NEKOPÍROVAT. Eva Hamšíková NRL pro papillomaviry Oddělení imunologie ÚHKT

Transkript

1 Eva Hamšíková NRL pro papillomaviry Oddělení imunologie ÚHKT Odborná konference KONZULTAČNÍ DEN, 9. června 2015

2 Název Bivalentní (2V HPV) Kvadrivalentní (4V HPV) Nonavalentní (9V HPV) CERVARIX GARDASIL/SILGARD GARDASIL 9 Výrobce GlaxoSmithKline Biologicals SA Merck & Co., Inc. Merck & Co., Inc. HPV VLP 16, 18 6, 11, 16, 18 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 Množství antigenu 20/20 µg 20/40/40/20 µg 30/40/60/40/20/20/20/20 µg Rekombinantní DNA baculoviry/hi-5 Rix4446 Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces cerevisiae technologie Trichoplusia ni CANADE 3C-5 CANADE 3C-5 Adjuvans AS04 AAHS AAHS 50 µg monofosforyl lipid A 225 µg aluminium hydroxyfosfát sulfát 500 µg aluminium hydroxyfosfát sulfát 500 µg aluminium hydroxid Registrace 2007 EMA, 2009 FDA 2006 FDA, EMA 2014 FDA, 2015 EMA Vakcinační schéma 9 14 let 9 13 let d1, m6; 0,5 ml/dávka d1, m6; 0,5 ml/dávka d1, m2, m6 (5 7 měsíců) 15 let 14 let d1, m1, m6; 0,5 ml/dávka d1, m2, m6 (5 měsíců 1 rok) (4 měsíce 1 rok) Terapeutická 9 let 9 let dívky 9 26 let indikace prevence premaligních cervikálních lézí a premaligních a maligních genitálních chlapci 9 15 let cervikálního karcinomu, které lézí (cervikálních, vulválních, premaligních a maligních genitálních jsou způsobeny určitými vaginálních, análních) v příčinné lézí (cervikálních, vulválních, vaginálních, onkogenními typy lidských souvislosti s jistými onkogenními typy análních) v příčinné souvislosti s jistými papillomavirů (HPV) lidského papillomaviru (HPV) onkogenními typy lidského papillomaviru bradavic genitálu (condyloma (HPV) acuminata) v souvislosti se specifickými bradavic genitálu (condyloma typy HPV acuminata) v souvislosti se specifickými typy HPV

3 PER PROTOCOL COHORT (PP) SKUPINA A HPV DNA /Ab při vstupu do studie, HPV DNA 1M po ukončení vakcinace, bez historie abnormálního nálezu všechny 3 dávky, bez porušení protokolu, PŘED ZAPOČETÍM SEXUÁLNÍHO ŽIVOTA TOTAL VACCINATED COHORT (TVC) SKUPINA B bez ohledu na markery infekce HPV, bez ohledu na výskyt klinických nálezů alespoň 1 dávka vakcíny + FU OBECNÁ POPULACE

4 Persistentní infekce HPV16/18 kvadrivalentní vakcína bivalentní vakcína skupina účinnost skupina vakcinovaná kontrolní % vakcinovaná kontrolní účinnost % skupina A + 2/235 46/ * 35/ / ** skupina B + 4/256 58/ * 504/ / ** CIN2+ HPV16/18 skupina A + 2/ / # 1/ / ** skupina B + 142/ / # 90/ / ** CIN2+ bez ohledu na typ HPV skupina A + 77/ / / / ** skupina B + 421/ / / / ** * Villa LL et al, BJC 95, 1459, 2009 ** Lehtinen M et al, Lancet Oncol 13, 89, 2012 # Kjaer SK et al, Cancer Prev Res 1009;2: ) Munoz N et al, JNCI102, 325, 2010

5 Monovalentní HPV16, 8.5 let po očkování 100% VE proti HPV16 infekci + HPV16 CIN, v kontrolní skupině 6 žen infikovaných HPV16. 86% očkovaných je HPV16 seropozitivních 2V vakcína, Brazílie, 9.4 let let po očkování VE 95.6% proti incidentní infekci, 100% proti 6ti a 12ti měsíční persistentní infekci, 100% proti HPV16/18 CIN2+, 100% HPV16/18 séropozitivních Část žen a dětí, které se účastnily klinických pokusů III. fáze obou vakcín, je nadále sledována (LTFU 14/10 let po očkování) Pasívní Cancer Registry based FU vakcinované, placebo, kontrolní z registrů 4V vakcína, severské země, do roku let po očkování VE 100% proti onemocnění, minimum CIN2+ spojených s nevakcinačními typy (replacement) 4V vakcína, Finsko, 8 let po očkování CIN3 výskyt u očkovaných 0/ , 87,1/ u placebo a 93,8/ u nevakcinované referenční populace 4V vakcína, 8 let po očkování pokles séropozitivity u HPV18 na 60% (clia) 2V vakcína, Finsko účinnost proti CIN3+ 84% (proti kontrolní skupině z registrů)

6 Drolet M et al, Lancet Infect Dis 2015; 15: person-years sledování, 9 průmyslových zemí. významný pokles HPV infekcí a onemocnění s nimi spojených do 4 let po zavedení HPV vakcinačních programů země s vysokou proočkovaností ( 50%) pokles HPV16/18 infekcí a GW o více než 60% u dívek mladších 20 let. Zároveň v důsledku zkřížené protekce a komunitní imunity významně poklesl výskyt infekcí HPV31, 33 a 45 u stejně starých dívek a GW u mužů a starších žen země s nízkou proočkovaností významný pokles HPV16/18 infekcí a GW u dívek mladších 20 let, ale ne pokles infekcí fylogeneticky příbuznými typy HPV, ani pokles GW u dalších skupin

7 Drolet M et al, Lancet Infect Dis 2015; 15: 565 A dívky a ženy, pokrytí 50% B dívky a ženy, pokrytí <50% C chlapci a muži, pokrytí 50% D chlapci a muži, pokrytí <50%

8 Drolet M et al, Lancet Infect Dis 2015; 15: 565 se zvyšující se mírou pokrytí dívek mladších 20 let stoupá redukce HPV16/18 infekcí a GW u mužů i žen pokles incidence GW roste s dobou, která uplyne od zavedení očkování, především v nejmladších věkových skupinách s nejvyšším pokrytím výsledky jsou konzistentní mezi zeměmi s podobnou mírou proočkovanosti vakcinované ženy mají významně méně HPV-spojených nemocí než ženy nevakcinované v období po zavedení očkování výsledky odpovídají výsledkům z klinických studií vysoká účinnost proti vakcinačním typům HPV, určitá míra zkřížené protekce proti typům HPV31, 33 a 45, ale ne HPV52 a 58 na této populační úrovni se neprokázala zvýšená zkřížená protekce po aplikaci bivalentní vakcíny, popisovaná ve výsledcích z klinických studií

9 Prevalence typů HPV v období (před zavedením imunizačního programu) a (bez ohledu na HPV očkování). Ženy let, #222; #1058 Účinnost proti infekci vakcinačním typům HPV u plně očkovaných žen (v postvakcinační éře) 86%, proti typům HPV31, 33 a 45 souhrnně 58% Tabrizi et al., Lancet Inf. Dis., 2014

10 Osborne SL et al, Vaccine 2015; 33: žen ve věku let, období , Victoria Australie 77,3% - 3 D, 15,3% - 1 až 2 D, 7,4% nevakcinovaných HPV DNA 24,8%, HR HPV 14,6%, HPV16 1,6% 7 žen HPV16 DNA+, 1 neočkovaná, 6 očkovaných po sexuálním debutu HPV16 na 16. místě

11 Hladiny protilátek proti HPV ve vakcínách jsou u dětí po 2. dávce srovnatelné s hladinami u mladých žen po 3. dávce Dvoudávkové schéma se významně snáze dodrží CERVARIX 9 14 let, d 0, M 6 (M 5-7) 15 d 0, M 1, 6 (2. D 1-2,5 M po 1. D, 3. D 5-12 M po 1. D) SPC 07/01/2014 SILGARD 9 13 let, d 0, M 6 (pokud je 2. D aplikována dříve, je třeba podat ještě 3. D) SPC 03/04/ d 0, M 2, 6 (2. D 1 M po 1. D, 3. D 3 M po 2. D, celé schéma v průběhu 1 roku)

12 Typ léze HPV6/11/16/18 HPV31/33/ 45/52/58 4V vakcína AAHS 225µg 9V vakcína Celkem CIN % 25% 50 60% CIN2/3 50% 30% 75 85% KDH 70% 20% 90% µg 16 40µg 18 KDH CIN2/3, AIS 6 30µg 11 40µg 16 60µg 18 40µg AAHS 500 µg

13 Studie Populace No Cíl Stav Studie účinnosti V let, ženy Překlenovací imunologické studie u dětí V V let, dívky a chlapci a let, ženy dávkování, účinnost, imunogenost, bezpečnost 4V 9V porovnání imunogenních vlastností dospělí děti 9V 9 15 let, dívky 600 porovnání imunogenních vlastností 4V 9V dokončeno další sledování základní studie dokončena další sledování dokončeno

14 mladých žen, let randomizovaná, mezinárodní, dvojitě slepá studie fáze IIb/III polovina žen byla očkována 4V a polovina 9V HPV vakcínou FU do 54 M intenzivní screening (po 6 měsících DNA, krev 0, 2, 7, 12, 24, 36, 42 M) ÚČINNOST: D1 až konec studie, PCR, při abnormálním Pap testu triáž dle protokolu studie IMMUNOGENNÍ VLASTNOSTI: primární pozorování anti-hpv6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 D1 a M7 clia BEZPEČNOST: D1 až konec studie, VRC, SAE

15 6 6 30µg 11 40µg 11 40µg 16 40µg Prokázat srovnatelné immunogenní vlastnosti 16 60µg µg Prokázat vyšší účinnost 52 58

16 Joura EM et al NEJM 2015; 372: 711 Anti-HPV6, 11, 16, 18 GMT M7 GMT 9V/4V HPV Skupina A HPV HPV HPV Nonavalentní vakcína GARDASIL 9 SÉROKONVERZE M7 9V % 4V % Prevence cervikálních nálezů HPV16/18 srovnatelná Persistentní infekce a onemocnění vyvolaná HPV31, 33, 45, 52, 58 Kvadrivalentní vakcína GARDASIL/SILGARD Účinnost (%) Persistentní infekce 6m 35/ / ,0 AIS, CIN, VIN, VaIN2+ (HG) 1/ / ,7 Skupina B Persistentní infekce 6m 795/ / ,2 HPV naivní 26/ / ,5 HPV+ 769/ / ,5 AIS, CIN, VIN, VaIN2+ (HG) 129/ / ,6 HPV naivní 0/ / ,0 HPV+ 129/ /3946 5,2 doba sledování 54 měsíců

17 24. M séropozitivních 9V 4V HPV18 86,5 81,0 HPV45 87,4 Hranice pozitivity (mmu/ml) HPV6 30 HPV31 10 HPV11 16 HPV33 8 HPV16 20 HPV45 8 HPV18 24 HPV52 8 HPV58 8

18 A B Skupina A, 5 vakcinálních typů Skupina B, 5 vakcinálních typů C Skupina žen bez HPV infekce (14 HPV typů, kromě vakcinálních ještě HPV 35/39/51/56/59) a séronegativní na 9 vakcinálních typů HPV při enrolmentu, any HPV D Skupina B, any HPV Joura EA et al, NEJM 372, 711, 2015

19 Nonavalentní vakcína GARDASIL 9, #7071 (%) Kvadrivalentní vakcína GARDASIL/SILGARD #7078 (%) Vedlejší účinky 6519 (92,2) 6200 (87,6) místo vpichu 6422 (90,8) 6023 (85,1) systémové 2086 (29,5) 1929 (27,3) přerušení 5 (0,1) 3 (0,0) SAE 2 (0,0) 1 (0,0) přerušení 1 (0,0) 0 (0,0) Giuiliano & V study team

20 Typ HPV v nádoru Karcinom děložního hrdla (%) Vulvární karcinom (%) Skvamózní anální karcinom (%) Celkem (%) Orofaryngeální karcinom (%) HPV16/18* 75,6 24,5 81,8 60,5 61,5 HPV31/45** 8,1 2,0 0,0 5,1 0,0 HPV33/52/58 + 8,1 8,2 0,0 7,0 2,7 Celkem 91,8 34,7 81,8 72,6 64,2 Tachezy R et al PLoS One 2011; 6: e21913 Rotnáglová E et al IJC 2011; 129:101

21 ECDC; Elfstrom et al Vaccine 2015; 33: 1673 Rakousko Belgie Bulharsko let Poznámka +, 2 D 3 D, C/G dobrovolná, hrazeno Chorvatsko Kypr Česká republika dobrovolná, 2/3 D Dánsko konec 12/13 G Estonsko Finsko 2 r po zavedení,, C +, 2 D, C Francie 2 D, C/G; 3 D C/G Německo 2 D/3 D Řecko Maďarsko C Island C Irsko 3 D G Itálie 2 D 11 let, pak 3 D; C/G dle obl Lotyšsko Lichtenštejnsko, před 20. narozeninami +, 2 D Litva C Lucembursko Malta C; 2 D Holandsko C; 2 D Norsko G Polsko Portugalsko 3 D Rumunsko doporučeno, 3 D Slovensko dobrovolná, část. hrazeno Slovinsko G Španělsko C/G; 2 D Švédsko G; 2 D Švýcarsko Velká Británie C/G 2 D do 15 let, pak 3 D; C G 2012 Organizované programy Neorganizované programy Doporučené nehrazené programy Pouze pro určité skupiny

22 Charakteristika vakcín: Prakticky úplná účinnost proti HPV infekci, POUZE U OSOB HPV NAIVNÍCH Vysoký výskyt onemocnění spojených s HPV infekcí Aplikace > dávek Dlouhodobá protekce Ceny vakcín klesají??? (<20% původní ceny) Pro eliminaci infekce by mělo být dostatečné 65% pokrytí celé populace 14 zemí Evropy má organizovanou HPV imunizační strategii, především založenou na očkování dětí ve školách. V 11 zemích jsou imunizační programy neorganizované. Ve třech zemích jsou vakcinovány dívky i chlapci U dětí do 15 let se často používá dvou dávkové imunizační schéma

23 4V a 9V vakcína chrání stejně účinně před infekcí a vznikem genitálních lézí spojených s HPV6/11/16/18 9V vakcína je schopna s přibližně 97% účinností zabránit vzniku genitálních lézí a o asi 90% snížit frekvenci zákroků spojených s HPV31/33/45/52/58 Hladiny protilátek proti všem antigenům obsaženým v 9V vakcíně jsou přibližně 2x vyšší u dívek a chlapců ve věku 9 15 let než u mladých žen ve věku let Hladiny protilátek proti HPV6, 11, 16, 18 jsou srovnatelné při použití 4V a 9V vakcíny u mladých žen ve věku let a dívek ve věku 9 15 let TVC skupina u žen očkovaných 9V vakcínou vznikly všechny případy HG lézí v případě, že byly infikovány HPV při vstupu do studie očkovat před započetím sexuálního života Aplikace 9V má oproti 4V vakcíně více vedlejších účinků. Závažné vedlejší účinky spojené s aplikací 9V vakcíny jsou však vzácné, krátkodobé, nevyžadují hospitalizaci