Význam očkovo kování v prevenci adenokarcinomů děložního hrdla Petr Halada, lékařská fakulta UK, porodnická a gynekologická klinika Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. Jindřich Tošner, CSc.
Karcinom dělod ložního hrdla Incidence vzhledem k nefunkčnímu screeningu v ČR patří k nejvyšším v Evropě V roce 2003 to bylo 1007 případů (19,2 na 100 000 žen) Ročně umírá kolem 400 žen Cibula D, Onkogynekologie, 2009, s. 394
Histologické typy cervikáln lního karcinomu dlaždicobuněčný (spinocelulární) karcinom: 75 % je podobně jako adenokarcinom způsobený HPV Endometrium Myometrium Děložní dutina adenokarcinom: 23 % nárůst incidence u pokročilých stádií horší prognóza
Nárůst incidence adenokarcinomu rozsáhlá studie Vinh- Hun et al., prokázala pokles incidence dlaždicobuňěčného karcinomu (1) - naopak incidence adenokarcinomu a adenoskvamózního karcinomu ve stejném období vzrostla (1) adenokarcinom dlaždicobuněčný karcinom adenoskvamózní karcinom 1. Vinh-Hung V, et al. BMC Cancer 2007; 7:164 176.
Adenokarcinom se obtížněji detekuje - CYTOLOGIE 1 endocervikální kanál není pro gynekologické preventivní stěry z děložního čípku tak dobře přístupný jako vnější povrch děložního hrdla Hayes MMM, et al. Cytopathology 1997; 8:397 408.
Adenokarcinom se obtížněji detekuje - CYTOLOGIE 2 detekce všech forem neoplazie žlázových buněk včetně AIS pomocí cytologických stěrů má senzitivitu 50-72 % (1) citlivost narůstá s opakováním 1. Harriet OS, et all.cancer 2002;6:319-322
Adenokarcinom se obtížněji detekuje - KOLPOSKOPIE kolposkopická diagnostika žlázových lézí je oproti kolposkopii skvamózních lézí značně obtížnější, změny jsou variabilnější a diskrétnější, často multifokální (tzv. skip léze). Zřetelnější bývají obvykle až ve stádiu AIS.
Prognóza adenokarcinomu je považov ována za vážnějšív Cervikální adenokarcinom je ve více než ve 30% diagnostikován u žen mladších 35 let (1) Adenokarcinom hrdla je ve srovnání s dlaždicobuněčným karcinomem považován za agresivnější pro svou rychlejší progresi (2) 1. Parkin DM, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):11-25; 2. Hildesheim A, et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571 577
Etiopatogeneze přítomnost DNA HR HPV lze prokázat u 56-94% adenokarcinomů děložního hrdla (1) 1. Cibula D, Onkogynekologie, 2009, s. 319
Souvislost očkovo kování a prevence adenokarcinomu Protilátky vytvořené v souvislosti s očkováním mohou poskytovat ochranu i proti jiným typům virů HPV 16 & 31 a 18 & 45 jsou blízce fylogeneticky příbuzní Silná imunitní odpověď na HPV vakcinaci vede ke cross-protekci v případě infekce příbuznými viry Tato skutečnost je důležitá pro prevenci adenokarcinomů hrdla Bosch FX et all. Vaccine, 2008; 26S:K1-K16
Typy HPV v etiopatogenezi adenokarcinomu HPV % HPV 16 47,8 HPV 16+18 76,8 HPV 16+18+45 89,1 HPV 16+18+45+31 90,3 Bosch FX et all. Vaccine, 2008; 26S:K1-K16
Význam protilátek tek Slizniční protilátky IgG, transsudující z krevního oběhu, se v ochraně proti HPV uplatňují především (1) Výška hladiny protilátek v séru koreluje s jejich množstvím na sliznici (2) Protilátky neutralizují virové částice a zabraňují virům vstoupit do buněk (3, 4) 1. Plotkin SA, Vaccines, 2008; 47:401-409; 2. ; 2. Poncelet, et al. ESPID, Porto, Portugal, 2007; Abstract 37, Session ES2; 3. Stanley M. HPV Today, 2007; 11:1 16; 4. Einstein M. Cancer Immunol Immunother, 2007; 57:443 451
Aktivní ochrana navozená imunizací je zprostředkov edkována neutralizujícími protilátkami tkami Neutralizující protilátky HPV Cervikální kanál Epitel Krevní céva Mikrotrauma epitelu Bazální membrána 1. Stanley M. Vaccine 2006; 24:S16 S22; 2. Giannini S, et al. Vaccine 2006; 24:5937 5949; 3. Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1128 1137; 4. Poncelet S, et al. IPC 2007(poster).
Korelace hladin protilátek tek v séru s a cervikovagináln lním sekretu po vakcíně Cervarix TM Korelace hladin protilátek v séru a cervikovaginálním sekretu (CVS) měřených u žen ve věku 15 55 let je velmi vysoká 2.5 Anti-HPV 16 3.0 Anti-HPV 18 Hladiny protilátek v CVS* 2.0 1.5 1.0 0.5 0-0.5 15 25 let 26 45 let 46 55 let R = 0.9031 R = 0.7280 R= 0.8753 Hladiny protilátek v CVS* 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 15 25 let 26 45 lets 46 55 lets R = 0.9114 R = 0.8235 R = 0.9328-1.0-0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Hladiny protilátek v séru 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Hladiny protilátek v séru * Log titru CVS/celkové IgG Log titru serum/celkové IgG Poncelet, et al. 24th International Papillomavirus Conference 2007; Abstract PS19 25.
HPV 16 Cervarix studie fáze f IIb: vysoké a přetrvp etrvávající protilátky tky po dobu aža 7,3 let (metodou ELISA) EU/ml 10,000 1,000 100 10 Seropositivita 98% 13x vyšší než hladina po přirozené infekci 1 0 7 12 18 25 32 33 38 39 44 45 50 51 56 57 62 63 68 69 74 75 76 77 82 83 88 10,000 Seropositivita 98% HPV 18 EU/ml 1,000 100 11x vyšší než hladina po přirozené infekci 10 1 0 7 12 18 25 32 33 38 39 44 45 50 51 56 57 62 63 68 69-74 75-76 Měsíce 77 82 83 88 De Carvalho, N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.
HPV 16 a 18 neutralizační protilátky: tky: GMT, poměr r GMT a serokonverze HPV-16 Cervarix Gardasil HPV-18 Cervarix Gardasil ATP Cohorts Ženy 18 26 let Ženy 27 35 let Ženy 36 45 let 3.7x 7.3x 4.8x 9.1x 2.3x 6.8x 100000 100000 100000 100000 100000 100000 GMT (ED 50 ) 10000 1000 10000 1000 10000 1000 10000 1000 10000 1000 10000 1000 100 100 100 100 100 100 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 98% 100% 100% 100% 100% Serokonverze Einstein MH, on behalf of the HPV-010 study group. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract O-01.02), 2009.
Typy HPV v etiopatogenezi adenokarcinomu hrdla HPV % HPV 16 47,8 HPV 16+18 76,8 HPV 16+18+45 89,1 HPV 16+18+45+31 90,3 Bosch FX et all. Vaccine. 2008; 26S:K1-K16
Cervarix - účinnost proti CIN2+ na podkladě nevakcínových nových onkogenních HPV typů (39,5 měs.) m Endpoint % Účinnost 96.1% CI P-value HPV-31/45 100 82.2 100 <0.0001 HPV-31/33/45/52/58 68.2 40.5 84.1 <0.0001 HPV-31/33/35/39/45/52/51/56/58/59 68.4 45.7 82.4 <0.0001 A9 species (HPV-31/33/35/52/58) A7 species (HPV-39/45/59/68) 14 oncogenic HPV types (HPV- 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68) TVC-naive cohort 66.1 37.3 82.6 <0.0001 77.3 36.0 93.7 0.0009 77.7 63.5 87.0 <0.0001 Skinner SR et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract O-29.01), 2009.
KAZUISTIKA Pacientka P. Ž., nar. 1980 RA: otec + na CMP v 56 letech OA: vážně nestonala GA: menarché ve 13 letech, cyklus pravidelný 28/6, nulligravida NO: odeslána z jiného pracoviště pro histologický nález v amputovaném čípku: invazivní adenokarcinom, horizontálně 9 mm, do hloubky 2,5 mm. Místy zastižena karcinomatózní lymfangiopatie. pt1b1 NX M0, G2 Obj.: v zrcadlech čípek po amputaci, růžový výtok
KAZUISTIKA palpačně děloha v AVF, normální velikosti, volná, adnexa bez patologií, parametria volná NMR: nejsou známky lokální infiltrace parametrií ani signifikantní lymfadenopatie v malé pánvi Doporučeno: radikální operace (hysterektomia abdominalis sec. Wertheim- Meigs, lymphadenectomia pelvica, appendectomia, lavage, transpozice adnex) Histol.: low-grade cervikální glandulární intraepiteliální neoplázie. Jinak je histologický nález včetně uzlin bez maligních struktur. Doporučeno: sledování
ZÁVĚR Incidence adenokarcinomů hrdla vzrůstá Adenokarcinomy hrdla jsou považovány za agresivnější a obtížněji detekovatelné HPV 16+18+45+31 zodpovídají za 90,3 % případů V případě Cervarixu vysoká hladina vakcinací indukovaných protilátek a vzniklá cross-protekce spektrum těchto virů pokrývá