SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 ke sdělení sp. zn. sukls213851/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUKONAZOL PMCS 100 MG Tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fluconazolum 100 mg v jedné tobolce Pomocné látky: monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky Popis přípravku: Tvrdé, neprůhledné, želatinové tobolky (vel. č. 2 ), vrchní část modrá, spodní část bílá s černým potiskem FC100, uvnitř bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Flukonazol PMCS 100 mg se používá k léčbě mykóz, vyvolaných kmeny Candida a Cryptococcus, a to hlavně: a) Systémové kandidózy včetně kandidemie, kandidurie, diseminovaných a jiných invazívních kandidóz potenciálně ohrožujících život, např. infekcí peritonea, postižení endokardu, plic a močových cest, zejména u pacientů ze skupin se zvýšeným rizikem. Přípravek Flukonazol PMCS 100 mg se může použít u pacientů s maligními onemocněními, léčených na jednotkách intenzívní péče, u pacientů léčených cytostatiky nebo imunosupresívy. b) Povrchové slizniční kandidózy, např.: - Recidivující orofaryngeální a ezofageální kandidóza. - Chronická atrofující orální kandidóza (infekce ústní dutiny u pacientů s umělým chrupem, u nichž ústní hygiena nebo lokální opatření nedostačují). - Neinvazívní bronchopulmonální kandidóza. c) Kryptokokóza, včetně kryptokokové meningitidy a jiných forem infekce. K léčbě pacientů s poruchou imunitního systému (např pacientům s AIDS nebo pacientům po transplantaci orgánů či jinak imunosuprimovaných). Flukonazol lze také použít pro udržovací léčbu k zabránění relapsu (profylaxi recidivy) kryptokokové meningitidy u pacientů s AIDS. 1/16

d) Prevence kandidóz u pacientů s poruchami imunitních rekcí, např. u pacientů se zhoubnými nádory léčených chemoterapeutiky nebo radioterapií, nebo jinak imunosuprimovaných, anebo u pacientů s AIDS. Použití u dětí Přípravek Flukonazol PMCS 100 mg se nesmí používat k léčbě tinea capitis. Je třeba brát v potaz oficiální pokyny týkající se správného používání antimykotik. Ne všechny indikace se uplatní u dětí; viz podrobnosti v bodu 4.2 Dávkování a způsob podání. Poznámka: Ne všechny síly jsou vhodné v jednotlivých indikacích. Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání. 4.2 Dávkování a způsob podání Upozornění: Pro dávkování 50mg flukonazolu je třeba použít jiný přípravek. Dávkování při systémové kandidóze: Terapie se obvykle zahájí podáním 400 mg flukonazolu v jedné denní dávce první den; pak se pokračuje dávkováním 200 mg jednou denně. Pokud je to nutné, může se tato dávka zvýšit až na 400 mg denně po celou zbývající dobu terapie. Při invazívní - a tedy potenciálně život ohrožující - infekci vyvolané rodem Candida může být nutná dávka až 800 mg jednou denně. Na klinické odezvě závisí i délka léčby. Dávkování při kandidurii: Užívá se 50 mg flukonazolu jednou denně. Při těžkých infekcích se dávka může zvýšit na 100 mg jednou denně. Dávkování při kryptokokové meningitidě: - Při terapii kryptokokové meningitidy: Terapie se obvykle zahájí dávkou 400 mg flukonazolu v jedné denní dávce první den; pak se pokračuje dávkováním 200 mg jednou denně. Pokud je to nutné, může se tato dávka zvýšit až na 400 mg denně po celou zbývající dobu terapie. Při invazívní - a tedy potenciálně život ohrožující - infekci vyvolané Cryptococcus neoformans může být nutná dávka až 800 mg jednou denně, zejména u pacientů z rizikových skupin. - Při prevenci recidivy kryptokokové meningitidy: Po úspěšné primární terapii kryptokokové meningitidy u pacientů s AIDS se má zahájit profylaxe recidiv podáváním dávky 100-200 mg flukonazolu jednou denně. Během podávání je třeba monitorovat laboratorní parametry. Jsou již zkušenosti s touto aplikací trvající až 25 měsíců. Dávkování při povrchových kandidózách sliznic: - Při recidivující orofaryngeální kandidóze: 50 mg flukonazolu jednou denně. Při těžkých a zejména při recidivujících infekcích se v případě potřeby může dávkování zvýšit až na 100 mg jednou denně. - Při recidivující kandidóze jícnu: 50 mg flukonazolu jednou denně. Při těžkých a zejména při recidivujících infekcích se v případě potřeby může dávkování zvýšit až na 100 mg jednou denně. 2/16

- Při chronické atrofické kandidóze ústní dutiny u pacientů s umělým chrupem: 50 mg flukonazolu jednou denně. Také je nutno zajistit dodržování ústní hygieny a antiseptickou léčbu. - Při neinvazívní bronchopulmonální kandidóze: 50 mg flukonazolu jednou denně. Při těžkých infekcích se v případě potřeby může dávkování zvýšit až na 100 mg jednou denně. Dávkování při časově omezených pokusech o profylaxi kandidóz u pacientů s poruchami imunitního systému (např. u pacientů s maligním onemocněním, léčených cytostatiky nebo radioterapií a u pacientů s AIDS): a) 50 mg flukonazolu jednou denně k profylaxi kandidózy u imunodeficientních pacientů po dobu nejvýše jednoho měsíce za monitorování laboratorních parametrů. b) U pacientů, léčených cytotoxickými chemoterapeutiky nebo radioterapií, jestliže je např. možné očekávat systémovou kandidózu následkem vyvíjejícího se prohloubení nebo prodloužení fáze neutropenie, doporučuje se jednou denně dávka 400 mg flukonazolu. Doporučuje se zahájit podávání flukonazolu 2 až 3 dny před očekávaným nástupem neutropenie a pokračovat v terapii ještě dalších 7 dní poté, kdy počet neutrofilů stoupl na > 1000 buněk/mm 3. Dávkování pacientům vyššího věku: U těch pacientů vyššího věku, u nichž nejsou známky poruchy renálních funkcí, je možné použít běžně doporučované dávkování. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je třeba dávkování upravit podle pokynů, platných pro pacienty s poruchou renálních funkcí. Použití u dětí U dětí se k perorálnímu podání doporučují zvláště lékové formy roztok k perorálnímu podání a prášek/granule pro přípravu perorální suspenze. Jako je tomu u podobných infekcí u dospělých, je trvání léčby založeno na klinické a mykologické odpovědi. Přípravek Flukonazol PMCS 100 mg se podává v jedné denní dávce. Dětí starší než 4 týdny Doporučená dávka přípravku Flukonazol PMCS 100 mg při kandidóze sliznic je 3 mg/kg denně. První den lze použít nárazovou dávku 6 mg/kg, aby se rychleji dosáhlo rovnovážných hladin. Při léčbě systémové kandidózy a kryptokokových infekcí je doporučené dávkování 6 až 12 mg/kg denně, v závislosti na závažnosti choroby. Při prevenci houbových infekcí u pacientů s oslabenou imunitou, u nichž se má za to, že jsou ohroženi v důsledku neutropenie po cytotoxické chemoterapii nebo radioterapii, musí být dávka 3 až 12 mg/kg denně, v závislosti na rozsahu a trvání indukované neutropenie (viz dávkování pro dospělé). U dětí se nesmí přesáhnout maximální dávka 400 mg denně. Děti ve věku 4 týdny a mladší Novorozenci vylučují flukonazol pomalu. Během prvních dvou týdnů života je nutno použít stejné dávkování v mg/kg jako u starších dětí, ale dávky je nutno podávat každých 72 hodin. Během 3 a 4. týdne života je nutno stejnou dávku podávat každých 48 hodin. K podpoře tohoto dávkování je u novorozenců narozených v termínu k dispozici málo údajů (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). 3/16

U dětí během prvních dvou týdnů života nesmí maximální dávka přesáhnout 12 mg/kg každých 72 hodin. U dětí ve věku od 3 do 4 týdnů nesmí přesáhnout dávka 12 mg/kg každých 48 hodin. Farmakokinetika flukonazolu nebyla u dětí s nedostatečností ledvin hodnocena. Dávkování pacientům s poruchou renálních funkcí: Flukonazol se přednostně vylučuje ledvinami v nezměněné formě. Při opakovaném podávání flukonazolu pacientům s poruchou renálních funkcí (s clearance kreatininu < 50 ml/min) se po první dva dny terapie podává úvodní dávka 50-400 mg denně. Potom se dávkovací intervaly anebo denní dávky platné pro příslušnou indikaci musí upravit v závislosti na stupni snížení kreatininové clearance tak, jak je uvedeno v tabulce č. 1: Clearance kreatininu (ml/min) Dávkovací interval / dávka > 50 24 hodin / normální jednodenní dávka 11-50 48 hodin / obvyklá jednodenní dávka (nebo polovina obvyklé jednodenní dávky) Pacienti po dialýze Obvyklá dávka po ukončení každé dialýzy Clearance kreatininu lze vypočíst podle vzorce: Muži: Tělesná hmotnost v kg x (140 - věk v rocích) 72 x mg kreatininu ve 100 ml séra Ženy: Totéž x 0,85 Způsob podávání a trvání terapie: Tobolky přípravku Flukonazol PMCS 100 mg se užívají před jídlem anebo při jídle. Tobolky se polykají celé, nerozkousané, a zapijí se přiměřeným množstvím tekutiny. Při přechodu z i.v. aplikační formy na perorální podávání ani opačně není nutno měnit výši denní dávky. a) Systémová kandidóza: Trvání terapie závisí na klinické odpovědi; za monitorování laboratorních parametrů (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky), pokračuje terapie nejméně po 10 dní, potřebná doba léčby však může dosáhnout až 3 měsíce. Doporučuje se pokračovat v léčbě, dokud laboratorními testy již není možné prokázat přítomnost houbové infekce. Při předčasném ukončení léčby může infekce recidivovat. Kandidurie: Potřebná doba terapie je 14-30 dní. b) Povrchová kandidóza sliznic: - recidivující orofaryngeální kandidóza: Nutná doba léčby je 7-14 dní. 4/16

- Recidivující kandidóza jícnu: Nutná doba léčby je 14-30 dní. - Chronická atrofická ústní kandidóza ve spojení s nošením zubních protéz: Nutná doba léčby je 14 dní. - Neinvazívní bronchopulmonální kandidóza: Nutná doba léčby je 14-30 dní. c) Kryptokoková meningitida: Obvyklá doba terapie je 6-8 týdnů. Po úspěšném ukončení primární terapie kryptokokové meningitidy u pacientů s AIDS je možno zahájit preventivní terapii (profylaxi recidivy) za monitorování laboratorních parametrů. Jsou již zkušenosti s tímto typem terapie po dobu až 25 měsíců. d) Profylaxe kandidózy u imunodeficientních pacientů: Preventivní podávání flukonazolu k prevenci kandidóz u imunodeficientních pacientů se má za stálého monitorování laboratorních parametrů provádět nejdéle po dobu jednoho měsíce (viz kapitola nežádoucí účinky). U pacientů se zhoubnými nádory se profylaxe má provádět po dobu trvání chemoterapie nebo radioterapie. 4.3 Kontraindikace Přípravek Flukonazol PMCS 100 mg se nesmí užívat při přecitlivělosti vůči flukonazolu nebo kterékoli jiné složce přípravku a při přecitlivělosti vůči azolovým derivátům příbuzným flukonazolu. Na základě studie o interakcích při opakovaném podávání je kontraindikováno současné podávání terfenadinu pacientům, kteří užívají flukonazol v opakovaných dávkách 400 mg denně nebo vyšších. U pacientů, kteří užívají flukonazol, je kontraindikováno současné podávání jiných látek, které prodlužují interval QT a které se metabolizují působením enzymu CYP3A4 např. cisapridu, astemizolu, pimozidu nebo chininu (viz body 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití a bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pacientům s dysfunkcí jater je třeba podávat flukonazol opatrně (viz také bod 4.2). Vzácně, převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním, se při terapii flukonazolem projevila hepatotoxicita, v některých případech fatální. Nepodařilo se však najít zřetelný vztah k denní dávce, k trvání terapie, k věku nebo pohlaví pacienta. Hepatotoxické změny byly obvykle reverzibilní, po ukončení terapie flukonazolem ustoupily. Pacienty, u nichž se v průběhu terapie flukonazolem objeví porucha jaterních funkcí, je nutno pečlivě sledovat, aby se zabránilo zhoršení jaterní poruchy. Terapii flukonazolem je třeba ukončit, jestliže se projeví klinické příznaky poškození jater, které by bylo možné přisoudit působení flukonazolu. Vzácně se u pacientů v průběhu léčby flukonazolem objevily exfoliativní kožní reakce, jako např. Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. U pacientů trpících AIDS se těžké kožní reakce na četné látky vyvinou snáze. Jestliže se u pacienta, léčeného pro povrchovou houbovou infekci, objeví rash, který lze přisoudit flukonazolu, je třeba terapii tímto 5/16

léčivem přerušit. Objeví-li se rash u pacientů, léčených flukonazolem pro invazivní nebo systémovou houbovou infekci, je třeba je pečlivě sledovat a přerušit aplikaci flukonazolu, pokud by se vyvinuly bulózní léze nebo erythema multifiorme. Pečlivě je třeba monitorovat pacienty, kteří společně s flukonazolem podávaným v dávkách nižších než 400 mg denně užívají i terfenadin (viz body 4.3 Kontraindikace, a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Vzácně byla hlášena anafylaxe, tak jako i po jiných azolových sloučeninách. Některé azoly včetně flukonazolu mohou prodloužit interval QT na elektrokardiogramu. Při postmarketingovém sledování se u pacientů užívajících flukonazol vzácně objevilo prodloužení intervalu QT a torsades de pointes. Hlášení o těchto příhodách zahrnují vážně nemocné pacienty s mnohočetnými rizikovými faktory, např. s anatomickou srdeční poruchou, elektrolytovými abnormalitami a s další současnou medikací, která mohla pozorovaným změnám přispět. Při aplikaci flukonazolu společně s potenciálně arytmogenními léčivy je nutná opatrnost. Opatrně je třeba podávat flukonazol pacientům s poruchou renálních funkcí (viz také bod 4.2). Flukonazol je mohutný inhibitor izoenzymu CYP2C9 a mírně inhibuje i izoenzym CYP3A4. Je třeba monitorovat pacienty, kteří se léčí současně flukonazolem a látkami s úzkým terapeutickým oknem, metabolizovanými CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Tobolky přípravku Flukonazol PMCS 100 mg obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí a malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikováno je současné užívání těchto léčiv: Cisaprid: Objevily se údaje o srdečních příhodách včetně torsades de pointes u pacientů, kteří užívali současně flukonazol a cisaprid. Kontrolovaná studie ukázala, že při současném podávánín 200 mg flukonazolu jednou denně a 20 mg cisapridu čtyřikrát denně se významně zvýšila koncentrace cisapridu v plazmě a prodloužil interval QT. Současné podávání flukonazolu a cisapridu je kontraindikováno (viz bod 4.3, Kontraindikace). Terfenadin: Protože se u pacientů, léčených azolovými antimykotiky spolu s terfenadinem, objevily vážné srdeční dysrytmie jako následek prodloužení intervalu QTc, byly provedeny interakční studie. Jedna studie s dávkováním 200 mg flukonazolu denně prodloužení intervalu QTc neprokázala. Jiná studie se 400 a s 800 mg flukonazolu denně ukázala, že flukonazol v dávkách 400 mg denně anebo vyšších významně zvyšuje plazmatické koncentrace současně podávaného terfenadinu. Současná aplikace flukonazolu v dávkách 400 mg denně a vyšších společně s terfenadinem je kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindikace). Při současném podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg denně společně s terfenadinem je třeba pacienta pečlivě monitorovat. 6/16

Astemizol: Současné podávání flukonazolu a astemizolu může snížit clearanci astemizolu. Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu může způsobit prodloužení intervalu QT a vzácně i vznik torsades de pointes. Současná aplikace flukonazolu a astemizolu je kontraindikována. Pimozid: Současně podávaný flukonazol může inhibovat metabolismus pimozidu; studie in vivo ani in vitro o této otázce však nejsou k dispozici. Zvýšené koncentrace mohou prodloužit interval QT a vzácně i vyvolat torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraidikováno. Nedoporučuje se současné užívání těchto léčiv: Erythromycin: Současné užívání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxických projevů (prodloužení intervalu QT, torsades de pointes) a tím i náhlé srdeční smrti. Této lékové kombinaci je třeba se vyhnout. Opatrnosti a případné úpravě dávkování je třeba při současném užívání těchto dalších léčiv: Léčiva ovlivňující účinek flukonazolu Hydrochlorothiazid: Ve farmakokinetické studii společná aplikace opakovaně podávaného hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol zvýšila plazmatické koncentrace flukonazolu o 40 %. Míra tohoto zvýšení sice není tak vysoká, aby nutila změnit dávkování flukonazolu pacientům, současně užívajícím diuretika; předepisující lékař by ji však měl mít na paměti. Rifampicin: Současné podávání flukonazolu a rifampicinu snížilo AUC flukonazolu o 25 %, a zkrátilo jeho poločas o 20 %. U pacientů užívajících současně rifampicin je třeba uvážit zvýšení dávek flukonazolu. Ovlivnění účinku dalších léčiv flukonazolem Flukonazol je mohutný inhibitor izoenzymu CYP2C9 a slabý inhibitor CYP3A4. Navíc k interakcím uvedeným níže existuje při současném podávání s flukonazolem riziko zvýšení plazmatických koncentrací i dalších látek metabolizovaných těmito dvěma izoenzymy. Proto je při použití takových kombinací nutná opatrnost, a pacienty je třeba pečlivě monitorovat. Inhibiční účinek flukonazolu na uvedené enzymy přetrvává po ukončení léčby flukonazolem po 4 5 dní, protože poločas flukonazolu je dlouhý (viz bod 4.3). Alfentanil: Vjedné studii bylo zjištěno snížení clearance a distribučního objemu a také prodloužení biologického poločasu alfentanilu při současné léčbě flukonazolem. Jako možný mechanismus účinku flukonazolu přichází v úvahu inhibice izoenzymu CYP3A4. Může být nutné upravit dávkování alfentanilu. Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. Při zahájení léčby a potom za 1 týden lze stanovit koncentraci 5-nortriptylinu a /nebo S-amitryptilinu v plazmě. Je-li třeba, dávkování nortriptylinu/amitriptylinu je možno upravit. Amfotericin B: Při současném podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným myším jak bez imunosuprese tak s imunosupresí byl podáván současně flukonazol a amfotericin B. Byl zjištěn mírný aditivní účinek antimykotického efektu při systémových infekcích C. albicans, 7/16

naopak nebyla zjištěna interakce při intrakraniální infekci Cryptococcus neoformans, a byl zjištěn antagonismus obou látek při systémové infekci A. fumigatus. Klinický význam těchto nálezů není znám. Antikoagulancia: V interakční studii flukonazol zvyšoval protrombinový čas (12 %) po podání warfarinu u zdravých mužů. V postmatketingovém sledování, tak jako po jiných azolových antimykotikách, byly popsány krvácivé příhody (modřiny, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hematurie, meléna) ve spojitosti s prodloužením protrombinového času u pacientů, kteří užívali flukonazol společně s warfarinem. Pacienty léčené kumarinovými antikogalancii je nutné pečlivě monitorovat. Může být potřebná úprava dávky warfarinu. Azithromycin: Otevřená, randomizovaná, trojnásobně zkřížená studie u 18 zdravých osob ověřovala účinek jednorázového perorálního podání 1200 mg azithromycinu na farmakokinetiku flukonazolu, podaného jednorázově v dávce 800 mg per os; zároveň sledovala účinky flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Mezi flukonazolem a azithromycinem nebyla nalezena významná interakce. Benzodiazepiny (krátkodobě účinné): Po perorálním podání midazolamu vyvolal flukonazol výrazné zvýšení koncentrací midazolamu vplazmě a jeho psychomotorických účinků. Tento účinek se jeví výraznější po perorálně podaném flukonazolu než po podání intravenózním. Jestliže je u pacientů léčených flukonazolem nutná současná léčba benzodiazepiny, je třeba zvážit snížení dávek benzodiazepinů, a pacienty je třeba přiměřeně monitorovat. Flukonazol zvyšuje AUC triazolamu (podaného jednorázově) přibližně o 50 %, C max o 20 32 % a prodlužuje poločas o 25-50 % následkem inhibice metabolismu triazolamu. Může být nutné upravit dávkování triazolamu. Karbamazepin: Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo popsáno zvýšení sérové koncentrace karbamazepinu o 30 %. Existuje riziko vývoje toxických příznaků po karbamazepinu. V závislosti na změřených koncentracích a účinku může být nutné upravit dávkování karbamazepinu. Blokátory vápníkových kanálů: Některé dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin a felodipin) se metabolizují působením CYP3A4. Flukonazol může zvýšit systémovou expozici blokátorům vápníkových kanálů. Doporučuje se časté monitorování, zda nevznikají nežádoucí účinky. Celecoxib: Při současné léčbě flukonazolem (200 mg denně) a celecoxibem (200 mg) se C max celecoxibu zvýšilo o 68 % a AUC celecoxibu o 134 %. Při kombinaci s flukonazolem může být nutné snížit dávkování celecoxibu na polovinu. Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Tuto kombinaci léčiv je možné použít při současném snížení dávky cyklosporinu v závislosti na jeho zjištěné koncentraci. Cyklofosfamid: Při kombinované terapii cyklofosfamidem a flukonazolem se zvýší koncentrace bilirubinu a kreatininu v séru. Uvedenou kombinaci je možno použít, pokud se vezme v úvahu riziko zvýšených sérových hladin bilirubinu a kreatininu. Fentanyl: Byl ohlášen jeden fatální případ možné interakce fentanylu a flukonazolu. Autor usoudil, že pacient zemřel na intoxikaci fentanylem. Mimoto bylo v randomizované zkřížené 8/16

studii s 12 zdravými dobrovolníky zjištěno, že flukonazol významně zpomalil eliminaci fentanylu. Zvýšená koncentrace fentanylu může vyvolat depresi dýchání. Halofantrin: Inhibičním účinkem na CYP3A4 může flukonazol zvýšit plazmatickou koncentraci halofantrinu. Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy se zvýší, jestliže se flukonazol podává společně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, metabolizovanými izoenzymem CYP3A4 (např. atorvastatinem a simvastatinem), anebo inzoenzymem CYP2C9 (např. fluvastatinem). Jestliže je současné podávání nutné, je třeba u pacienta sledovat, zda nevznikají příznaky myopatie a rabdomyolýzy, a monitorovat koncentraci kreatininkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutno přerušit, jestliže se objeví výrazné zvýšení aktivity kreatininkinázy anebo při diagnostikované nebo suspektní myopatii/rabdomyolýze. Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-3174), který odpovídá za většinu antagonistických efektů losartanu na receptor pro angiotensin II (AT 1 - receptor). Je třeba průběžně monitorovat krevní tlak pacientů léčených uvedenou kombinací. Methadon: Flukonazol může zvýšit sérovou koncentraci methadonu. Někdy je nutné upravit dávkování methadonu. Nesteroidní antiflogistika: Při současném podávání s flukonazolem bylo ve srovnání s podáváním flurbiprofenu samotného zvýšeno C max o 23 %, AUC zvýšena o 81 %. Podobně se C max farmakologicky aktivního izomeru [S-(+)-ibuprofenu] zvýšila o 15 % a AUC o 82 % při kombinaci flukonazolu s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve srovnání se situací po podání racemického ibuprofenu samotného. Flukonazol může zvýšit systémovou expozici i jiným nesteroidním antiflogistikům metabolizovaným CYP2C9 (jako jsou např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Detailněji studována tato otázka však dosud nebyla. Doporučuje se časté monitorování případného rozvoje nežádoucích účinků a toxických projevů souvisejících s nesteroidními antiflogistiky. Někdy je nutné upravit dávkování nesteroidních antiflogistik. Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie, sledující kombinaci perorálních kontraceptiv a opakovaného dávkování flukonazolu. Při dávkování 50 mg flukonazolu nebyly hormonální hladiny významně ovlivněny; při dávkování 200 mg flukonazolu denně byla AUC ethinylestradiolu zvýšena o 40 %, AUC levonorgestrelu o 24 %. Je proto nepravděpodobné, že by opakované dávkování flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost současně podávaných perorálních kontraceptiv. Fenytoin: Flukonazol inhibuje metabolismus fenytoinu v játrech. Při současném podávání je nutné monitorovat koncentrace fenytoinu v séru, aby se zabránilo intoxikaci fenytoinem. Prednison: Byl ohlášen případ pacienta po transplantaci jater a léčeného prednisonem, kdy se po ukončení tříměsíční terapie flukonazolem vyvinula akutní insuficience kůry nadledvin. Přerušení terapie flukonazolem pravděpodobně způsobilo, že se zvýšila aktivita CYP3A4 a tím se zintezivnil metabolismus prednisonu. Pacienty dlouhodobě léčené flukonazolem a prednisonem je třeba při ukončení terapie flukonazolem pečlivě monitorovat z hlediska rozvoje insuficience nadledvin. 9/16

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrace rifabutinu. A zvyšuje AUC rifabutinu až o 80 %. Existují údaje o uveitidě u pacientů, kteří dostávali současně flukonazol a rifabutin. Při kombinované terapii těmito látkami je třeba vzít v úvahu příznaky intoxikace rifabutinem. Sakvinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sakvinaviru přibližně o 50 %, C max přibližně o 55 %, a snižuje clearanci sakvinaviru přibližně o 50 % následkem inhibice metabolismu sakvinaviru v játrech působením CYP3A4 a následkem inhibice P-glykoproteinu. Někdy je nutné upravit dávkování sakvinaviru. Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu působením CYP3A4 a P-glykoproteinu. Kombinaci obou léčiv je možné použít při úpravě dávkování sirolimu v závislosti na účinku a zjištěné koncentraci v plazmě. Sulfonylmočoviny: Bylo zjištěno, že flukonazol prodlužuje sérový poločas současně podávaných perorálních derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizidu, tolbutamidu) u zdravých dobrovolníků. Při současném podávání se doporučuje časté monitorování glykémie a přiměřené snížení dávek sulfonylmočovin. Takrolimus: Flukonazol může zvýšit sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu až pětinásobně následkem inhibice metabolismu takrolimu izoenzymem CYP3A4 ve střevech. Při intravenózním podávání takrolimu nebyly zjištěny významné změny farmakokinetiky. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojeny s nefrotoxicitou. V závislosti na koncentraci takrolimu je třeba dávkování perorálně podávaného takrolimu snížit. Theofylin: Vinterakční studii kontrolované placebem vyvolalo podávání flukonazolu v dávce 200 mg po dobu 14 dní osmnáctiprocentní snížení průměrné plazmatické clearance theofylinu. Pacienty, kteří dostávají vysoké dávky theofylinu anebo u kterých je z jiných důvodu riziko vývoje intoxikace theofylinem, je třeba pečlivě sledovat na známky theofylinové intoxikace, pokud se léčí flukonazolem. Léčbu je třeba upravit, objeví-li se známky toxicity. Vinka-alkaloidy: Flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny těchto alkaloidů (např. vinkristinu a vinblastinu) a tak způsobit jejich neurotoxicitu; je to pravděpodobně dáno inhibicí CYP3A4. Detailněji studována tato otázka nebyla. Vitamin A: Existuje hlášení o případu jednoho pacienta s kombinovanou terapií all-transretinovou kyselinou (kyselinovou formou vitamínu A) a flukonazolem, kdy se vyvinuly nežádoucí účinky na CNS pseudotumor cerebri; příznaky vymizely po přerušení terapie flukonazolem. Uvedenou kombinaci je možné použít, je však třeba mít na mysli možnost nežádoučích účinků na CNS. Zidovudin: Flukonazol zvyšuje C max zidovudinu o 85 % a AUC o 75 %, a to následkem přibližně 45% snížení clearance perorálně podaného zidovudinu. Podobně byl i poločas zidovudinu prodloužen přibližně o 128 % při kombinaci s flukonazolem. Pacienty léčené touto kombinací je třeba monitorovat, neobjevují-li se nežádoucí účinky zidovudinu. Lze uvážit snížení dávek zidovudinu. Interakční studie ukázaly, že při perorálním podání flukonazolu spolu s potravou, cimetidinem, antacidy anebo po celkovém ozáření těla po transplantaci kostní dřeně se neprojeví žádné klinicky významné snížení absorpce flukonazolu. 10/16

4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Údaje získané u několika set těhotných žen léčených standardními dávkami flukonazolu (<200 mg denně), podávaného jednorázově nebo opakovaně vprvním trimestru, nemělo nežádoucí účinky na plod. Existují údaje o mnohočetných kongenitálních abnormalitách u novorozenců, jejichž matky byly po nejméně 3 nebo více měsíců léčeny vysokými dávkami flukonazolu (400 800 mg denně) pro kokcidiomykózu. Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito změnami není jasný. V pokusech na zvířatech byly zjištěny teratogenní účinky (viz bod 5.3). Použití v těhotenství je třeba se vyhnout s výjimkou pacientek s těžkými nebo potenciálně život ohrožujícími houbovými infekcemi, kdy se flukonazol použít může, jestliže předpokládaný prospěch převáží nad možným rizikem pro plod. Kojení Flukonazol byl nalezen v mateřském mléce v podobných koncentracích jako v plazmě, a proto se jeho použití kojícím matkám nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při řízení dopravních prostředků a při obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se příležitostně mohou objevit závratě nebo křeče. 4.8 Nežádoucí účinky Flukonazol se obvykle dobře snáší. U některých pacientů, zejména u pacientů s těžkým základním onemocněním jako např. s AIDS nebo zhoubnými nádory, byly pozorovány změny renálních a hematologických funkčních testů a jaterní abnormality (viz bod 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití); tyto změny se vyskytly v průběhu léčby flukonazolem a srovnávaných látek, ale jejich klinický význam a vztah k léčbě není jasný. V průběhu terapie flukonazolem byly popsané nežádoucí účinky zjištěny s těmito frekvencemi: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) 11/16

Systém, orgán, typ Frekvence Nežádoucí účinky Srdeční poruchy Vzácné Torsades de pointes, prodloužení intervalu QT Poruchy krve a lymfatického Vzácné Agranulocytóza, leukopenie, neutropenie, systému trombocytopenie Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy Méně časté Křeče, závratě, parestezie, poruchy chuťového vnímání Vzácné Tremor Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Závratě Gastrointestinální poruchy Časté Bolesti v břiše, průjem, nausea, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Časté Méně časté Vzácné Méně časté Méně časté Dyspepsie, flatulence, sucho v ústech Rash Pruritus, urtikarie, zvýšené pocení, léková vyrážka Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematická pustulóza, exfoliativní dermatitida, angioneurotický edém, edém obličeje, alopecie Myalgie Hypokalemie Vzácné Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie Celkové poruchy a reakce v místě Méně časté Únava, malátnost, slabost, horečka aplikace Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaxe Poruchy jater a žlučových cest Časté Méně časté Zvýšená aktivita alaninaminotransferázy, aspartát aminotrasferázy, alkalické fosfatázy v krvi Cholestáza, ikterus, zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi Vzácné Selhání jater, hepatocelulární nekróza, hepatitida, hepatocelulární poškození Psychiatrické poruchy Méně časté Nespavost, spavost Pediatrická populace Charakter i výskyt nežádoucích účinků a laboratorních změn, zjištěných v průběhu pediatrických klinických studií, jsou srovnatelné se situací u dospělých. 12/16

4.9 Předávkování Existují údaje o předávkování flukonazolem, byly hlášeny halucinace a paranoidní chování. Při předávkování je vhodná symptomatická léčba (spolu s podpůrnými opatřeními a v případě nutnosti s laváží žaludku). Flukonazol se intenzivně vylučuje močí; forsírovaná vodní diuréza by pravděpodobně urychlila eliminaci. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatickou hladinu flukonazolu přibližně o 50%. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty ATC kód: J02AC01 Flukonazol, derivát triazolu s fungistatickým účinkem, specificky inhibuje syntézu houbového ergosterolu, což má mít za následek defekty v buněčné membráně. Flukonazol je vysoce specifický vůči enzymům houbového cytochromu P-450. Bylo prokázáno, že dávky 50 mg flukonazolu denně po dobu 28 dní mají vliv na sérové koncentrace testosteronu u mužů a koncentrace steroidů u plodných žen. Spektrum aplikací zahrnuje řadu patogenů včetně Candida albicans a druhů jiných, než Candida albicans, Cryptococcus spp. a dermatofyty. Candida krusei je vůči flukonazolu rezistentní. Čtyřicet procent Candida glabrata je vůči flukonazolu primárně rezistentní. Infekce způsobené druhy Aspergillus se flukonazolem nesmějí léčit. Účinnost flukonazolu na tinea capitis byla studována ve 2 randomizovaných kontrolovaných studiích s celkem 878 pacienty, kde se porovnával flukonazol s griseofulvinem. Flukonazol v dávce 6 mg/kg/den po dobu 6 týdnů nebyl lepší než griseofulvin podávaný v dávce 11 mg/kg/den po dobu 6 týdnů. Celková míra úspěšnosti po 6 týdnech byla napříč všemi léčenými skupinami nízká (flukonazol 6 týdnů: 18,3 %; flukonazol 3 týdny: 14,7 %; griseofulvin: 17,7 %). Tato zjištění jsou konzistentní s průběhem neléčené tinea capitis. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Flukonazol se po perorálním podání dobře vstřebává. Absolutní biologická dostupnost je více než 90 %. Absorpce není současným příjmem potravy ovlivněna. Maximální plasmatické koncentrace nalačno se dosáhnou za 0,5 až 1,5 hodiny po požití. 90 % rovnovážné hladiny se dosáhne po 4 až 5 dnech podávání jednou denně. Plasmatické koncentrace jsou úměrné dávce: -po požití 200 mg flukonazolu je C max okolo 4,6 mg/l a rovnovážná plasmatická koncentrace po 15 dnech je okolo 10 mg/l. -po podání 400 mg flukonazolu je C max okolo 9 mg/l a rovnovážná plasmatická koncentrace po 15 dnech je okolo 18 mg/l. Požití dvojité dávky 1. den vede 2. den k plasmatickým koncentracím dosahujícím přibližně 90 % rovnovážného stavu. Distribuce Distribuční objem odpovídá celkové tělesné vodě. Vazba na protein v plasmě je nízká (11 až 12 %). 13/16

Koncentrace ve slinách odpovídá plasmatické koncentraci. U pacientů s mykotickou meningitidou dosahují koncentrace flukonazolu v cerebrospinální tekutině přibližně 80 % odpovídající koncentrace v plasmě. Ve stratum corneum, epidermis-dermis a v exokrinním potu se v porovnání s koncentracemi v séru dosahují vyšší koncentrace flukonazolu. Flukonazol se akumuluje ve stratum corneum. Při dávce 150 mg jednou týdně byla koncentrace flukonazolu ve stratum corneum po 2 dávkách 23,4 g/g a 7 dní po druhé dávce byla stále 7,1 g/g. Eliminace Flukonazol se vylučuje hlavně ledvinami. Přibližně 80 % podané dávky se vyloučí v nezměněné formě močí. Clearance flukonazolu je úměrná clearance kreatininu. Obíhající metabolity nebyly prokázány. Poločas v plasmě je přibližně 30 hodin. Děti eliminují flukonazol rychleji než dospělí. Poločas u dětí a dospívajících ve věku 5 až 15 let je mezi 15,2 a 17,6 hodinami. Farmakokinetika u dětí Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů v 5 studiích; 2 studie s jedinou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie na předčasně narozených dětech. Údaje z jedné studie nebyly interpretovatelné kvůli částečným změnám formulace během studie. Další data byla k dispozici v rámci studie použití ze soucitu. Po podání 2 až 8 mg/kg flukonazol dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let byla zjištěna AUC okolo 38 μg.h/ml na dávkou jednotku 1 mg/kg. Průměrný plasmatický eliminační poločas flukonazolu se po opakovaných dávkách pohyboval mezi 15 a 18 hodinami a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg. Po jediné dávce byl zjištěn delší plasmatický eliminační poločas flukonazolu dosahující přibližně 24 hodin. To je porovnatelné s plasmatickým eliminačním poločasem flukonazolu po jediném podání 3 mg/kg i.v. dětem ve věku 11 dní až 11 měsíců. Distribuční objem byl v této věkové skupině okolo 950 ml/kg. Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezeny na farmakokinetické studie na předčasně narozených novorozencích. Střední hodnota věku při první dávce byla 24 hodin (rozmezí 9 až 36 h hodin) a střední hodnota váhy při narození byla 0,9 kg (rozmezí 0,75 až 1,10 kg) u 12 předčasně narozených novorozenců s průměrným gestačním věkem okolo 28 týdnů. Sedm pacientů dokončilo dle protokolu; bylo podáno maximálně pět intravenózních infuzí v dávce 6 mg/kg flukonazolu každých 72 hodin. Střední hodnota biologického poločasu (hodiny) byla 74 (rozmezí 44 až 185) 1. den, přičemž v čase se snížila na střední hodnotu 53 (rozmezí 30 až 131) 7. den a 47 (rozmezí 27 až 68) 13. den. Plocha pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173 až 385) 1. den a zvýšila se na střední hodnotu 490 (rozmezí 292 až 734) 7. den a snížila se na průměrnou hodnotu 360 (rozmezí 167 až 566) 13. den. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070 až 1470) 1. den a v čase se zvýšil na průměrnou hodnotu 1184 (rozmezí 510 až 2130) 7. den a 1328 (rozmezí 1040 až 1680) 13. den. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje z konvenčních studií chronické toxicity/celkové toxicity, genotoxicity či karcinogenity neukazují na žádné zvláštní riziko pro lidi, jež by již nebylo uvedeno v jiných částech souhrnu údajů o přípravku. Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech byla hlášena zvýšená incidence hydronefrózy a rozšíření ledvinové pánvičky, přičemž byla zvýšena embryonální letalita. Bylo zaznamenáno 14/16

zvýšení počtu anatomických anomálií a opožděná osifikace, i prodloužení porodu a dystocie. Ve studiích reprodukční toxicity na králících byly zaznamenány potraty. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, koloidní bezvodný oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, oxid titaničitý, želatina, indigokarmín. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílý neprůhledný PVC/Al blistr, krabička. Balení:7, 20, 28, 50 nebo 100 tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Bez zvláštních upozornění. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1 140 00 Praha 4 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 26/067/04-C 15/16

9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 31.3.2004/ 17.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 2.11.2011 16/16