možné úloze žilních varixů a povrchové tromboflebitidy na vzniku nebo progresi žilní trombózy. Riziko tepenné trombembolické komplikace nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek kombinované perorální antikoncepce se zvyšuje s: zvyšujícím se věkem kouřením (ženám starším 35 let by se mělo důrazně doporučit, aby nekouřily, pokud si přejí používat kombinovanou perorální antikoncepci) 5
dyslipoproteinemie hypertenze migréna, zejména migréna s fokálními neurologickými příznaky onemocnění srdečních chlopní fibrilace síní. Přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru nebo více rizikových faktorů pro žilní nebo tepenné onemocnění může také představovat kontraindikaci. Možnost antikoagulační terapie je třeba také vzít v úvahu. Uživatelkám kombinované perorální antikoncepce by mělo být výslovně doporučeno, aby v případě možných příznaků trombózy kontaktovaly svého lékaře. V případě suspektní nebo potvrzené trombózy musí být použití kombinované perorální antikoncepce přerušeno. Adekvátní alternativní antikoncepce by měla být zahájena z důvodu teratogenicity antikoagulační terapie (kumariny). Je třeba zvážit zvýšené riziko trombembolismu v puerperiu (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení). Další zdravotní stavy, které jsou spojovány snežádoucími cévními příhodami, zahrnují diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndrom a chronické zánětlivé střevní onemocnění (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida). Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání kombinované perorální antikoncepce (která může být prodromem cerebrovaskulární příhody) může být důvodem pro okamžité přerušení podávání kombinované perorální antikoncepce. Nádory Zvýšené riziko rakoviny hrdla děložního u dlouhodobých uživatelek kombinované perorální antikoncepce bylo uváděno v některých epidemiologických studiích, ale stále se vedou spory, do jaké míry se tento nález dá přisoudit účinkům sexuálního chování a jiným faktorům, jako je lidský papilloma virus (HPV). Metaanalýza 54 epidemiologických studií ukázala, že existuje lehce zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) pro rakovinu prsu diagnostikovanou u žen, které v současnosti užívají kombinovanou perorální antikoncepci. Zvýšené riziko postupně mizí v průběhu 10 let po ukončení užívání kombinované perorální antikoncepce. Vzhledem k tomu, že je rakovina prsu u žen mladších 40 let vzácná, je zvýšení počtu diagnóz rakoviny prsu u současných a dřívějších uživatelek kombinované perorální antikoncepce malé v poměru s celkovým rizikem rakoviny prsu. Ve vzácných případech byly u uživatelek kombinované perorální antikoncepce hlášené nádory jater a dokonce ve vzácných případech maligní nádory jater. V izolovaných případech vedly tyto nádory k život ohrožujícím nitrobřišním krvácením. Nádory jater by měly být zvažovány v diferenciální diagnóze, pokud se u žen užívajících kombinovanou perorální antikoncepci vyskytuje závažná bolest v horní části břicha, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení. Jiná onemocnění Ženy s hypertriglyceridémií nebo rodinnou anamnézou tohoto stavu mohou mít zvýšené riziko pankreatitidy při užívání kombinované perorální antikoncepce. I když bylo hlášeno malé zvýšení krevního tlaku u mnoha žen užívajících kombinovanou perorální antikoncepci, klinicky relevantní zvýšení je vzácné. Pouze v těchto vzácných případech je okamžité přerušení podávání kombinované perorální antikoncepce oprávněné. Systémový vztah mezi použitím kombinované perorální antikoncepce a klinickou hypertenzí nebyl určen. Pokud při použití kombinované perorální antikoncepce u preexistující hypertenze neodpovídají konstantně zvýšené hladiny krevního tlaku nebo významné zvýšené hladiny krevního tlaku na antihypertenzní léčbu, je třeba kombinovanou perorální antikoncepci vysadit. Pokud je 6
to považováno za vhodné, může být použití kombinované perorální antikoncepce obnoveno, jestliže je možné dosáhnout normotenzních hodnot s antihypertenzní terapií. Jak u těhotenství, tak při užívání kombinované perorální antikoncepce byl hlášen výskyt nebo zhoršení následujících stavů, ale důkazy o souvislosti s kombinovanou perorální antikoncepcí nejsou jednoznačné: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erythematosus, hemolytickouremický syndrom, Sydenhamova chorea, gestační herpes, ztráta sluchu v důsledku otosklerózy, depresivní nálada. U žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo zhoršovat příznaky angioedému. Akutní nebo chronické poruchy funkce jater mohou vyžadovat přerušení podávání kombinované perorální antikoncepce, dokud se jaterní testy nevrátí k normě. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo pruritu souvisejícím s cholestázou, která se dříve objevila během těhotenství nebo předchozím užívání pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení podávání kombinované perorální antikoncepce. I když může mít kombinovaná perorální antikoncepce vliv na periferní inzulinovou rezistenci a glukózovou toleranci, neexistují důkazy pro nutnost změny terapeutického režimu u diabetiček užívajících nízkou dávku kombinované perorální antikoncepce. Ženy s diabetem by měly být však pozorně monitorovány, zejména v časných stádiích použití kombinované perorální antikoncepce. Během použití kombinované perorální antikoncepce bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Občas se může objevit chloasma, zejména u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy s tendencí ke vzniku chloasma by se měly při užívání kombinované perorální antikoncepce vyhýbat expozici slunci nebo ultrafialovému záření. Přípravek Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by měly toto množství vzít v úvahu. Lékařské vyšetření a konzultace Před zahájením nebo opětovným zahájením podávání přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe je třeba odebrat kompletní zdravotní anamnézu (včetně rodinné anamnézy) a je třeba vyloučit těhotenství. Krevní tlak je třeba změřit a provést fyzikální vyšetření, které se bude řídit kontraindikacemi (viz bod 4.3 Kontraindikace) a varováními (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Ženu je také třeba instruovat, aby si pozorně přečetla příbalovou informaci a postupovala dle uvedených doporučení. Frekvence a charakter vyšetření by měl být založen na stanovených postupech a měly by se upravit pro jednotlivou ženu. Ženy je třeba poučit, že perorální antikoncepce nechrání před HIV infekcemi (AIDS) a jinými sexuálně přenosnými chorobami. Snížená účinnost Účinnost kombinované perorální antikoncepce může být snížená například v případě zapomenutí užít tabletu, zvracení nebo průjmu nebo působením současně podávaných léků. Snížená kontrola cyklu U všech kombinovaných perorálních antikoncepčních prostředků se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení), zejména během prvních měsíců použití. Proto má hodnocení jakéhokoliv nepravidelného krvácení význam pouze po období adaptace trvajícím asi tři cykly. U uživatelek kombinované 7
perorální antikoncepce se stejnou účinnou látkou bylo jakékoliv krvácení (špinění anebo intermestruační krvácení) hlášeno ve více než 50% během prvních 6 měsíců použití. Pokud přetrvávají nepravidelnosti krvácení nebo se objeví po dříve pravidelných cyklech, potom by měly být zváženy nehormonální příčiny a adekvátní diagnostická opatření dle indikace pro vyloučení malignity nebo těhotenství. To může zahrnovat kyretáž. U některých žen se vobdobí bez užívání tablety nemusí krvácení z vysazení objevit. Pokud byla kombinovaná perorální antikoncepce užívána dle pokynů popsaných v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání, je nepravděpodobné, že by byla žena těhotná. Nicméně, pokud nebyla kombinovaná perorální antikoncepce užívána dle těchto pokynů před prvním vynechaným krvácením z vysazení nebo pokud dojde k vynechání dvou krvácení z vysazení, je nutné před pokračováním užívání kombinované perorální antikoncepce vyloučit těhotenství. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce Interakce mezi kombinovanou perorální antikoncepcí a jinými léky může narušit antikoncepční účinnost anebo může vést k intermestruačnímu krvácení. Snížená absorpce: Léky, které zvyšují gastrointestinální motilitu, například metoclopramid, mohou snižovat vstřebávání hormonů. Jaterní metabolismus: Interakce se mohou objevit u léků, které indukují jaterní mikrozomální enzymy, což vede ke zvýšené clearance pohlavních hormonů. Tyto léky zahrnují hydantoinové deriváty (například fenytoin), barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a možná také oxkarbazepin, topiramát, felbamát a griseofulvin. Bylinné preparáty obsahující třezalku by neměly být užívány současně s tabletami přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe, protože by to mohlo potenciálně vést ke ztrátě antikoncepční účinnosti. Byl hlášen výskyt intermenstruačního krvácení a nechtěného otěhotnění. Indukční efekt na enzymy může přetrvávat 2 týdny po ukončení léčby třezalkou. Dále bylo hlášeno, že jaterní metabolismus může být také ovlivněn působením HIV proteáz (např. ritonavir) a nenukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy (např. Nevirapin) a jejich kombinací. Enterohepatální cirkulace: Některé klinické zprávy naznačují, že se enterohepatální cirkulace estrogenů může snižovat, pokud jsou určitá antibiotika (např. penicilin a tetracykliny) podávána ve stejnou dobu, což může snižovat koncentraci ethinylestradiolu v séru. Ženy léčené jakýmkoliv z těchto léků by měly přechodně užívat bariérovou metodu nebo jinou metodu antikoncepce vedle použití kombinované perorální antikoncepce. U léků indukujících jaterní enzymy musí být používána bariérová metoda během celého období souběžné léčby lékem a po dobu 28 dnů po jeho přerušení. Ženy léčené antibiotiky (s výjimkou rifampicinu a griseofulvinu) by měly užívat bariérovou metodu během používání antibiotik a do 7 dnů po jejich ukončení. Pokud léková terapie pokračuje po ukončení tablet v balení kombinované perorální antikoncepce, další balení by se mělo zahájit hned po balení prvním, bez obvyklého období bez užívání tablet. 8
Perorální antikoncepce může interferovat s metabolismem jiných léků. Zvýšené plazmatické koncentrace cyklosporinu byly hlášené u souběžného podávání perorální antikoncepce. Kombinovaná perorální antikoncepce indukuje metabolizmus lamotriginu, což způsobuje subterapeutické plazmatické koncentrace lamotriginu. Poznámka: Preskripční informace o souběžné medikaci je třeba zkonzultovat, aby se identifikovaly potenciální interakce. Laboratorní testy Užívání kontracepčních steroidů může interferovat s výsledky určitých laboratorních testů, mezi než patří biochemické parametry jater, štítné žlázy, nadledvinek a funkce ledvin, plazmatických hladin (transportních) proteinů (např. kortikosteroidy vázajícího globulinu a lipidových/lipoproteinových frakcí), parametrů krevní koagulace a fibrinolýzy. Změny obecně zůstávají v rámci normálního laboratorního rozmezí. 4.5 Těhotenství a kojení Přípravek Ethinylestradiol/Levonorgestrel mibe není indikován v těhotenství. Pokud žena během užívání přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe otěhotní, musí být další užívání okamžitě zastaveno. Nicméně většina epidemiologických studií ukázala, že není zvýšené riziko vrozených defektů u dětí narozených ženám, které užívaly kombinovanou perorální antikoncepci před těhotenstvím, ani žádné teratogenní účinky z jejího nechtěného užití v časném těhotenství. Kojení může být ovlivněno kombinovanou perorální antikoncepcí, protože může snižovat množství mateřského mléka a měnit jeho složení. Proto by nemělo být obecně doporučováno použití kombinované perorální antikoncepce, dokud kojící matky neodstavily své dítě od mateřského mléka. Malá množství kontracepčních steroidů anebo jejich metabolity mohou být vylučovány do mateřského mléka. Tato množství mohou mít vliv na kojence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie ohledně účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U uživatelek kombinované perorální antikoncepce nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějším nežádoucím účinkem u uživatelek přípravků s ethinylestradiolem / levonorgestrelem jsou bolesti hlavy (17 24% žen). Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce zahrnující také přípravek Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe jsou: 9
Třída orgánového systém Časté (>1/100) Méně časté (>1/1000 a <1/100) Vzácné (<1/1000) Poruchy oka Intolerance kontaktních čoček Gastrointestinální poruchy Poruchy imunitního systému Nevolnost, bolesti břicha Zvracení, průjem Hypersensitivita Vyšetření Zvýšení hmotnosti Pokles hmotnosti Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Psychiatrické poruchy Poruchy reprodukčního systému a prsu Poruchy kůže a podkožní tkáně Depresivní nálada, změna nálady Citlivost prsu, bolesti prsu Retence tekutin Migréna Snížení libida Zvětšení prsu Zvýšení libida Výtok z prsu, vaginální výtok Vyrážka Kopřivka Erythema nodosum, erythema multiforme 10
Následující závažné nežádoucí účinky hlášené u žen užívajících kombinovanou perorální antikoncepci jsou prodiskutovány v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Žilní trombembolická porucha Tepenná trombembolická porucha Hypertenze Nádory jater Crohnova chorova, ulcerozní kolitida, epilepsie, migréna, endometrióza, myom dělohy, porfýrie, systémový lupus erythematosus, gestační herpes, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka. Frekvence diagnózy karcinomu prsu je mírně zvýšená mezi uživatelkami perorální antikoncepce. Vzhledem k tomu, že rakovina prsu je vzácná ve věku nižším než 40 let, je zvýšení počtu malé vzhledem k celkovému riziku rakoviny prsu. Není znám kauzální vztah ke kombinované perorální antikoncepci. Další informace naleznete v bodech 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. U žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo zhoršovat příznaky angioedému. 4.9 Předávkování Nejsou hlášeny žádné případy závažných nežádoucích účinků předávkování. Příznaky, které by mohly být způsobené předávkováním, zahrnují nevolnost, zvracení a u mladých děvčat mírné vaginální krvácení. Neexistují žádná antidota a léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Progesterony a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03AA07 Antikoncepční účinek kombinované perorální antikoncepce je založen na interakci různých faktorů. Nejdůležitější z těchto faktorů je inhibice ovulace a změny cervikálního hlenu. Klinické studie byly provedeny u 2498 žen ve věku 18 až 40 let. Celkový Pearl index vypočtený z těchto studií byl 0,69 (95% interval spolehlivosti 0,30 1,36) na základě 15026 léčebných cyklů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Levonorgestrel Absorpce Perorálně podávaný levonorgestrel je vstřebáván rychle a kompletně. Maximální sérové koncentrace asi 2,3 ng/ml jsou dosaženy asi 1,3 hodiny po užití tablety přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe. Biologická dostupnost je téměř 100%. Distribuce Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a pohlavní hormony vázající globulin (SHBG). Pouze 1,1% celkové sérové koncentrace léku je přítomno jako volný steroid, asi 65% je specificky vázáno na SHBG a asi 35% je 11
nespecificky vázáno na albumin. Ethinylestradiolem indukované zvýšení koncentrace SHBG ovlivňuje relativní distribuci levonorgestrelu do různých proteinových frakcí. Indukce vazebného proteinu způsobuje zvýšení frakce vázané na SHBG a snížení frakce vázané na albumin. Zřejmý distribuční objem levonorgestrelu je 129 litrů po jedné dávce. Metabolismus Levonorgestrel je kompletně metabolizován obvyklými cestami steroidního metabolismu. Metabolická clearance ze séra je asi 1,0 ml/min/kg. Eliminace Hladiny levonorgestrelu v séru se snižují ve dvou fázích. Terminální fáze je charakterizována poločasem asi 25 hodin. Levonorgestrel se nevylučuje v nezměněné formě. Jeho metabolity jsou vylučovány v poměru močové a biliární (stolice) frakce asi 1:1. Poločas vylučování metabolitu je asi 1 den. Ustálený stav Při kontinuálním užívání tablet přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe se sérové hladiny levonorgestrelu zvyšují asi třikrát a dosahují ustálený stav během druhé poloviny léčebného cyklu. Farmakokinetika levonorgestrelu je ovlivněna hladinami SHBG v séru, které jsou zvýšené 1,5 1,6-krát během použití estradiolu. Proto je clearance ze séra a distribuční objem mírně snížený v ustáleném stavu (0,7 ml/min/kg a asi 100 litrů). Ethinylestradiol Absorpce Perorálně podávaný ethinylestradiol je vstřebáván rychle a kompletně. Maximální sérové koncentrace asi 50 pg/ml jsou dosaženy asi 1-2 hodin po užití tablety přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe. Během absorpce a metabolismu prvního průchodu játry je ethinylestradiol metabolizován extenzivně, což vede k průměrné perorální biologické dostupnosti asi 45% (interindividuální variabilita asi 20 65%). Distribuce Ethinylestradiol je vysoce (asi 98%), ale nespecificky vázán na album a indukuje zvýšení sérových koncentrací SHBG. Zjevný distribuční objem ethinylestradiolu je 2,8 8,6 l/kg. Metabolismus Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci ve střevní sliznici tenkého střeva a jater. Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací za vzniku různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomné jako volné metabolity nebo jako glukuronidové nebo sulfátové konjugáty v séru. Metabolická clearance ze séra je asi 2,3-7 ml/min/kg. Eliminace Hladiny ethinylestradiolu v séru se snižují ve dvou fázích charakterizovaných poločasem asi 1 hodina, resp. 10-20 hodin. Ethinylestradiol se nevylučuje v nezměněné formě. Jeho metabolity jsou vylučovány v poměru močové a biliární frakce asi 4:6 a poločas vylučování je asi 1 den. Ustálený stav Koncentrace ethinylestradiolu v séru se zvyšuje asi dvakrát při kontinuálním užívání tablet přípravku Ethinylestradiol/ Levonorgestrel mibe. Vzhledem k variabilnímu poločasu terminální fáze v sérové clearance a denním podávání je ustáleného stavu dosaženo během asi jednoho týdne. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 12
Neklinické studie (všeobecná toxicita, genotoxocita, karcinogenní potenciál a reprodukční toxicita) neukázaly jiné účinky než ty, které by mohly být vysvětleny na základě známého hormonálního profilu ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Je však třeba brát v úvahu, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormonálně závislých tkání a nádorů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Maltodextrin Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potah tablety Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400 Červený oxid železitý (E172) Hlinitý lak chinolinové žluťi (E104) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Transparentní PVC/PE/PVdC/Al blistr. Velikost balení: 1 x 21 potahovaných tablet 3 x 21 potahovaných tablet 6 x 21 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 13
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI mibe GmbH Arzneimittel Münchener Straße 15 06796 Brehna Německo Tel.: +49/34954/247-0 Fax: +49/34954/247-100 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 17/901/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.11.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 18.11.2010 14