Urea a její využití ve farmacii

Urea a její využití ve farmacii Absolventská práce Klára Hanáková Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola Praha 1, Alšovo nábřeží 6 Studijní obor: Diplomovaný farmaceutický asistent Vedoucí práce: Kateřina Šourková, DiS. Datum odevzdání práce: 18. 4. 2014 Datum obhajoby: Praha 2014

Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracovala samostatně a všechny použité prameny jsem uvedla podle platného autorského zákona v seznamu použité literatury a zdrojů informací. Praha 18. dubna 2014.. Podpis

Děkuji Kateřině Šourkové, DiS. za odborné vedení absolventské práce a za všechen její čas strávený nad touto prací. Dále děkuji naší třídě 3DFA za zjišťování odpovědí k mé praktické části.

Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována v knihovně Vyšší odborné školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo nábřeží 6... Podpis

ABSTRAKT Klára Hanáková Urea a její využití ve farmacii Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6 Vedoucí práce: Kateřina Šourková, DiS. Absolventská práce, Praha: VOŠZ a SZŠ, 2014, 60 stran Tato absolventská práce popisuje močovinu jako látku tělu vlastní, která se v organismu vyskytuje v moči, potu, séru i v slzách. Z historického hlediska je močovina významná tím, že se jedná o první synteticky připravenou organickou sloučeninu v té době. Podstatnou část práce zaujímá využití urey ve farmacii. Řadí se mezi často předepisovaná léčiva individuálně připravovaných léčivých přípravků. Je dlouhodobě využívaná v zevní dermatologické terapii a v kosmetice v nejrůznějších recepturních modifikacích a koncentracích. Přípravky s ureou se používají k terapii různých onemocnění, jako je xeróza, ekzém, psoriáza a ichtyóza. Lze jej aplikovat např. i na otlaky, kuří oka a u stavů suché kůže. Část práce je zaměřena na magistraliter přípravu a volbu vhodného polotuhého základu s ohledem na předepsanou koncentraci urey. Stanovení koncentrace je důležité z toho důvodu, že se tak určí, zda ureu do předepsaného základu rozpustit či ne. Nevýhodou urey je její poměrně malá stabilita. Při nedodržení optimálního ph dochází k rozkladu urey a daný přípravek je nepoužitelný. Výhodou urey je, že nevykazuje žádné závažné nežádoucí účinky a je tudíž vhodná k používání u dětí už od narození. Nedílnou součástí této práce je přehled dnes dostupných vybraných hromadně vyráběných léčivých přípravků obsahujících ureu a jejich použití. Praktickou část práce tvoří dotazník určený pro magistry a farmaceutické asistenty pracující v lékárnách. Výsledky průzkumu ukazují, že odborná veřejnost má pozitivní názor na ureu, a že urea má ve farmacii stále své místo. Klíčová slova: močovina, urea, magistraliter příprava, přípravky s ureou, kůže

ABSTRACT Klára Hanáková Urea a její využití ve farmacii Urea and Its Use in Pharmacy Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6 Tutor: Kateřina Šourková, DiS. Thesis, Prague: VOŠZ a SZŠ, 2014, 60 pages The thesis describes a urea as a natural body substance that occurs in the body in the urine, sweat, tears and serum. Historically, urea was important because this was the first synthetically prepared organic compound that time. The main part of the work contains the use of urea in pharmacy because it is the most frequently prescribed drugs among individually prepared medicines. It s long-term use in topical dermatologic therapy and cosmetics in various formulation modifications and concentrations. Preparations with urea are used in treating many diseases, such as xerosis, eczema, psoriasis and ichthyosis. It can be used in treating calluses, corns and dry skin conditions. This part of the work is focused on preparation of magistraliter and selection of a suitable semi-rigid base regarding to the prescribed concentration of urea. Determination of the concentration is important because it determines whether the urea dissolves or not in the prescribed base. The disadvantage of urea is its relatively low stability. Failure to comply optimum ph can lead to decomposition of urea and the preparation is unusable. The advantage of urea shows no serious side effects and therefore the use is suitable for children from birth. The integral part of this work is an overview of the currently available selection of medicinal products containing urea and their use. The practical part contains a questionnaire designed for pharmacists and pharmaceutical assistants working in pharmacies. The survey results show that professional public has a positive view on urea, and is still use in pharmacy. Key words: Urea, Preparation of Magistraliter, Preparations with Urea, Skin

Obsah Úvod... 9 1 MOČOVINA V CHEMII... 10 1.1 Základní charakteristika... 10 1.2 Reakce... 10 2 HISTORIE MOČOVINY... 12 2.1 Vznik organické sloučeniny... 12 2.2 Využití v lékařství... 13 2.3 První použití keratolytické masti... 13 3 MOČOVINA V ORGANISMU... 14 3.1 Vznik močoviny v organismu... 14 3.1.1 Játra... 14 3.1.1.1 Vznik močoviny v játrech močovinový cyklus... 14 3.1.2 Ledviny... 16 3.2 Močovina v séru... 16 3.3 Močovina v moči... 16 3.4 Močovina v potu... 16 3.5 Močovina v kůži... 17 4 UREA VE FARMACII... 18 4.1 Charakteristika... 18 4.2 Rozpustnost... 19 4.3 Účinky... 19 4.4 Použití... 19 4.5 Nežádoucí účinky... 20 4.6 Stabilita... 21 4.7 Zapracování urey do polotuhých přípravků v magistraliter receptuře a volba vhodného polotuhého základu... 21 4.8 Magistraliter přípravky... 23 4.9 Chyby v magistraliter receptuře... 27 4.10 Hromadně vyráběné léčivé přípravky... 29 4.11 Kosmetické přípravky... 33 4.11.1 Kosmetika Eucerin... 33 4.11.2 Kosmetika La Roche-Posay... 34

5 PRŮZKUM... 35 5.1 Cíle průzkumu a stanovené hypotézy... 35 5.2 Metodika průzkumu... 35 5.3 Vyhodnocení dotazníků graficky... 36 5.4 Výsledky průzkumu... 53 Závěr... 54 Seznam tabulek... 55 Seznam zdrojů tabulek... 55 Seznam grafů... 56 Seznam zdrojů grafů... 56 Seznam obrázků... 57 Seznam zdrojů obrázků... 57 Seznam použité literatury a zdrojů informací... 58 Seznam příloh... 60

Úvod Toto téma jsem si vybrala především proto, že mě látka urea zaujala zejména svými účinky využívanými ve farmacii, kde má podle mého názoru nezastupitelné místo. Další důvod byl ten, že o této látce není doposud sepsána žádná ucelená literatura, která by popisovala vývoj této látky od její historie až po dnešní využití nejenom ve farmacii. Práce je záměrně rozdělena na dvě části, kde v první části nazývám tuto látku českým názvem močovina a v druhé části ji nazývám latinským názvem urea. Je to z toho důvodu, že druhá část je zaměřena na využití této látky ve farmacii, kde se používá jazyk latinský. Moje práce se dělí na část teoretickou a část praktickou. Teoretická část je členěna do pěti kapitol. V první kapitole popisuji močovinu z pohledu chemického. V druhé kapitole jsem zmapovala historii močoviny. V třetí kapitole se zmiňuji o močovině jako fyziologické látce vyskytující se v organismu. Ve čtvrté kapitole se zaměřuji na ureu, látku využívanou ve farmacii. Popisuji zde její vlastnosti, účinky, použití, magistraliter přípravu a další. Nedílnou součástí této kapitoly jsou i hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP) s ureou. Praktickou část tvoří průzkum ve formě dotazníku, který byl určen pro odbornou veřejnost. Vyhodnocená data jsou zpracována do příslušných tabulek a grafů. Cílem mé práce je zmapovat ureu jako celek, seznámit čtenáře s jejími vlastnostmi, jejím použitím v dermatologické praxi, možnostmi zapracování do polotuhých základů a poukázat na některé chyby v magistraliter receptuře. 9

1 MOČOVINA V CHEMII 1.1 Základní charakteristika Český název: močovina. Latinský název: urea. Synonyma: karbamid, karbonyldiamid, diaminmethanal, diamid kyseliny uhličité a další. Racionální (funkční) vzorec: CO(NH 2 ) 2 Molekulový (souhrnný) vzorec: CH 4 N 2 O O H 2 N NH 2 Obrázek 1 Strukturní (konstituční) vzorec Močovina je organická sloučenina dusíku, kyslíku, uhlíku a vodíku. Molekula má dvě -NH 2 skupiny, které jsou spojeny karbonylovou (C=O) funkční skupinou. Patří mezi deriváty kyseliny uhličité, přesněji je to její diamid. 1.2 Reakce Močovina se průmyslově vyrábí reakcí amoniaku s oxidem uhličitým za zvýšeného tlaku a teploty. Meziproduktem reakce je karbaminan amonný. [9] 2 NH 3 + CO 2 NH 2 CO 2 NH 4 [9] NH 2 CO 2 NH 4 CO(NH 2 ) 2 + H 2 O [9] Močovina se používá jako surovina při výrobě různých léčiv, např. barbiturátů, což jsou deriváty kyseliny barbiturové a představují nejvýznamnější skupinu hypnotik. Při pozvolném zahřívání na 150 160 C se odštěpuje amoniak a vzniká kyselina izokyanatá (HNCO), která vytváří s močovinou biuret. Rychlým zahříváním na vyšší teplotu se cyklizuje až na kyselinu 10

kyanurovou. Zahřátím močoviny v přítomnosti katalyzátorů přechází v melamin, což je látka, která se stejně jako močovina používá k výrobě aminoplastů. [10, 11] NH 2 O 3 H 2 N NH 2 N N H 2 N N NH 2 + 3 H 2 O [11] Reakcí močoviny s diethylesterem kyseliny malonové v přítomnosti silné báze jako katalyzátoru vzniká kyselina barbiturová. O H 2 N NH 2 + CH 3 CH 2 COOCH 2 COOCH 2 CH 3 O HN NH O O + 2 CH 3 CH 2 OH 11

2 HISTORIE MOČOVINY 2.1 Vznik organické sloučeniny Močovina hrála významnou roli v historii vědy. V roce 1773 francouzský chemik Hilaire Rouelle poprvé izoloval močovinu z moči u několika zvířat a také u člověka. Později byla zjištěna i v různých rostlinách, obzvláště v houbách. V 19. století se řešilo, jak močovinu připravit uměle v laboratoři. Uměle neboli synteticky znamená, připravit z jiných, obvykle snadno dostupných látek, které se pak přemění jedním nebo několika chemickými postupy v požadovanou sloučeninu. Tehdy se ale věřilo, že pro vznik močoviny je nezbytná vitální síla (tzv. vitalismus), jejímž zdrojem jsou výhradně živé organismy. Průlom přišel v roce 1828, kdy německý chemik Friedrich Wöhler, již slavný objevením několika prvků (např. hliníku), poprvé připravil močovinu synteticky zahříváním vodného roztoku kyanatanu amonného. Vznikly ale pochybnosti, zda příprava močoviny opravdu popírá teorii o vitální síle. Friedrich Wöhler, který byl sám zastáncem vitalismu, nepovažoval syntézu močoviny z kyanatanu amonného za vyvrácení této teorie. Bylo to zřejmě proto, že příprava kyseliny kyanaté a jejich solí vycházela z tzv. žluté krevní soli, K 4 [Fe(CN) 6 ], dnes zvané hexakyanoželeznatan draselný, která byla připravena z krve a jiných živočišných tkání (např. rohoviny), tedy z materiálů podle něj vitální sílu již obsahující. Odtud tedy mohla přejít i do kyanatanu. F. Wöhler sice připisoval přípravě močoviny z kyanatanu amonného značný význam, ale ne jako argument proti vitální síle, ale proto, že byla tak první organickou sloučeninou čistě vyrobenou z látek anorganických. F. Wöhlerovi se ale ve skutečnosti podařila první umělá syntéza přírodní látky o čtyři roky dříve, tedy už v roce 1824. Jednalo se o přípravu organické sloučeniny kyseliny šťavelové z anorganické látky (dikyanu). Tato syntéza jej ale neproslavila jako syntéza močoviny, díky které odstartovala éra organické chemie, kde F. Wöhler je mnohými považován za jejího otce. Společným znakem všech organických sloučenin je přítomnost uhlíkových atomů v jejich molekulách. [10, 11] NH 4 CNO CO(NH 2 ) 2 kyanatan amonný močovina 12

2.2 Využití v lékařství V roce 1926 Summer izoloval enzym ureázu (EC 1.7.3.3), který rozkládá močovinu na NH 3 a CO 2. Tím tedy otevřel prostor pro podrobné studium funkce močoviny v organismu a pro vypracování metod na její stanovení. [17] Močovina se dlouhodobě v lékařství používala jako osmotické diuretikum, např. u pacientů rezistentních na rtuťová diuretika a taky k testování funkce ledvin v dávce 10 20 g denně. Ve formě 10% roztoku může sloužit k ošetření infikovaných ran, pyodermií, na hnisavé otitidy a k vystupňování účinnosti sulfonamidů. Od roku 1954 se používá jako účinný prostředek ke snížení nitrolebního a nitroočního tlaku. Díky rozsáhlým pokusům na zvířatech a klinickým zkušenostem bylo potvrzeno, že jde o preparát relativně velmi bezpečný s nepatrnými toxickými účinky. Urea se podávala v nitrožilní infúzi v dávkách 1 1,5 g na 1 kg váhy po dobu 40 45 min. [10, 16] 2.3 První použití keratolytické masti Keratolytické masti s ureou na odstranění nehtu nejsou žádné novinky. Už v první čtvrtině 20. století se používaly masti s kyselinou salicylovou nebo s jodidem draselným, ale jelikož silně leptaly i okolní kůži, od jejich používání se upustilo. V roce 1978 publikovali Farber a South práci o atraumatické ablaci dystrofických nehtů pomocí masti s ureou. Tito autoři si všimli, že urea změkčuje pouze ty části nehtu, které jsou již mykózou poškozeny. Účinek urey na nehet je tedy poněkud odlišný než u klasických keratolytik. Vyvolává spíše bobtnání a zvýšenou hydrataci nehtu. V roce 1983 Moncada, et al. kombinovali perorální ketokonazol s atraumatickou ablací nehtů. Odtud stačil už jen krok ke kombinovanému lokálnímu přípravku obsahující bifonazol a 40% ureu. Následovaly další studie, které potvrzovaly výhody 40% urey: iritace okolní kůže byla minimální a odstranění změkčených částí nehtu bylo bezbolestné. Fritsch, et al. prokázali u mykotických nehtů ošetřovaných bifonazolem se 40% ureou rozvolnění vrstev korneocytů. Přídavek urey umožňuje penetraci azolu v inhibiční koncentraci skrze celou tloušťku nehtové ploténky. Hunt a Kasting prokázali, že hydratace nehtu zvyšuje průnik azolového antimykotika in vitro. Z toho vyplývá, že přípravky se 40% ureou jsou významným přínosem v léčbě onychomykóz. [15] 13

3 MOČOVINA V ORGANISMU Močovina je prakticky netoxická látka, tělu vlastní, která se přirozeně vyskytuje v potu, moči, séru i v slzách. Ve značné míře je obsažená v moči savců, obojživelníků a některých ryb, zatímco moč ptáků a plazů obsahuje místo močoviny kyselinu močovou. Močovina vzniká jako konečný produkt metabolismu bílkovin. Metabolizováním 2,9 g bílkovin vzniká 1 g močoviny. Močovina, kyselina močová, kreatinin, amoniak a aminokyseliny patří k nejvýznamnějším látkám obsahujících dusík. Jsou to tzv. nebílkovinné dusíkaté látky. Všichni savci včetně člověka vylučují 80 90 % odpadního dusíku ve formě rozpustné močoviny. Močovina je společně s bílkovinami, glukózou a dalšími látkami součástí krevní plazmy. Krevní plazma obsahuje asi 8 % těchto organických látek. Zbytek, a to kolem 90 % tvoří voda a kolem 1 % tvoří rozpuštěné anorganické látky. [8, 13, 17] 3.1 Vznik močoviny v organismu Močovina je v lidském těle spojena se dvěma orgány. Jedná se o játra a ledviny. 3.1.1 Játra Játra jsou největší a nejtěžší žlázou našeho těla, bohatě prokrvenou, zavěšenou pod pravou brániční klenbou. Jaterní buňka je místem, kde probíhá mnoho různých chemických reakcí. Při těchto chemických reakcích vznikají nebezpečné sloučeniny dusíku, kterých se tělo musí zbavit. Jednou z těchto látek je močovina, která vzniká v játrech rozpadem aminokyselin. Močovinu pak játra vypustí zpět do oběhu, kde je unášena krví do ledvin. [12] 3.1.1.1 Vznik močoviny v játrech močovinový cyklus O to, jak v našem těle močovina vzniká, se zajímali Hans A. Krebs a K. Henseleit. Jako první popsali mechanismus ornithového, resp. močovinového cyklu. Jednalo se tehdy o odhalení prvního biochemického cyklu. Doktor Hans Krebs testoval možnosti techniky tenkých řezů pro analýzu biochemických syntéz. Jako svůj model si vybral syntézu močoviny v játrech, 14

jelikož játra denně vyprodukují kolem 30 g močoviny, což představuje 1,5 molu. Ve formě močoviny odchází z těla dusík z degradovaných aminokyselin. Krebse tedy zajímalo, zda bude rychlost výroby močoviny záviset na druhu odbourávané aminokyseliny a zda musí být aminoskupina nejprve odštěpena ve formě amoniaku nebo se do močoviny může dostat bez tohoto mezikroku. Výzkumný tým společně s Krebsem tedy přidávali k jaterním řezům různé koncentrace amonných iontů a různých aminokyselin a následně měřili koncentrace močoviny. Překvapení se dostavilo, když byla přidána aminokyselina ornitin, která způsobila, že močovina byla vyráběna rekordně rychle. Bylo známo, že se v játrech vyskytuje aktivní enzym argináza, která katalyzuje rozpad argininu na močovinu a ornithin. Vzniklo tedy podezření, že by rozpad argininu mohl být součástí fyziologické syntézy močoviny. Stále však nebylo jasné, jak by měl proces konkrétně fungovat, aby nezvyklé pozorování s ornitinem vysvětlil. Nižší koncentrace ornithinu v jaterních řezech umožnilo spočítat, že na 1 molekulu ornithinu může vzniknout až 20 molekul močoviny, jsou-li zároveň přítomny amonné ionty. Ornithin je nejen vedlejší produkt rozpadu argininu, ale zároveň působí jako katalyzátor, který umožňuje zabudování amoniaku do močoviny. Krebs dospěl tedy k tomu, že celý proces probíhá cyklicky, to je, že na ornitin by se nějakým způsobem mohly vázat amonné ionty z jaterního řezu, aby vznikl arginin. Ten by pak byl enzymem arginázou štěpen zpět na ornitin a močovinu. Tím tedy vznikl nápad ornithového, neboli močovinového cyklu. Tento nápad nebyl ještě úplně dokonalý. Přeměna ornithinu na arginin je totiž příliš složitá na to, aby mohla proběhnout v jednom kroku. Musely by se totiž potkat čtyři molekuly: ornitin, CO 2 a dva amonné ionty. Začalo se tedy pátrat po možných meziproduktech. Jako ten správný meziprodukt byl označen citrulin, který byl tou dobou poprvé izolován z vodního melounu a název získal z jeho latinského názvu Citrullus. Prokázalo se, že přídavek citrulinu k jaterním řezům má na produkci močoviny podobný účinek jako ornitin. Základ močového cyklu byl tedy znám. Později byl ke schématu přidán navíc karbamoyl-fosfát a arginosukcinát. Úkolem ornithového cyklu je zabudovat odpadní dusík do neškodné molekuly močoviny, jinak by mohlo při odbourávání aminokyselin vznikat nebezpečné množství toxického amoniaku. Slovo cyklus znamená, že jeden z produktů biochemického procesu se vrací na začátek, aby mohl dál sloužit jako výchozí látka. Močovinový cyklus byl vůbec jako první sérií reakcí tohoto druhu. [19] 15

3.1.2 Ledviny Ledviny jsou párový orgán. Jejich funkcí je především filtrovat krev, zpětně vstřebávat látky, které pomáhají udržet krevní objem a osmolalitu a hlavně definitivně odstraňovat nepotřebné a škodlivé látky z organismu. Mezi tyto látky patří mimo jiné i močovina. Močovina se z těla vylučuje glomerulární filtrací v kombinaci s tubulární reabsorpcí. Při špatné funkci ledvin se močovina spolu s dalšími látkami hromadí v organismu, což může vést k jeho postupnému zániku. Močovina se tedy používá jako ukazatel funkce ledvin. [12] 3.2 Močovina v séru Její koncentrace v séru je 0,03%. Referenční rozmezí látkové koncentrace močoviny v séru: fs-urea 1,7 8,3 mmol/l. Dobře difunduje buněčnými membránami, tudíž její koncentrace je shodná jak v plazmě, tak v intracelulární tekutině. [13] 3.3 Močovina v moči Její koncentrace v moči je 0,8 3,5%. Referenční meze du: 67 580 mmol/d. Široký rozsah fyziologických hodnot je dán závislostí na příjmu bílkovin a na tělesné aktivitě. [13] 3.4 Močovina v potu Malé množství močoviny je společně se solí, kyselinou mléčnou a vodou vylučováno v potu. Její koncentrace v potu je 0,4%. Koncentrace urey v potu je závislá na intenzitě pocení a na pasivní reabsorpci při pasáži potu ve vývodných tubulech. Při větším odpařování potu se zvyšuje množství a koncentrace urey na kožním povrchu, kde uplatňuje svůj účinek hydratační a rohovinu plastifikující. [17, 18] 16

3.5 Močovina v kůži Obsah močoviny v epidermis odpovídá asi 1 % váhového množství odtučněné sušiny tkáně epidermis. 100 g sušiny tkáně obsahuje 1,5 g, event. 1,42 g močoviny. Močovina je v epidermis syntetizovaná v konečné fázi procesu rohovatění odbouráváním proteinu argininu. Jedná se tedy o konečný produkt metabolizmu proteinů, není dále metabolizována. V mezibuněčných prostorách bariérové spodní rohové vrstvy se urea podílí v komplexu s kyselinou mléčnou a kyselinou alfa-pyrrolidinkarbonovou na dlouhodobější vazbě vody, jako tzv. moisturizér. Obsah urey je snížen ve stáří a při některých kožních onemocněních, jako je např. psoriáza, atopický ekzém a neurodermatitída. Důsledkem je snížená schopnost rohoviny vázat vodu. [5, 18] Snížená koncentrace močoviny v organismu nastává například: - při těžkém poškození jater, kdy neprobíhá dostatečně účinně syntéza močoviny; - při nízkém příjmu bílkovin v potravě; - při nadměrném přísunu tekutin; - v těhotenství, kdy důvodem jsou jednak zvýšené ztráty močoviny močí způsobené zvýšenou filtrací v ledvinách a jednak zadržováním aminokyselin v těle pro výstavbu bílkovin plodu. [17] Zvýšená koncentrace močoviny v organismu nastává například: - při zvýšeném odbourávání bílkovin (při horečce, sepsi, hladovění, krvácení do GIT, při podání kortikoidů atd.); - u akutního i chronického poškození funkce ledvin nedostatečné vylučování močoviny; - při těžkém srdečním selhání; - při vysokém příjmu bílkovin v potravě; - při dehydrataci. [17] 17

4 UREA VE FARMACII Urea je substance dlouhodobě využívaná a předepisovaná v nejrůznějších recepturních modifikacích a koncentracích v rámci dermatologické zevní terapie a v kosmetice. Je to látka s významným uplatněním v trvalé fyziologické hydrataci kůže člověka a s možností jejího využití v léčbě a úpravě řady chorobných projevů postihujících kůži. Pro přípravky, které ji obsahují, je třeba zajistit vyhovující ph a vyhnout se některým inkompatibilitám. Jedná se tedy o látku relativně málo stabilní. Správné galenické zpracování závisí na koncentraci urey a povaze polotuhého základu, do kterého má být zapracovaná. 4.1 Charakteristika Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo průhledné hranolovité krystalky. Bez zápachu, chuti nahořklé a chladivé. Do lékáren je často dodávána ve formě bílých perliček, které je nutno důkladné rozdrobnit, ale až těsně před použitím při přípravě léčiv. Je to nehořlavá látka. Teplota tání je 132 135 C. Molekulová hmotnost je 60,06 g/mol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny močoviny. Je slabě hygroskopická. Ve vakuu sublimuje. S kyselinami (sírovou, dusičnou, chlorovodíkovou, fosforečnou) tvoří soli. V suchém stavu je stálá, ve vodném roztoku se však pomalu rozkládá na kyanatan amonný a následně na amoniak a oxid uhličitý. Kyselé i alkalické prostředí tuto reakci ještě urychluje, stejně jako zvýšená teplota. Optimální hodnota ph pro ureu je 6,2, tedy slabě kyselé. Vyhovující ph pro ureu v dermatologických externech je v rozmezí 4 8. Čerstvě připravený 10% vodný roztok reaguje neutrálně, kdy ph je kolem 6,4. Již při minimálním rozkladu urey se projeví nárůst jejího ph, a toto zásadité ph katalyzuje další její rozklad. Izotonická koncentrace je 1,63%. [2, 3, 10, 14] Obrázek 2 Urea v pevném stavu 18

4.2 Rozpustnost Urea je snadno rozpustná ve vodě (1:1,2 1:1,5) a v glycerolu 85% (1:2 1:2,5), dobře rozpustná v etanolu 96% (1:10 1:12), prakticky nerozpustná v etheru, chloroformu, benzenu, dichlormethanu, v tucích, olejích a v tekutém parafínu. [3, 5, 14] 4.3 Účinky keratoplastické (koncentrace do 10 %); hydratační (koncentrace do 10 %); deskvamační (koncentrace 5 12 %); antibakteriální (koncentrace nad 10 %); proteolytické (koncentrace nad 20 %); mírně anestetické (koncentrace nad 20 %); antipruriginózní (koncentrace nad 20 %); keratolytické (koncentrace nad 20 %, zřetelně 40 50 %). [2, 5] 4.4 Použití Urea je přirozeným hydratačním faktorem rohové vrstvy epidermis (natural moisturizing factor). Vytváří podmínky pro vyšší vazbu vody ve stratum corneum, zvyšuje tak její vláčnost a plastičnost. Podporuje odlupování šupin a krust. Přípravky s ureou se používají k terapii různých onemocnění: xerózy, ekzémy, psoriázy, ichtyózy. Lze je aplikovat i na otlaky, kuří oka, palmoplantární keratózy, u stavů suché kůže, ale také je lze využít preventivně u zdravých jedinců k zabránění přesušení kůže nadměrným mytím nebo jinou nešetrnou péčí o pokožku. Často se urea používá v kombinovaných přípravcích, např. s kortikosteroidy při terapii ekzémů, s ditranolem při léčbě psoriázy, s dalšími keratolytiky k potencování výsledného účinku, případně s některými antimykotiky při terapii houbových onemocnění. Kombinace s řadou léčiv je ovšem problematická z důvodu odlišných stabilitních optim, než má urea. Podle rozsahu a klinického stádia onemocnění, frekvenci, rozsahu aplikace a předpokládané době léčení je důležité zvolit optimální koncentraci urey. [2, 14, 18] 19

0,5 3% koncentrace urey vytváří po plošné aplikaci na funkčně poškozené kůži určitý systém, schopný zvýšené vazby vody a pozvolna hydratující a zvláčňující kožní povrch. Doba aplikace je delší a opakovaná. Ke zvýšení hydratačního a zvlhčujícího účinku se používá 2 10% (nejčastěji 5%) koncentrace urey. Ke zvýšení těchto účinků se s ureou kombinují některé další látky, jako jsou glycerol (v koncentraci 5 10%), chlorid sodný (5 10%) nebo mléčnan sodný (ve 2% koncentraci) v kombinaci s kyselinou mléčnou (1%). 3 10 % urey v krému nebo v masti se používá u xerózy a ichtyózy, 5 % urey v masti se používá u psoriázy. Dlouhodobá aplikace vyšších koncentrací urey (5 10%) zvláště v kombinaci s kortikosteroidy dočasně, ale významně potlačuje obnovování epidermis a bariéry. Příměs 5 8 % urey do tzv. hojivých mastí podporuje především růst granulací. Externa s koncentrací urey vyšší než 10 % může u citlivých pacientů způsobit podráždění, zejména u akutních ekzematózních projevů. Koncentrace urey 15 20% by se měla aplikovat jen u lokalizovaných hyperkeratóz a po omezenou dobu. Koncentrace 40 60% působí silně keratolyticky a používá se jich při hyperkeratózách. Přípravky se 40% ureou jsou významným přínosem v léčbě onychomykóz k změkčení nehtových plotének před jejich atraumatickou ablací, někdy pro léčbu u plantárních forem vulgárních bradavic a uvádí se také i použití k ošetření kůže po broušení tetování. Tyto přípravky se aplikují pod okluzivním obvazem a umožňují bezbolestné odstranění postižené části nehtu od nehtového lůžka (onycholýza) a zlepšují účinnost lokální i celkové antimykotické terapie. Tato léčba je vhodná a bezpečná i u dětí, těhotných a seniorů. K selektivní chemické ablaci nehtu se přistupuje v případě, pokud změny zasahují dále než do ¼ nehtové ploténky. [2, 5, 7, 14, 15, 18] 4.5 Nežádoucí účinky Urea, jako fyziologická látka, nevykazuje téměř žádné nežádoucí účinky a nealergizuje. Jeví se jako vhodná alternativa k používání kyseliny salicylové u novorozenců, kojenců a malých dětí, u kterých je riziko perkutánní resorpce toxických množství kyseliny salicylové zvláště vysoké. Lokální ani systémové projevy toxicity se nevyskytují. Vyšší koncentrace urey mohou svým průnikem způsobit nežádoucí účinky jiných současně aplikovaných látek anebo 20

látek současně působících na kůži. Nízké ph urey v důsledku přimísení tzv. stabilizátorů (kyseliny mléčné a jejich produktů) může mít za následek palčivé až bolestivé pocity na kůži po nanesení výrazně hydratujících krémů s ureou. Přípravky s ureou nejsou vhodné k použití na akutní, zánětlivé, mokvající a infiltrované léze. Po aplikaci na tato místa může docházet k iritaci pokožky. [2, 14, 18] 4.6 Stabilita V dermatologických externech je vyhovující ph pro ureu v rozmezí 4 8. Je-li v externech obsažena s ureou i voda, dochází k postupnému rozkladu urey a rozkladné produkty posunují ph do alkalické oblasti, která podporuje její další rozklad. Proto by bylo vhodné, podle plánované doby použitelnosti přípravku a typu použitého základu, užití vhodného tlumivého roztoku (pufru) ke zvýšení stability urey v systémech obsahujících vodu. Takovým pufrem se jeví laktátový tlumivý roztok složený z 1 % kyseliny mléčné 90% a 4 % roztoku mléčnanu sodného 50% (poměr 1:4). Doporučuje se ke všem přípravkům obsahující ureu a vodu přidat uvedený laktátový tlumivý roztok 5% podle celkové hmotnosti přípravku (5 g pufru na 100 g přípravku). Dalším příkladem může být fosforečnanový tlumivý roztok. Tento roztok byl doporučován pro stabilizaci injekcí s obsahem urey. Dalším problémem je relativní termolabilita urey. Při rozpouštění ve vodě dochází ke zřetelnému ochlazení vzniklého roztoku, což může zhoršovat schopnost zapracování do emulgujících základů v/o. Je možné zahřát roztok na pokojovou teplotu opatrně, na vlažné vodní lázni (do 40 C) a ohřátí musí být co nejkratší. [2, 14] 4.7 Zapracování urey do polotuhých přípravků v magistraliter receptuře a volba vhodného polotuhého základu Způsob zapracování urey závisí na její předepsané koncentraci a typu použitého základu. Při zapracování urey do emulzí typu o/v, působí pouze v povrchových vrstvách epidermis a její účinek je krátkodobý a rychlý, který však nemusí být vždy předpokladem pro pozitivní léčebný výsledek. V emulzích typu v/o dochází k pomalejšímu uvolnění a penetraci urey, ale zato až do hlubších vrstev epidermis a její účinek je dlouhodobější. Je vhodnější použití 21

emulze typu v/o, pokud chceme dosáhnout obnovení funkce patologicky změněné epidermis. [2, 14] Nejčastěji používanými polotuhými základy pro ureu v magistraliter receptuře jsou: Hydrofobní neemulgující masti (bílá a žlutá vazelína), hydrofobní emulgující masti typu v/o (Synderman), emulgující masti typu o/v (bezvodý Neoaquasorb). Do těchto základů se urea obvykle předepisuje v 40% koncentraci. Urea se v této koncentraci do uvedených základů nikdy nerozpouští, ale je třeba ji vždy jemně rozdrobnit a suspendovat. Pro snazší rozetření urey je možno ji zvlhčit několika kapkami 96% ethanolu. Zapracování urey v 40% koncentraci do emulgující o/v bezvodé masti Neoaquasorbu je nevhodné z důvodu, že přípravek má nevyhovující konzistenci ( drolí se ). Mast se špatně nanáší a neulpívá na nehtové ploténce. Emulzní oleomasti (Cutilan, Ung. molle), oleokrémy (Cremor leniens). Urea se do uvedených základů předepisuje nejčastěji v koncentracích od 2 do 20 %. Tyto oleomasti a oleokrémy obsahují minimálně 10 % vody a nižší koncentrace urey by se teoreticky mohly rozpustit přímo ve vnitřní vodné fázi tohoto emulzního systému. Rozpuštění ale trvá příliš dlouho a hrozí riziko, že se veškerá urea nerozpustí a nebude zajištěna její dokonalá homogenita. Takový způsob zapracování se nedoporučuje. Je tedy nutné ureu rozpustit v příslušném množství vody (1:1,2 1:1,5) a do předepsaného základu ji vemulgovat. Hydrokrémy (neoaquasorbový krém, Ambiderman). Do těchto základů se urea předepisuje jak v nízkých koncentracích (2 10%), tak vyšších (15 40%). Jelikož uvedené hydrokrémy obsahují poměrně vysoké množství vnější hydrofilní fáze (50 %, resp. 75 %), urea se v základu rozpouští přímo a její rozpouštění je poměrně rychlé. Doporučuje se ureu nejprve rozetřít, přidat k ní předepsaný základ a míchat tak dlouho, dokud je slyšet zvuk krystalků odírajících se o stěnu třenky. Obecně jsou hydrokrémové základy pro aplikaci na nehet za účelem onycholýzy málo vhodné z důvodu vyššího procenta vody. Na nehtu špatně lpí a urea z nich do nehtů špatně proniká. Jelikož se při každodenním otevírání přípravku pacientem voda postupně odpařuje, může při vysokém obsahu močoviny dojít k jejímu vykrystalizování. Proto se u hydrokrémových přípravků s ureou doporučuje uchovávání v chladu a podle obecného pokynu SÚKL je použitelnost individuálně připravovaných léčivých přípravků (IPLP) stanovena maximálně na 1 měsíc. [14] 22

4.8 Magistraliter přípravky Emoliencia: Emoliencia neboli změkčovadla (lat. e, ex = z; mollis = měkký), jsou přípravky, které změkčují, zvláčňují, vyhlazují a zklidňují kůži, pomáhají obnovovat kožní bariéru, upravovat ph kůže, hydratovat, případně regenerovat. [2] MASTNÉ EMOLIENS S UREOU A 8 % DIMETIKONU CUTISILAN Rp. č. 1 Ureae 5,0 Ac. lactici 1,0 Natrii lactatis sol. 50% 4,0 Glyceroli 85% 2,0 Dimeticoni 200 8,0 Aq. purif. 28,0 Cutilan ad 100,0 M.f.crm. D.S. K potírání suché kůže až několikrát denně. Hodnota ph přípravku je 5,4 6,2. Vodou se obtížně smývá. Přípravek působí: Hydratačně, vykazuje účinky zvláčňující a změkčující, podporuje tvorbu přirozeného ochranného kožního filmu. Napomáhá udržovat elasticitu pokožky a zvyšovat její odolnost proti vnějším vlivům. Indikace: K ochraně a ošetřování mírně suché až suché pokožky. Jako podpůrný prostředek při onemocněních, jejichž součástí je xerotická kůže, atopický ekzém, svědivé dermatitidy, psoriáza. Doplňková léčba při terapii např. kortikosteroidy. Přípravek mohou používat dospělí, mladiství a děti všech věkových skupin, lze používat i v době těhotenství a kojení. Postup přípravy: Kyselina mléčná se v kádince smísí s roztokem mléčnanu sodného 50%, přidá se čištěná voda a glycerol 85% a ve směsi se rozpustí močovina. Ve třence se cutilan (masťový základ 23

typu v/o) smísí s dimetikonem a po částech se za studena přidává roztok z kádinky. Na závěr se krém důkladně promísí. Technologická poznámka: Kyselina mléčná a roztok mléčnanu sodného zde plní stabilizační funkci vzniklý laktátový tlumivý roztok zajišťuje vhodné ph pro močovinu a zvyšuje tak její stabilitu ve vodném roztoku. [2] EMOLIENČNÍ MAST S VITAMÍNEM E, DEXPANTHENOLEM A UREOU Rp. č. 2 Dexpanthenoli 5,0 Tocoferoli 0,5 Ureae 5,0 Ac. lactici 1,0 Natrii lact. sol. 50% 4,0 Dimeticoni 6,0 Glyceroli 85% 2,0 Aqua purif. 14,0 Cutilan ad 100,0 M.f.ung. D.S. K potírání kůže. Přípravek působí: Hydratačně, podporuje tvorbu přirozeného ochranného kožního filmu. Má zvláčňující, změkčující a hojivé účinky. Indikace: K ochraně a ošetřování trvale suché až velmi suché pokožky, snižuje svědění. Lze použít ve stádiu remise u pacientů s atopickým ekzémem a psoriázou nebo jako doplňková léčba při aplikaci kortikosteroidů. Významně promašťuje, vhodné i pro děti. Postup přípravy: V kádince smísíme kyselinu mléčnou, roztok mléčnanu sodného, 6 g čištěné vody a glycerol. Ve vzniklém roztoku rozpustíme močovinu. V třence přidáme ke cutilanu tocoferol, dimeticon a postupně vemulgujeme připravený roztok. V další kádince rozpustíme dexpanthenol v 5 g horké čištěné vody. Po ochlazení roztok dexpanthenolu vemulgujeme do 24

hotové směsi. Zbývající množství vody (3 g) použijeme k vypláchnutí kádinky a přidáme do masti. Vše pečlivě promícháme. Keratoplastika, keratolytika a deskvamačně působící přípravky: Keratoplastika (řec. plasso = tvořit) jsou látky, které podporují tvorbu rohové vrstvy. Jako keratoplastika se obvykle používají keratolyticky působící léčiva v nižších koncentracích. [2] Keratolytika (řec. keras, keratos = roh; lyo = rozpouštět) jsou látky, které změkčují rohovou vrstvu epidermis a snižují její soudržnost. Rohová vrstva se stává tvárnou. [2] Deskvamačně působící přípravky (lat. squama = šupina) se používají u různých dermatóz, především u xeróz a ichtyóz, ke změkčení krust a odstranění šupin z kůže u onemocnění, kde dochází k poruše keratinizace. [2] MAKROGOLOVÁ MAST S UREOU 10% DO KŠTICE UREMAK Rp. č. 3 Ureae Aq. purif. aa 10,0 Ac. lactici 1,0 Natrii lactatis sol. 50% 4,0 Ung. polyethylenglycoli RDP ad 100,0 M.f.ung. D.S. K odstranění šupin dle návodu. Hodnota ph přípravku je 5,8 6,2. Vodou se snadno smývá. Přípravek působí: Deskvamačně, keratoplasticky, antipruriginózně. Indikace: K odstranění zašupených ložisek u ichtyózy, psoriázy, seboroické dermatitidy apod., nejčastěji ve kštici. Výhodou přípravku je jeho snadné umytí, což je výhodné zejména v ochlupených partiích. Přípravek je vhodný pro dospělé a děti od 3 let. Postup přípravy: Kyselina mléčná se smísí s 50% roztokem mléčnanu sodného, přidá se čištěná voda a ve směsi se rozpustí močovina. Po rozpuštění se roztok po částech za studena přidává k makrogolové masti a důkladně se promísí. [2] 25

40% UREOVÁ PASTA K ONYCHOLÝZE ONYCHOLIS-PASTA Rp. č. 4 Ureae 8,0 Paraffini liq. 3,0 Synderman ad 20,0 M.f.pasta D.S. 1x denně na postižený nehet/postižené nehty, do okluze. Přípravek se vodou obtížně smývá. Přípravek působí: Keratolyticky a proteolyticky, slabě anesteticky. Indikace: K změkčení nehtové ploténky při onychomykóze, k bezbolestné onycholýze. Lze jej použít i jako léčivo první volby při napadení nehtu onychomykózou. Může se aplikovat v okluzi i na mozoly a kuří oka. Postup přípravy: Močovina se důkladně rozetře na jemný prášek, předmísí s tekutým parafínem, přidá se synderman a důkladně se promísí. Technologická poznámka: Močovinu je možno rozetřít, např. za pomocí několika kapek 96% (V/V) lihu. [2] GEL S UREOU 5% UREA-EMULGEL 5% Rp. č. 5 Ureae Glyceroli 85% aa 5,0 Olivae olei raffinati 54,0 Polysorbati 80 1,0 Gelati carbomeri 0,7% ad 100,0 M.f.gelat. D.S. K odstranění šupin na hlavičce 1x denně dle návodu. Hodnota ph přípravku je 5,1 5,4. Vodou se snadno smývá. Přípravek působí: Deskvamačně, hydratačně, keratoplasticky, antipruriginózně. 26

Indikace: K odstraňování šupin ve vlasaté části hlavy, zejména u novorozenců a kojenců, jako bezpečná alternativa k salicylovému oleji, resp. kyselině salicylové. Jako hydratační emoliens u suché kůže malých dětí. Vhodný na mírnou folikulitidu po depilaci. V nedermatologické indikaci je možné použití jako nosní krém ke změkčení krust a zvýšení sekrece a hydratace epitelu nosní sliznice při suché rýmě. Přípravek je určen již pro novorozence a velmi malé děti, u kterých je aplikace kyseliny salicylové kontraindikována. Postup přípravy: V karbomerovém gelu se rozpustí močovina, přidá se glycerol 85%, polysorbát 80 a promísí se. Pak se po částech za náležitého promísení přidává čištěný olivový olej, až vznikne stejnorodý gelovitý krém. [2] 4.9 Chyby v magistraliter receptuře Jelikož by došlo ke snížení stability urey, některé recepty nelze připravit tak, jak jsou předepsány. Jindy je nutné volit jiný technologický postup pro zachování účinku urey. Rp. č. 1 Ac. lactici 0,4 Ureae 8,0 Synderman ad 20,0 Použití kyseliny mléčné není vhodné, jelikož tím dochází ke snížení ph přípravku obvykle pod hodnotu 4, což urychluje rozklad urey. Samotná kyselina mléčná tedy ureu nestabilizuje. Ani přidání roztoku mléčnanu sodného ke kyselině mléčné není třeba. Jakékoliv stabilizování urey je zbytečné, protože urea bude v tomto přípravku suspendována, nikoliv rozpuštěna. Kyselina mléčná by tedy měla být z receptury vypuštěna a samotná urea suspendována do syndermanu. [14] Rp. č. 2 Ac. lactici 2,0 Ureae 5,0 Aquae purif. 10,0 Cutilan ad 100,0 27

Kyselina mléčná zde snižuje ph a napomáhá tak rozkladu urey. Je tedy nutné kyselinu mléčnou nahradit laktátovým pufrem nebo ji z receptu odstranit. [14] Rp. č. 3 Ureae 8,0 Cutilan ad 20,0 Cutilan, emulzní základ typu v/o, obsahující 10 % vody, není pro uvedenou 40% koncentraci urey vhodný. Bude-li se urea rozpouštět ve vodě a následně do základu emulgovat, po několika dnech dochází k vysychání přípravku a ten se stává neaplikovatelným. Po otevření kelímku může být rovněž cítit amoniak. Pokud se urea bude suspendovat, jenom část se jí rozpustí ve vodě obsažené v cutilanu a nerozpuštěná část pak může podporovat rekrystalizaci již nerozpuštěné urey. Cutilan se tedy nahrazuje jiným bezvodým základem, např. syndermanem. [14] Rp. č. 4 Ac. salicylici 10,0 Ureae 10,0 Synderman ad 100,0 Pro zachování stability urey je nezbytné obě látky suspendovat. Jestliže se suspenduje pouze kyselina salicylová, avšak urea se rozpustí, dochází v přípravku díky přítomnosti vody k částečnému rozpuštění kyseliny salicylové ve vodné fázi. Dojde ke snížení ph na hodnotu přibližně 2,5 a rozklad urey se urychlí. V tomto případě je nutné použít výhradně bezvodý základ. Přípravek působí kombinací uvedených látek výrazněji keratolyticky. Tento přípravek se používá k odstranění nadměrně zrohovatělé vrstvy kůže, dále u hyperkeratotických dermatóz (ichtyóza, palmoplantární keratózy, ekzém s lichenifikací aj.). [14] Rp. č. 5 Ureae 10,0 Aq. purif. 15,0 Ung. leniens ad 100,0 Ung. leniens představuje emulzní základ typu v/o a neobsahuje pravý emulgátor (tzv. kvaziemulze). Díky tomu je citlivý na většinu léčiv a není schopen pojmout a trvale udržet 28

další přidané množství vody. Je potřeba jej nahradit základem podobné povahy a s obsahem pravého emulgátoru, např. cremor leniens. [14] 4.10 Hromadně vyráběné léčivé přípravky V dnešní době existuje několik HVLP s ureou. Zde jsou uvedeny pouze vybrané přípravky na volný prodej. CANESPOR 1x DENNĚ SADA NA NEHTY Balení obsahuje: 10 g masti + 15 náplastí + škrabka + zařízení k vytlačování tuby. Indikační skupina: Dermatologikum, antimykotikum. Složení: Účinné látky: Bifonazolum 1 g ve 100 g, Urea 40 g ve 100 g. Pomocné látky: Tuk z ovčí vlny, bílá vazelína, bílý vosk. Charakteristika: Bifonazol dobře proniká do kožních vrstev postižených infekcí a usmrcuje tam původce nákazy nebo brání jejich růstu. Urea v sadě na nehty změkčuje postižený nehet, což umožňuje jeho bezbolestné odstranění a lepší průnik bifonazolu do postiženého místa. Indikace: Plísňové onemocnění nehtů na rukou i na nohou, bezbolestné odstranění nehtů. Přípravek mohou užívat děti od 3 let a dospělí. U kojenců a dětí do 3 let může být Canespor 1x denně podáván pouze po poradě s lékařem a pod pravidelným lékařským dohledem. V těhotenství se smí Canespor 1x denně používat pouze po konzultaci s lékařem, během kojení se nesmí nanášet na prsní bradavky. [1] 29

Obrázek 3 Canespor 1x denně sada na nehty ONYSTER Balení obsahuje: 10 g masti + 21 náplastí. Indikační skupina: Dermatologikum, antimykotikum. Složení: Účinná látka: Urea 40%. Pomocné látky: Vazelína, lanolín. Charakteristika: Onyster se používá jako součást lokální léčby mykóz nehtů u prstů horních a dolních končetin. Onyster pouze zeslabuje plísní postižené části spojnice zodpovědné za přilnutí nehtu k nehtovému lůžku. Toto zeslabení umožňuje selektivní odloučení postižené části nehtu při přípravě na následnou protiplísňovou léčbu tím, že usnadňuje ustřižení a odstranění postižené části nehtu. Indikace: Plísňové onemocnění nehtů. [4] Obrázek 4 Onyster [6] 30

EXCIPIAL U HYDROLOTIO EXCIPIAL U LIPOLOTIO Indikační skupina: Dermatologikum. Složení: Excipial U Hydrolotio: Léčivá látka: Urea 20 mg v 1 ml přípravku. Pomocné látky: Polyhexanid, monohydrát citronové kyseliny, dihydrát citronanu sodného, dihydrát edetanu disodného, tekutý parafín, ethoxylované triglyceridy nasycených kyselin C8 C10, dimetikon, makrogolstearát 2000, parfém, čištěná voda. Excipial U Lipolotio: Léčivá látka: Urea 40 mg v 1 ml přípravku. Pomocné látky: Roztok mléčnanu sodného 60%, kyselina mléčná, triklosan, chlorhexidiniumdichlorid, glycerol- a sorbimakrogolisostearat, ester makrogolu, kopolymer methomakrogolu s dodekandiolem, tekutý parafín, triglyceridy mastných kyselin s C8 C10, dimetikon, myristyllaktat, parfém, čištěná voda. Charakteristika: Kožní přípravky Excipial U jsou určeny k ochraně a ošetřování pokožky. Zlepšují a normalizují její stav hydratací a tvorbou přirozeného ochranného filmu z lipidů. Tím vyhlazují její drsný povrch a napomáhají jí udržovat si svou elasticitu a odolnost proti vnějším vlivům. Indikace: Oba přípravky jsou vhodné speciálně pro velkoplošné použití k ochraně a ošetřování citlivé nebo mírně podrážděné kůže. Excipial U Hydrolotio je určen pro normální až mírně suchý typ kůže. Excipial U Lipolotio pro suchou až velmi suchou kůži a jako podpůrný prostředek při kožních onemocněních, jejichž důsledkem je vysušená pokožka. Oba přípravky jsou vhodné k doplňkové místní léčbě kožních onemocnění silně účinnými kožními přípravky, kterou určí lékař (např. za dne Excipial U, na noc přípravky s obsahem kortikoidů) a k péči o pokožku při doléčování kožních onemocnění. Oba přípravky mohou používat dospělí, mladiství a děti všech věkových skupin, mohou se používat i v době těhotenství a kojení. [1] 31

Obrázek 5 Excipial U Hydrolotio Obrázek 6 Excipial U Lipolotio KERASAL Indikační skupina: Dermatologikum. Složení: Léčivá látka: Acidum salicylicum 50 mg, Urea 100 mg v 1 g masti. Pomocné látky: Polysorbát 80, makrogol stearát 2000, sorbimakrogol-2000 peroleát, glycerol, makrogol 400, bílá vazelína. Charakteristika: Kerasal mast je přípravek k ošetření kožních onemocnění projevujících se nadměrně zrohovatělou ztvrdlou pokožkou a olupováním kůže. Indikace: Kerasal mast změkčuje a odstraňuje olupující se místa na postižené pokožce. Používá se na ošetření šupinaté pokožky, hrubé rohovinové vrstvy pokožky rukou a nohou a zrohovatělé ekzémy. Je např. určen k léčbě psoriázy, ichtyózy, seborhoického ekzému a chronického atopického ekzému. Kerasal mohou používat dospělí, mladiství a děti všech věkových skupin. Kojenci a pacienti s porušenou funkcí ledvin mohou Kerasal používat jen krátkou dobu a na malých plochách (velikost o průměru asi 10 cm), a to pouze po poradě s lékařem. Může se používat i v době těhotenství a kojení, kromě oblasti prsů. [1] 32

Obrázek 7 Kerasal 4.11 Kosmetické přípravky V současné době existují i kosmetické přípravky s ureou značky Eucerin a La Roche-Posay. Tyto přípravky léčebné kosmetiky se používají na suchou, šupící se a svědící pokožku. Zlepšují hydrataci kůže a udržují pokožku trvale vláčnou. 4.11.1 Kosmetika Eucerin Noční krém proti vráskám Hyal-Urea 50 ml Oční krém proti vráskám pro suchou pleť Hyal-Urea 15 ml Denní krém proti vráskám Hyal-Urea 50 ml Regenerační tělové mléko Complete Repair 10 % Urea Šampón na vlasy pro suchou pokožku 5 % Urea Dermocapillaire 250 ml Krém na obličej a tělo pro suchou až atopickou pokožku 5 % Urea 75 ml Zvláčňující tělové mléko Complete Repair 5 % Urea 250 ml, 400 ml Krém na ruce pro suchou až atopickou pokožku 5 % Urea 75 ml Krém na nohy pro suchou až atopickou pokožku 10 % Urea 10 ml Sprchový krém pro suchou až atopickou pokožku 5 % Urea Balzám na rty Urea 33

4.11.2 Kosmetika La Roche-Posay Iso-Urea zjemňující hydratační tělové mléko pro suchou pokožku 34

5 PRŮZKUM 5.1 Cíle průzkumu a stanovené hypotézy Cílem práce je zjistit, jaký obecný názor na ureu zaujímá odborná veřejnost, jak často se s ureou při magistraliter přípravě v lékárně setkávají a které HVLP s ureou jsou nejvíce v lékárně požadovány. Hypotézy: H1: Předpokládám, že většina respondentů má pozitivní názor na ureu. H2: Předpokládám, že průměrná magistraliter příprava s ureou v lékárně je 4x 7x za měsíc. H3: Předpokládám, že většině respondentů je jedno, zda bude v budoucnu HVLP s ureou přibývat. 5.2 Metodika průzkumu K získávání odpovědí pro práci jsem zvolila formu anonymních dotazníků, které byly určeny pro odbornou veřejnost pracující v lékárně. Dotazník byl vyplněn v období od ledna do března roku 2014 v několika lékárnách převážně v Praze. Dotazník se skládá ze 14 otázek, z toho 12 otázek je pro jednotlivé respondenty a 2 otázky jsou určeny pro jednotlivé lékárny. Otázky jsou uzavřené a polozavřené. Celkem odpovědělo 60 respondentů a 25 lékáren. 35

5.3 Vyhodnocení dotazníků graficky 1. Jaký je Váš názor na ureu, na látku používanou ve farmacii? o Pozitivní o Negativní o Žádný Tabulka 1 Odpověď Počet odpovědí Vyjádření v % Pozitivní 47 78, 3 Negativní 1 1,7 Žádný 12 20,0 Celkem 60 100,0 Negativní 1 1,7% Žádný 12 20% Pozitivní 47 78,3% Graf 1 Názor na ureu Závěr: Na tuto otázku odpovědělo celkem 60 respondentů. 78,3 % respondentů má pozitivní názor na ureu, 20 % respondentů nemá žádný názor na ureu a 1,7 % respondentů má negativní názor na ureu. 36

2. Kolikrát měsíčně se ve vaší lékárně průměrně připravují magistraliter přípravky s ureou? o Nikdy (naše lékárna nemá laboratoř nebo se u nás doposud magistraliter přípravky s ureou nikdy nepřipravovaly) o Téměř vůbec (kolem 10 přípravků za rok) o 1x 3x o 4x 7x o 8x 11x o 12x 15x o 16x a více Tabulka 2 Odpověď Počet odpovědí Vyjádření v % Nikdy 0 - Téměř vůbec 0-1x 3x 8 32,0 4x 7x 6 24,0 8x 11x 4 16,0 12x 15x 2 8,0 16x a více 5 20,0 Celkem 25 100,0 37

16x a více 5 20% 1x-3x 8 32% 12x-15x 2 8% 8x-11x 4 16% Graf 2 Magistraliter příprava s ureou za měsíc 4x-7x 6 24% Závěr: Na tuto otázku odpovědělo celkem 25 lékáren. Možnost nikdy a téměř vůbec neuvedla žádná lékárna. Nejčastěji se v lékárně připravují magistraliter přípravky s ureou průměrně 1x 3x za měsíc. Tuto odpověď uvedlo 32 % lékáren. 24 % lékáren uvedlo možnost 4x 7x za měsíc, 16 % lékáren uvedlo 8x 11x za měsíc, 8 % lékáren uvedlo 12x 15x za měsíc a 20 % lékáren uvedlo 16x a více za měsíc. 38

3. S jakou koncentrací urey se při magistraliter přípravě nejčastěji setkáváte? o Do 10 % (keratoplastika) o Nad 20 % (keratolytika) Tabulka 3 Odpověď Počet odpovědí Vyjádření v % Keratoplastika 17 68,0 Keratolytika 8 32,0 Celkem 25 100,0 Keratolytika (nad 20 %) 8 32% Graf 3 Koncentrace urey Keratoplastika (do 10 %) 17 68% Závěr: Na tuto otázku odpovědělo celkem 25 lékáren. 68 % lékáren uvedlo nejčastější koncentraci do 10 % (keratoplastika) a 32 % lékáren uvedlo nejčastější koncentraci nad 20 % (keratolytika). 39

4. Který odborný lékař předepisuje magistraliter přípravky s ureou nejčastěji? Prosím očíslujte od 1 do 4, kdy 1 znamená nejčastěji a 4 nejméně často. Pokud jste se setkali s magistraliter přípravky s ureou od jiného lékaře, než zde vidíte, prosím napište jeho odbornost a do svého číslování jej zahrňte. (Váš odhad) Dermatolog Pediatr Praktický lékař Chirurg Tabulka 4 POČET ODPOVĚDÍ Známkování Dermatolog Pediatr Praktický lékař Chirurg Zubař 1 57 2 1 0 0 2 3 22 34 1 0 3 0 29 24 7 0 4 0 7 1 52 0 5 0 0 0 0 1 Celkem 60 60 60 60 1 Tabulka 4.1 VYJÁDŘENÍ V % Známkování Dermatolog Pediatr Praktický lékař Chirurg Zubař 1 95,0 3,3 1,7 - - 2 5,0 36,7 56,6 1,7-3 - 48,3 40,0 11,7-4 - 11,7 1,7 86,6-5 - - - - 100,0 Celkem 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 40

Tabulka 4.2 Odbornost Průměr známek Dermatolog 1,1 Praktický lékař 2,4 Pediatr 2,7 Chirurg 3,9 Zubař 5,0 Praktický lékař 21% Chirurg 13% Zubař 0% Dermatolog 47% Pediatr 19% Graf 4 Odbornost lékaře Závěr: Na tuto otázku odpovědělo celkem 60 respondentů. Podle odpovědí respondentů je zřejmé, že nejčastěji magistraliter přípravky s ureou předepisuje dermatolog, který v grafu zaujímá 47 %. Dále následuje praktický lékař, který zaujímá 21 %, pediatr 19 %, chirurg 13 % a jeden respondent uvedl navíc odbornost zubař, který v grafu zaujímá zanedbatelnou hodnotu. 41

5. Od kolika let byste doporučili přípravky s ureou? o Od narození o Od 3 let o Od 10 let o Od 15 let Tabulka 5 Odpověď Počet odpovědí Vyjádření v % Od narození 29 48,3 Od 3 let 23 38,3 Od 10 let 4 6,7 Od 15 let 4 6,7 Celkem 60 100,0 Od 10 let 4 6,7% Od 15 let 4 6,7% Od narození 29 48,3% Od 3 let 23 38,3% Graf 5 Věkové doporučení přípravků s ureou Závěr: Na tuto otázku odpovědělo celkem 60 respondentů. 48,3 % respondentů uvedlo, že by doporučili přípravky s ureou už od narození. 38,3 % respondentů by doporučilo první použití od 3 let. Možnost od 10 let a od 15 let uvedlo stejné množství respondentů, a to 6,7 %. 42

6. Který HVLP obsahující ureu je Vámi ve vaší lékárně nejčastěji prodáván? (Uveďte max. 2 přípravky) o Canespor mast sada na nehty o Excipial U Hydrolotio o Excipial U Lipolotio o Kerasal mast o Jiný (uveďte který) Tabulka 6 Odpověď Počet odpovědí Vyjádření v % Canespor mast sada na nehty 12 12,0 Excipial U Hydrolotio 21 21,0 Excipial U Lipolotio 51 51,0 Kerasal 13 13,0 Jiný 3 3,0 Celkem 100 100 Kerasal 13 13% Jiný 3 3% Canespor mast - sada na nehty 12 12% Excipial U Hydrolotio 21 21% Excipial U Lipolotio 51 51% Graf 6 HVLP s ureou 43

Závěr: Na tuto otázku odpovědělo celkem 60 respondentů. Někteří respondenti označili jeden přípravek, někteří dva přípravky. 51 % respondentů uvedlo, že nejčastěji v lékárně prodávají přípravek Excipial U Lipolotio, 21 % respondentů uvedlo přípravek Excipial U Hydrolotio, 13 % respondentů uvedlo přípravek mast Kerasal, 12 % respondentů uvedlo přípravek Canespor mast sada na nehty a 3 % respondentů uvedly jiný přípravek s ureou. Jedná se o Vitella U Nutrilotio (2x) a Menalind krém (1x). 44

7. Nabízíte často výše uvedené HVLP s ureou pacientům? o Často o Pouze pokud si pacienti o něj řeknou sami Tabulka 7 Odpověď Počet odpovědí Vyjádření v % Často 35 58,3 Pouze pokud si pacienti o něj řeknou sami 25 41,7 Celkem 60 100,0 Pouze pokud si pacienti o něj řeknou sami 25 41,7% Často 35 58,3% Graf 7 Nabídka přípravků s ureou Závěr: Na tuto otázku odpovědělo celkem 60 respondentů. 58,3 % respondentů uvedlo, že často pacientům nabízejí přípravky s ureou a 41,7 % respondentů uvedlo, že přípravky s ureou nabízejí pacientům v případě, pokud si o něj řeknou sami. 45