DIMENIUM 50 mikrogramů/500 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci.

sp.zn. sukls107258/2012 a k sp.zn. sukls247652/2012, sukls109375/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DIMENIUM 50 mikrogramů/250 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci. DIMENIUM 50 mikrogramů/500 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá dávka přípravku DIMENIUM obsahuje: 50 mikrogramů salmeterolum (jako salmeteroli xinafoas) a 250 mikrogramů fluticasoni propionas. 50 mikrogramů salmeterolum (jako salmeteroli xinafoas) a 500 mikrogramů fluticasoni propionas. Pomocné látky se známým účinkem: DIMENIUM 50 mikrogramů/250 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci obsahuje 24.677 mg laktózy. DIMENIUM 50 mikrogramů/500 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci obsahuje 24.427 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Dávkovaný prášek k inhalaci. DIMENIUM obsahuje dvě léčivé látky balené ve dvou Al/Al blistrech jednodávkových stripů (dvoublistrové stripy), které se vkládají do inhalačního přístroje Elpenhaler. Fólie chrání prášek k inhalaci před účinky ovzduší. Každá dávka je předem dispenzovaná v jednom dvoublistrovém stripu. Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 dvoublistrovými stripy a jednu náhradní nádobku s dalšími 30 dvoublistrovými stripy. Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 Al/Al dvoublistrovými stripy (vzorek balení). Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy. Každá krabička obsahuje tři inhalační přístroje Elpenhaler, každý s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy. 1

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Astma DIMENIUM je indikováno k pravidelné léčbě astmatu tam, kde je vhodné použití kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího beta-2- agonisty a inhalačního kortikosteroidu): - u pacientů neadekvátně kontrolovaných inhalačními kortikosteroidy a v případě potřeby inhalačním, krátkodobě působícím beta-2-agonistou. nebo - u pacientů již adekvátně kontrolovaných inhalačním kortikosteroidem a dlouhodobě působícím beta-2-agonistou. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) DIMENIUM je indikováno k symptomatické léčbě pacientů s CHOPN, s prebronchodilatační hodnotou FEV1 < 60 % predikované hodnoty (pre-bronchodilator) a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají významné příznaky navzdory pravidelné bronchodilatační terapii. 4.2 Dávkování a způsob podání DIMENIUM je určeno pouze k inhalačnímu podání. Pacienty je třeba informovat, že pro maximální přínos musí DIMENIUM užívat denně, i když už nemají žádné příznaky. Pacienti musí být pravidelně kontrolováni lékařem, aby síla přípravku DIMENIUM, který užívají, zůstala optimální a měnila se pouze na doporučení lékaře. Dávkování je nutné titrovat na takovou nejnižší dávku, při které se zachová účinná kontrola příznaků. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší dávka tohoto kombinovaného přípravku podávaná dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit k vyzkoušení samotného inhalačního kortikosteroidu. Alternativně by pacienti vyžadující dlouhodobě působící beta-2-agonistu mohli být titrováni na přípravek DIMENIUM podávaný jednou denně, pokud by to podle názoru předepisujícího lékaře bylo postačující k zachování kontroly onemocnění. V případě pouze jediné dávky denně, má-li pacient anamnézu nočních příznaků, je třeba dávku podávat v noci, a má-li pacient anamnézu převážně denních příznaků, je třeba dávku podávat ráno. Pacientům je třeba podávat sílu přípravku DIMENIUM obsahujícího dávku flutikasonpropionátu přiměřenou závažnosti jejich onemocnění. Lékař předepisující léčivo by si měl být vědom toho, že u pacientů s astmatem je flutikason-propionát stejně účinný jako jiné inhalační steroidy při denní dávce přibližně 0,5 μg. Jakmile by si individuální pacient vyžadoval dávky mimo doporučený režim, je třeba předepsat patřičné dávky beta-agonisty a/nebo kortikosteroidu. Doporučené dávky: Astma Dospělí: 2

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně nebo Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně. Lze zvážit krátkodobý test přípravku DIMENIUM jako počáteční udržovací léčbu u dospělých s mírným perzistentním astmatem (definovaných jako pacienti s každodenními příznaky, každodenním použitím záchrany a se středním až těžkým omezením průchodnosti dýchacích cest pro přívod vzduchu), pro které je rychlá kontrola astmatu nezbytná. V těchto případech je doporučenou počáteční dávkou jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně. Jakmile se dosáhne kontroly astmatu, je třeba léčbu znovu posoudit a zvážit, zda by pacient neměl přejít na samotný inhalační kortikosteroid. Během snižování léčby jsou důležité pravidelné kontroly pacientů. V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažností, nebyl ve srovnání s užíváním samotného inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě jednoznačný přínos pozorován. Obecně zůstávají inhalační kortikosteroidy pro většinu pacientů léčbou první volby. DIMENIUM není určeno k počátečnímu zvládání mírného astmatu. Síla přípravku salmeterol/flutikason 50 mikrogramů /100 mikrogramů není vhodná pro pacienty s těžkým astmatem; doporučuje se stanovit patřičné dávkování inhalačního kortikosteroidu dříve, než lze u pacientů s těžkým astmatem použít jakoukoli pevnou kombinaci. CHOPN Dospělí: Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně. Specifické skupiny pacientů: Není nutné upravovat dávkování u starších pacientů nebo u pacientů s poškozením ledvin. Žádné údaje o užívání přípravku DIMENIUM u pacientů s poškozením jater nejsou dostupné. Děti a dospívající DIMENIUM se nemá užívat u dětí a dospívajících. 4.3 Kontraindikace DIMENIUM je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou (alergií) na kteroukoli léčivou látku nebo na pomocnou látku (viz bod 6.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba astmatu by měla probíhat podle stupňovaného programu a odezvu pacienta je třeba pravidelně posuzovat na základě klinického obrazu a funkčního vyšetření plic. DIMENIUM se nemá užívat k léčbě akutních astmatických příznaků, které vyžadují použití rychlého a krátkodobě působícího bronchodilatancia. Pacientům je třeba doporučit, aby svůj léčivý přípravek určený k použití pro úlevu při akutním astmatickém záchvatu měli neustále u sebe. U pacientů by nemělo být zahájeno podávání přípravku DIMENIUM během exacerbace nebo majíli významně se zhoršující nebo akutně se prohlubující astma. 3

Při léčbě přípravkem DIMENIUM se mohou vyskytnout závažné nežádoucí příhody a exacerbace související s astmatem. Pacienti by měli být vyzváni, aby v léčbě pokračovali, ale aby vyhledali lékařskou pomoc, jakmile astmatické příznaky nebudou pod kontrolou nebo se zhorší po zahájení podávání přípravku DIMENIUM. Zvýšené podávání krátkodobě působících bronchodilatačních léčiv pro ulehčení příznaků naznačuje zhoršování kontroly onemocnění a pacienta by měl prohlédnout lékař. Náhlé a progresivní zhoršování kontroly astmatu je potenciálně životu nebezpečné a pacient se má proto neodkladně podrobit lékařskému vyšetření. Mělo by se zvážit zvýšení kortikosteroidní terapie. Pacient má být lékařsky vyšetřen i v případě, že současnou dávkou přípravku DIMENIUM se nedaří udržet astma pod adekvátní kontrolou. Jakmile jsou astmatické příznaky pod kontrolou, lze zvážit postupné snižování dávky přípravku DIMENIUM. Při omezování léčby je důležité pravidelné sledování pacientů. Je třeba použít nejnižší účinnou dávku přípravku DIMENIUM (viz bod 4.2). U pacientů s astmatem nebo CHOPN je třeba zvážit dodatečnou kortikosteroidní terapii. Léčba přípravkem DIMENIUM se u pacientů s astmatem nesmí náhle ukončit vzhledem k nebezpečí exacerbace. Titrace k nižším dávkám by se měla provádět pod dohledem lékaře. U pacientů s CHOPN se může přerušení terapie rovněž pojit se symptomatickou dekompenzací a musí na ně dohlížet lékař. Jako u všech inhalačních léčivých přípravků obsahujících kortikosteroidy se musí DIMENIUM podávat opatrně pacientům s plicní tuberkulózou. Vzácně může DIMENIUM ve vysokých terapeutických dávkách vyvolat srdeční arytmie, jako např. supraventrikulární tachykardii, extrasystoly a fibrilaci srdečních síní, a mírné dočasné snížení draslíku v séru. Proto se musí DIMENIUM užívat opatrně u pacientů s těžkými kardiovaskulárními poruchami, abnormálním srdečním rytmem, diabetes mellitus, tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině plazmatického draslíku. Velmi vzácně bylo hlášené zvýšení krevní hladiny glukosy (viz bod 4.8) a tuto skutečnost musí vzít v potaz lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus. Tak jako u jiných inhalačních terapií se může vyskytnout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípavosti po podání dávky. V takovém případě se DIMENIUM musí okamžitě přestat podávat, pacientův stav musí být přezkoumán a v případě potřeby musí být zavedena alternativní léčba. DIMENIUM obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento přípravek užívat. Při převádění pacientů na léčbu přípravkem DIMENIUM je třeba dbát opatrnosti, zvláště existujeli důvod předpokládat, že je funkce nadledvin narušena předchozí systémovou steroidní léčbou. Systémové účinky se mohou vyskytnout u kteréhokoli inhalačního kortikosteroidu, zvláště při vysokých dávkách předepsaných dlouhodobě. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem menší než při podávání perorálních kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a dospívajících, snížení minerální hustoty kostí, kataraktu, glaukom a vzácněji i řadu psychických nebo behaviorálních účinků, včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agresivity (zvláště u dětí). Proto je důležité, aby pacienti byli pravidelně sledováni a aby se dávka inhalačního kortikosteroidu snížila na nejnižší dávku, při které se zachová účinná kontrola astmatu. 4

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést k adrenální supresi a akutní adrenální krizi. Velmi vzácné případy adrenální suprese a akutní adrenální krize byly rovněž popsány u dávek flutikason-propionátu mezi 500 mikrogramů a méně než 1000 mikrogramů. Situace, které by mohly potencionálně spustit akutní adrenální krizi, zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo jakékoli rychlé snížení dávkování. Prezentující se příznaky jsou obvykle vágní a mohou zahrnovat anorexii, bolesti břicha, ztrátu hmotnosti, únavu, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a záchvaty. V obdobích stresové zátěže nebo elektivních chirurgických výkonů je třeba zvažovat doplňkové krytí systémovým kortikosteroidem. Přínosem léčby inhalačním flutikason-propionátem by měla být minimalizace potřeby perorálních steroidů, ale u pacientů přecházejících z perorálních steroidů může i nadále přetrvat riziko poškozené adrenální rezervy po značnou dobu. Rizikovými mohou být i pacienti, kteří v minulosti absolvovali akutní terapii dávkami kortikosteroidů. Tuto možnost reziduální dysfunkce je třeba mít vždy na mysli v nouzových a elektivních situacích, které mohou vyvolat stres, a je třeba zvážit patřičnou léčbu kortikosteroidy. Před elektivními výkony je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se specialistou. Ritonavir může výrazně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Proto je třeba se vyhýbat současnému podávání, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko systémových vedlejších účinků léčby kortikosteroidy. Existuje rovněž zvýšené riziko systémových vedlejších účinků, jakmile se kombinuje flutikason- propionát s jinými silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.5). Ve studii TORCH u pacientů s CHOPN užívajících DIMENIUM salmeterol/fluticaon 50/500 g 2x denně ve srovnání s placebem a ve studiích SCO40043 a SCO100250 u pacientů užívajících nižší dávku DIMENIUM 50/250 g 2x denně ve srovnání se salmeterolem 50 g 2x denně byl hlášen zvýšený výskyt infekcí dolních cest dýchacích (zvláště pneumonie a bronchitidy) (viz bod 4.8 a bod 5.1). Podobná incidence pneumonie ve skupině s přípravkem DIMENIUM byla pozorována napříč všemi klinickými studiemi. Ve studii TORCH byli starší pacienti, pacienti s nižším body mass indexem (<25 kg/m2) a pacienti s velmi závažnou formou onemocnění (FEV1 < 30 % náležité hodnoty) více ohrožení rizikem vzniku pneumonie bez ohledu na léčbu. U pacientů s CHOPN by lékaři měli zůstat ostražitými pro možnost vývoje pneumonie a dalších infekcí dolních cest dýchacích, jelikož klinické rysy těchto infekcí a exacerbací se často překrývají. Jestliže pacient se závažnou formou CHOPN prodělal pneumonii, léčba přípravkem DIMENIUM by měla být přehodnocená. Údaje z velké klinické studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) naznačily, že u afro-amerických pacientů je zvýšené riziko závažných respiračních nežádoucích příhod nebo úmrtí při užívání salmeterolu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Není známo, zda to bylo zapříčiněno farmakogenetickými či jinými faktory. Proto je třeba vyzvat pacienty černošského afrického nebo afro-karibského původu, aby pokračovali v léčbě, ale aby vyhledali lékařskou pomoc, jakmile astmatické symptomy nejsou pod kontrolou nebo se zhoršují při užívání přípravku DIMENIUM. Současné užívání systémově podávaného ketokonazolu významně zvyšuje systémové působení na salmeterol. To může vést ke zvýšení výskytu systémových účinků (např. prodlouženého intervalu QTc a palpitacím). Souběžné léčbě ketokonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4 je proto třeba se vyhnout, pokud přínosy léčby salmeterolem nepřeváží potenciálně zvýšené riziko systémových vedlejších účinků (viz bod 4.5). 5

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neselektivním a selektivním beta-blokátorům je třeba se vyhýbat, pokud neexistují závažné důvody k jejich použití. Souběžné použití jiných beta-adrenergních léků může mít potencionálně aditivní účinek. Flutikason-propionát Za normálních okolností se nízkých koncentrací flutikason-propionátu v plazmě dosáhne po inhalačním podání, vzhledem k extenzívnímu metabolizmu látky během prvního průchodu a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevech a játrech. Proto jsou klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky, zprostředkované flutikasonpropionátem, nepravděpodobné. Ve studii interakce u zdravých jedinců užívajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem (vysoce potentní inhibitor cytochromu P450 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně, došlo ke zvýšení koncentrace flutikason-propionátu v plazmě několiksetkrát, což vedlo k nápadně sníženým koncentracím kortisolu v séru. Informace o této interakci chybí u inhalačního flutikasonpropionátu, ale očekává se nápadné zvýšení plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy Cushingova syndromu a adrenální suprese. Této kombinaci je třeba se vyhýbat, pokud výhody nepřeváží zvýšené riziko systémových vedlejších účinků léčby kortikosteroidy. V malé studii na zdravých dobrovolnících poněkud méně potentní inhibitor CYP3A ketokonazol zvýšil působení na flutikason-propionát po jediné inhalaci o 150 %. To vedlo k vyšší redukci kortisolu v plazmě ve srovnání se samotným podáním flutikason-propionátu. Očekává se také, že souběžná léčba s jinými silnými inhibitorycyp3a, jako je itrakonazol, rovněž zvýší systémové působení na flutikason-propionát a riziko systémových vedlejších účinků. Pokud je to možné, doporučuje se opatrnost a dlouhodobé léčbě těmito léky je třeba se vyhnout. Salmeterol Silné inhibitory CYP3A4 Souběžné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně jednou denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalovaných dvakrát denně) 15 zdravým subjektům po dobu 7 dnů vedlo k významnému zvýšení neplazmatické expozice salmeterolu (1,4-násobku Cmax a 15-násobku AUC). To může vést ke zvýšení výskytu dalších systémových účinků léčby salmeterolem (např. k prodloužení intervalu QTc a k palpitacím) ve srovnání s léčbou samotným salmeterolem nebo ketokonazolem (viz bod 4.4). Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci a hladinu glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketakonazolem nezvýšilo eliminační poločas salmeterolu, ani nezvýšilo nahromadění salmeterolu při opakovaném dávkování. Souběžnému podávání ketokonazolu je třeba se vyhýbat, pokud výhody nepřeváží potencionálně zvýšené riziko systémových vedlejších účinků léčby salmeterolem. Pravděpodobně existuje podobné riziko interakce s jinými potentními inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, telithromycin, ritonavir). Středně silné inhibitory CYP 3A4 Souběžné podávání erythromycinu (500 mg perorálně třikrát denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalovaných dvakrát denně) 15 zdravým subjektům po dobu 6 dnů vedlo k malému, avšak 6

statisticky nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4- násobné Cmax a 1,2-násobné AUC). Souběžné podávání s erythromycinem se nepojilo s žádnými vážnými nežádoucími účinky. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita Neexistují žádné údaje u lidí. Studie na zvířatech však neprokázaly žádné účinky salmeterolu nebo flutikason-propionátu na fertilitu. Těhotenství Menší množství údajů získaných u těhotných žen (300-1000 výsledků těhotenství) neindikuje žádnou malformační nebo fetoneonatální toxicitu salmeterolu a flutikason- propionátu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po podávání beta-2- agonisty adrenoreceptorů a glukokortikosteroidů (viz bod 5.3). Podávání přípravku DIMENIUM těhotným ženám by se mělo zvažovat jen tehdy, je-li očekávaný přínos pro matku vyšší než jakékoli riziko pro plod. Při léčbě těhotných žen se má užívat nejnižší účinná dávka flutikason-propionátu potřebná k zachování přiměřené kontroly astmatu. Kojení Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity vylučují do mateřského mléka. Studie prokázaly, že se salmeterol a flutikason-propionát i jejich metabolity vylučují do mléka samic potkanů. Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem DIMENIUM, a vzít přitom do úvahy výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Jelikož DIMENIUM obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích účinků pojících se s každou z těchto léčivých látek. Neexistuje žádný výskyt dodatečných nežádoucích účinků po souběžném podávání obou sloučenin. Nežádoucí účinky, které se pojí se salmeterolem/flutikason-propionátem, jsou uvedeny níže a jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a podle četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 a < 1/10); méně časté ( 1/1000 a < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000) velmi vzácné (< 1/10 000) a neznámé (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti byly odvozeny z údajů v klinických studiích. Výskyt u placeba se nebral do úvahy. 7

Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Nežádoucí účinky Kandidóza v ústech a hrdle Pneumonie Bronchitida Hypersenzitivní reakce s následujícími projevy: Kožní hypersenzitivní reakce Angioedém (hlavně obličejový a orofaryngeální edém), Respirační symptomy (dyspnoe) Respirační symptomy (bronchospasmus), Anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku Cushingův syndrom, Cushingova nemoc, adrenální suprese, retardace růstu u dětí a adolescentů, snížená minerální kostí denzita Hypokalémie Hyperglykémie Úzkost, Porucha spánku a změny chování, včetně hyperaktivity a podrážděnosti (převážně u dětí). Frekvence výskytu Časté Časté1, 3, 5 Časté1, 3 Vzácné Vzácné Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné 4 Časté 3 Vzácné 4 Méně časté Vzácné Deprese D D, agresivita (převážně u Neznámé dětí) Poruchy nervového Bolesti hlavy Velmi časté 1 systému Třes Méně časté Poruchy oka Katarakta, glaukom Vzácné 4 Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Tachykardie Méně časté Srdeční arytmie (včetně fibrilace síní, Vzácné supraventrikulární tachykardie a extrasystol) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Angina pectoris Nazofaryngitida Podráždění v hrdle Chrapot/dysfonie Sinusitida Paradoxní bronchospasmus Méně časté Velmi časté 2,3 Méně časté Časté Časté 1,3 Vzácné 4 Poruchy kůže a podkožní tkáně Kontuze Časté 1,3 8

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 1 Hlášené často u placeba Svalové křeče Traumatické zlomeniny Artralgie Myalgie Méně časté Časté 1,3 Časté Časté 2 Hlášené velmi často u placeba 3 Hlášeno během 3 let ve studii s CHOPN 4 Viz bod 4.4 5 Viz bod 5.1 Popis vybraných nežádoucích účinků Byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky léčby beta-2-agonistou, jako je třes, palpitace a bolest hlavy, které však mají přechodnou tendenci a snižují se při pravidelné terapii. Vzhledem k obsahu flutikason-propionátu se může u některých pacientů vyskytnout chrapot a kandidóza (moučnivka) v ústech a hrdle. Chrapot i výskyt kandidózy lze zmírnit kloktáním vody po použití tohoto přípravku. Symptomatickou kandidózu lze léčit lokální antifungicidní léčbou při současném pokračování v podávání přípravku DIMENIUM. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a adolescentů, sníženou minerální denzitu kostí, kataraktu a glaukom (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Z klinických studií nejsou dostupné žádné údaje o předávkování přípravkem DIMENIUM, avšak údaje o předávkování oběma léčivy jsou uvedeny níže: Známkami a příznaky předávkování salmeterolem jsou třes, bolest hlavy a tachykardie. Preferovanými antidoty jsou kardioselektivní beta-blokátory, které je nutné užívat opatrně u pacientů s anamnézou bronchospasmu. Je-li nutné pozastavit léčbu přípravkem DIMENIUM vzhledem k předávkování jeho beta-agonistické složky, je třeba zvážit poskytnutí patřičné náhradní léčby steroidy. Kromě toho se může vyskytnout hypokalémie a je nutné zvážit draslíkovou náhradu. Akutní: Akutní inhalace dávek flutikason-propionátu převyšujících doporučené dávky může vést k dočasné supresi adrenální funkce. Urgentní zásah není nutný, neboť adrenální funkce se za několik dní obnoví, jak potvrzují měření kortisolu v plazmě. Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: Viz bod 4.4: riziko adrenální suprese: Může být nezbytné sledování adrenální rezervy. V případech předávkování flutikasonpropionátem lze i nadále pokračovat v léčbě přípravkem DIMENIUM při vhodném dávkování pro kontrolu příznaků. 9

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Adrenergika a jiná antiastmatika. ATC kód: R03AK06 Klinické studie salmeterolu/flutikason-propionátu u astmatu Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) 3416 dospělých a dospívajících pacientů s perzistentním astmatem porovnávala bezpečnost a účinnost salmeterolu/flutikason-propionátu ve srovnání se samotným inhalačním kortikosteroidem - ICS (flutikason-propionát), aby se určilo, zda lze dosáhnout cíle zvládání astmatu. Léčba se stupňovala každých 12 týdnů, dokud nebylo dosaženo** Plné kontroly, nebo dokud nebylo dosaženo nejvyšší dávky zkoumaného léčiva. Studie GOAL prokázala, že více pacientů léčených salmeterolem/flutikason- propionátem dosáhlo kontroly astmatu, než tomu bylo u pacientů léčených samotným ICS a že této kontroly bylo dosaženo při nízké dávce kortikosteroidu. Dobré kontroly astmatu bylo dosaženo rychleji u salmeterolu/flutikason-propionátu než u samotného ICS. Délka léčby u 50 % subjektů pro dosažení prvního individuálního týdne dobré kontroly byla 16 dnů u salmeterolu/flutikason- propionátu ve srovnání s 37 dny u skupiny ICS. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni steroidy, byla doba dosažení prvního individuálního týdne dobré kontroly 16 dnů u léčby salmeterolem/flutikason-propionátem ve srovnání s 23 dny po léčbě ICS. Celkové výsledky studie ukázaly: Procento pacientů, kteří dosáhli * dobré kontroly (Well Controlled WC) a ** Plné kontroly (Totally Controlled TC) astmatu během 12 měsíců Léčba před zahájením studie Salmeterol/flutikasonpropionát Flutikason-propionát WC TC WC TC Žádný ICS 78 % 50 % 70 % 40 % (pouze SABA) Nízká dávka ICS ( 500 μg 75 % 44 % 60 % 28 % BDP nebo ekvivalent/den) Střední dávka 62 % 29 % 47 % 16 % ICS (500-1000 μg BDP nebo ekvivalent/den) Souhrnné 71 % 41 % 59 % 28 % výsledky ze 3 úrovní léčby * Dobře kontrolované astma: občasné příznaky nebo použití SABA (krátkodobě působící beta-2- agonisté) nebo méně než 80% predikovaná funkce plic plus žádné noční buzení, žádné exacerbace a žádné vedlejší účinky vynucující si změnu léčby ** Plně kontrolované astma; žádné příznaky, žádné použití SABA, vyšší než nebo stejná jako 80% predikovaná funkce plic, žádné noční buzení, žádné exacerbace a žádné vedlejší účinky vynucující si 10

změnu léčby Výsledky této studie naznačují, že salmeterol/flutikason-propionát 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně lze považovat za počáteční udržovací léčbu u pacientů s mírným perzistujícím astmatem, u kterých je rychlá kontrola astmatu považovaná za nezbytnou (viz bod 4.2). Dvojitě zaslepená, randomizovaná, paralelní skupinová studie 318 pacientů s perzistujícím astmatem ve věku18 let hodnotila bezpečnost a snášenlivost při podávání dvou inhalací dvakrát denně (dvojitá dávka) salmeterolu/flutikason- propionátu po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojnásobení inhalací každé síly salmeterolu/flutikason-propionátu až po dobu 14 dnů vedlo k malému zvýšení nežádoucích případů způsobených beta-agonisty (třes; 1 pacient [1 %] vs. 0, palpitace; 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]) a obdobnému výskytu nežádoucích případů pojících se s inhalačním kortikosteroidem (např. orální kandidóza; 6 [6 %] vs. 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] vs. 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. Malé zvýšení nežádoucích případů pojících se s beta-agonisty je třeba vzít do úvahy, jakmile lékař zvažuje zdvojnásobení dávky salmeterolu/flutikason-propionátu u dospělých pacientů vyžadujících dodatečnou krátkodobou (max. 14-denní) léčbu inhalačním kortikosteroidem. Klinické studie salmeterolu/flutikason-propionátu u CHOPN TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3-letá studie pro vyhodnocení účinků léčby salmeterolem/flutikason-propionátem 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně, flutikason-propionátem (FP) 500 mikrogramů dvakrát denně nebo placebem na úmrtnost ze všech příčin u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN se základní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % predikovaného normálu byli randomizováni pro dvojitě zaslepené medikaci. Během studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN, s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, dlouhodobě působících bronchodilatancí a dlouhodobých systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení podávání studovaného léku. Primárním koncovým bodem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/flutikason-propionátu vs. placebo. Placebo N=1524 Salmeterol 50 N=1521 FP 500 N=1534 Salmeterol/FP 50/500 N=1533 Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech Počet úmrtí 231 (15,2%) 205 (13,5 %) 246 (16,0 %) 193 (12,6 %) (%) Poměr rizika vs. placebo (kortikosteroidy) Neuvádí se 0,879 (0,73; 1,06) 1,060 (0,89; 1,27) 0,825 (0,68; 1,00) P hodnota 0,180 0,525 0,0521 Poměr rizika Salmeterol/FP 50/500 vs. složky (kortikosteroidy) Neuvádí se 0,932 (0,77; 1,13) 0,774 (0,64; 0,93) Neuvádí se P hodnota 0,481 0,007 1 Nesignifikantní P hodnota po adjustaci pro 2 předběžné analýzy při srovnání primární účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví. Projevoval se trend ke zlepšenému přežití u pacientů léčených salmeterolem/flutikason- 11

propionátem ve srovnání s placebem pod dobu 3 let, i když nedosáhl úrovně statistické významnosti p 0,05. Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let v důsledku příčin pojících se s CHOPN, bylo 6,0 % u placeba, 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u FP a 4,7 % u salmeterolu/ flutikason-propionátu. Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok se významně snížil salmeterolem/flutikason-propionátem ve srovnání s léčbou salmeterolem, FP a placebem (průměrná hodnota v salmeterol/flutikason-propionátové skupině 0,85 ve srovnání s 0,97 v salmeterolové skupině, 0,93 v FP skupině a 1,13 u placeba). To znamená redukci četnosti středních až těžkých exacerbací o 25 % (95% CI: 19 % až 31%; p < 0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se salmeterolem (95% CI:5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s FP (95% CI: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a FP významně snížily četnost exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% CI: 7 % až 22 %; p < 0,001), příp. o 18 % (95% CI: 11% to 24%; p < 0,001). Kvalita života související se zdravím, měřená na základě dotazníku nemocnice St George's o dýchacím ústrojí (St George's Respiratory Questionnaire SGRQ), se zlepšila všemi aktivními léčbami ve srovnání s placebem. Průměrné zlepšení za tři roky u salmeterolu/flutikason-propionátu ve srovnání s placebem činilo -3,1 jednotek (95% CI: -4,1 až -2,1; p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotky (p < 0,001) a ve srovnání s FP 1,2 jednotky (p = 0,017). Snížení o 4 jednotky se považuje za klinicky relevantní. Odhadovaná 3-letá pravděpodobnost onemocnění pneumonií ohlášených jako nežádoucí případ činila 12,3 % u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u FP a 19,6 % u salmeterolu/flutikasonpropionátu (stupeň rizika u salmeterolu/flutikason-propionátu vs. placebo: 1,64, 95% CI: 1,33 až 2,01; p < 0,001). Nedošlo k žádnému zvýšení úmrtí pojících se s pneumonií; úmrtí v průběhu léčby, která byla posouzena jako primárně způsobená pneumonií, činila 7 u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u FP a 8 u salmeterolu/flutikason-propionátu. Neexistoval žádný rozdíl u pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u FP a 6,3 % u salmeterolu/flutikason-propionátu; stupeň rizika u salmeterolu/flutikason-propionátu vs. placebo: 1,22, 95% CI: 0,87 až 1,72; p = 0,248). Placebem kontrolované klinické studie v průběhu 6 a 12 měsíců prokázaly, že pravidelné užívání salmeterolu/flutikason-propionátu 50/500 mikrogramů zlepšuje funkci plic a snižuje dušnost a užívání ulevujících léků. Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial SMART) SMART byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní skupinová 28-týdenní studie v USA, která randomizovala 13 176 pacientů v salmeterolové skupině (50 mikrogramů dvakrát denně) a 13 179 pacientů v placebo skupině plus pacienti s obvyklou léčbou astmatu. Pacienti do ní byli zařazeni, pokud dosáhli 12 let věku, měli astma a současně užívali léky na astma (ne však LABA). Zaznamenalo se výchozí užívání ICS při zápisu do studie, ale nebylo požadováno během studie. Primárním cílem studie SMART byl počet úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožující stavy spojené s poruchou respiračního systému. Klíčové výsledky ze SMART: primární cíle Skupina pacientů Počet příhod primárního cíle /počet pacientů salmeterol placebo Relativní riziko (95% konfidenční intervaly) Všichni pacienti 50/13176 36/13179 1,40 (0,91; 2,14) 12

Pacienti užívající 23/6127 19/6138 1,21 (0,66; 2,23) inhalační steroidy Pacienti neužívající 27/7049 17/7041 1,60 (0,87; 2,93) inhalační steroidy Afroameričtí pacienti 20/2366 5/2319 4,10 (1,54; 10,90) (Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině významnosti). Klíčové výsledky ze SMART podle použití inhalačních steroidů na počátku: sekundární cíle Počet sekundárních cílů /počet pacientů Relativní riziko (95% konfidenční intervaly) salmeterol placebo Úmrtí pojící se s dýchacím ústrojím Pacienti užívající inhalační steroidy 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) Pacienti neužívající inhalační steroidy 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) Kombinovaná úmrtí související s astmatem nebo život ohrožující stavy Pacienti užívající inhalační steroidy 16/6127 13/6138 1,24, (0,60; 2,58) Pacienti neužívající inhalační steroidy 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22) Úmrtí související s astmatem Pacienti užívající inhalační steroidy 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) Pacienti neužívající inhalační steroidy 9/7049 0/7041 * (*=nebylo možné vypočítat, protože ve skupině placeba nebyly žádné příhody. Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině významnosti. Sekundární cíle v tabulce výše dosáhly statistické významnosti v celé populaci.) Sekundární cíle z jakékoliv příčiny všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů, úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizace ze všech příčin nedosáhly statistické významnosti v celé populaci. Mechanismus účinku: DIMENIUM obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, které mají různé mechanismy účinku. Mechanismy účinku obou léčiv jsou popsány níže: Salmeterol: Salmeterol je selektivní dlouhodobě působící (12 hodin) beta-2-agonista adrenoreceptorů s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru. Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, která trvá nejméně 12 hodin, než doporučené dávky konvenčních krátkodobě účinných beta-2-agonistů 13

Flutikason-propionát: Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek v plicích, což vede ke snížení příznaků a exacerbací astmatu bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Jakmile se salmeterol a flutikason-propionát podávaly v kombinaci inhalační cestou, byla farmakokinetika každé složky obdobná jako farmakokinetika pozorovaná při samostatném podávání léčiv. Pro účely farmakokinetiky tedy lze obě složky hodnotit odděleně. Salmeterol: Salmeterol působí lokálně v plicích, a proto léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických hladin. Kromě toho jsou dostupné pouze omezené údaje o farmakokinetice salmeterolu kvůli technické obtížnosti jeho stanovení v plazmě, jelikož plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pg/ml nebo méně). Flutikason-propionát: Absolutní biologická dostupnost jedné dávky inhalačního flutikason-propionátu zdravým subjektům se liší zhruba od 5 do 11 % nominální dávky v závislosti na použitém inhalačním přístroji. U pacientů s astmatem nebo CHOPN byl při inhalaci flutikason-propionátem sledován nižší stupeň systémové expozice. K systémové absorpci dochází hlavně plícemi a je zpočátku rychlá a potom pomalá. Zbytek inhalační dávky lze spolknout, ale přispívá minimálně k systémové expozici, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a presystémové metabolizace menší než 1 %. Se stoupající inhalační dávkou dochází k lineárnímu zvýšení systémové expozice. Dispozice flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plasmatickou clearance (1150 ml/min.), velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin. Vazba na plazmatické proteiny je 91 %. Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle. Hlavně cestou biotransformací na neaktivní metabolit kyselinu karboxylovou prostřednictvím cytochromu P450 (enzym CYP3A4). Další neidentifikované metabolity se rovněž nacházejí ve stolici. Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky se vylučuje močí, hlavně jako metabolity. Hlavní část dávky se vylučuje stolicí jako metabolity a nezměněné léčivo. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Jedinými bezpečnostními obavami při užívání u člověka, vyplývajícími ze studií na zvířatech u salmeterol-xinafoátu a flutikason-propionátu podávaných odděleně, se týkají zvýšeného farmakologického účinku. V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Nezdá se však, že by výsledky experimentálních studií na zvířatech byly relevantní pro podávání doporučených dávek u člověka. Studie salmeterolxinafoátu na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu pouze při vysokých expozičních hladinách. 14

Při současném podávání obou léčivých látek v dávkách, o nichž je známo, že vyvolávají abnormality indukované glukokortikoidy, byl u potkanů zjištěn zvýšený výskyt transponované umbilikální arterie a inkompletní osifikace okcipitální kosti. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení DIMENIUM obsahuje dvě léčiva balená ve dvou blistrech jednodávkových stripů s podložkou z hliníkové fólie (dvoublistrové stripy), které jsou uloženy v inhalačním přístroji Elpenhaler. Fólie chrání prášek k inhalaci před účinky v ovzduší. Každá dávka je předem dispenzovaná v jednom dvoublistrovém stripu. Každá lepenková krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 dvoublistrovými stripy s podložkou z hliníkové fólie a jednu náhradní nádobku s dalšími 30 dvoublistrovými stripy s podložkou z hliníkové fólie. 60 dávek v 1 balení. Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 Al/Al dvoublistrovými stripy, 30 dávek v 1 balení (vzorek balení). Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy, 60 dávek v 1 balení. Každá krabička obsahuje tři inhalační přístroje Elpenhaler, každý s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy, 180 dávek v 1 balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Aby se zaručilo řádné podávání léčiva, musí pacientovi předvést používání inhalátoru lékař nebo jiný zdravotnický odborník. NÁVOD K POUŽITÍ A ZACHÁZENÍ S PŘÍSTROJEM Elpenhaler Následují pokyny pro pacienta ke správnému inhalování dvou léčivých látek balených ve dvou blistrech jednodávkových stripů (dvoublistrových stripů), které jsou uloženy v přístroji Elpenhaler. POPIS 15

Elpenhaler je přístroj k současnému inhalování dvou léčivých látek, jež jsou v práškové formě. Obě léčivé látky tvoří jednu kombinaci léčivých látek. Každá léčivá látka je balena samostatně v jednom ze dvou blistrů speciálně navrženého dvoublistrového stripu. Dvoublistrový strip obsahuje jednu (1) dávku kombinace léčivých látek. Přístroj Elpenhaler se skládá ze 3 částí: - Náústek a jeho ochranný kryt (1). - Drážka pro strip (2), do které se dvoublistrový strip ukládá (drážka pro strip). - Skladovací prostor (3), kde jsou uloženy dvoublistrové stripy. Tyto tři části jsou vzájemně propojené a lze je otevírat samostatně. Drážka pro strip zahrnuje: - Uchycovací prvek (2A), na který se dvoublistrový strip připevňuje. - Dvě prohlubeniny (2B), do kterých oba blistry stripu zapadnou. - Dvě vodítka stripu (2C), která pevně přidržují dvoublistrový strip ve správné poloze v drážce pro strip. Dvoublistrový strip obsahuje: - Dvě fólie (4). - Dva blistry (5), z nichž jeden obsahuje salmeterol a druhý flutikason-propionát. - Otvor pro uchycovací prvek drážky pro strip(6). 16

POUŽITÍ PŘÍSTROJE Elpenhaler Α. Příprava přístroje - Otevřete skladovací prostor, vyjměte jeden strip a znovu skladovací prostor zavřete. - Z náústku sundejte ochranný kryt. - Otevřete západku a stlačte náústek dozadu, abyste zpřístupnili drážku pro strip. - Uchopte dvoublistrový strip lesklým povrchem nahoru. - Položte strip na uchycovací prvek drážky pro strip. Lehkým zatlačením připevněte strip bezpečně na uchycovací prvek. - Oba blistry stripu zapadnou do prohlubenin drážky pro strip a vodítka přidrží strip ve správné poloze. - Zavřete náústek a vytáhněte vyčnívající konec stripu. Dávka je nyní připravena k inhalaci. Β. Inhalace dávky Přístroj podržte před ústy. - Důkladně vydechněte. Dejte pozor, abyste nedýchali na náústek přístroje. - Přiložte Elpenhaler k ústům a rty pevně sevřete náústek. - Vdechujte pomalu a zhluboka ústy (nikoli nosem), dokud nemáte plné plíce. - Zadržte dech zhruba na 5 sekund nebo tak dlouho, jak je to pro vás přijatelné, a současně vyjměte přístroj z úst. - Vydechněte a pokračujte v normálním dýchání. 17

- Otevřete náústek. Povšimněte si, že jste inhalovali všechen prášek a že blistry stripu jsou prázdné. - Odstraňte prázdný strip a pokračujte krokem C. C. Čištění přístroje - Po každém použití otřete náústek i podpůrný povrch suchým hadříkem nebo suchým papírovým kapesníčkem. Při čištění přístroje nepoužívejte vodu. - Zavřete náústek a nasaďte na něj ochranný kryt. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ELPEN Pharmaceutical Co.Inc 95, Marathonos Ave., GR-19009 Pikermi, Attica Řecko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA DIMENIUM 50 mikrogramů/250 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci: 14/581/11-C DIMENIUM 50 mikrogramů/500 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci: 14/582/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 5.10.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 14.2.2013 18