2 FARMAKOVIGILANCE Z POHLEDU SÚKL Mgr. Dagmar Michalková
Lékové aféry- začátek budování globálního programu pro mezinárodní monitorování NÚ WHO International Programme for ADRs Monitoring ( 60s) 1968 postupně národní systémy hlášení NÚ Z historie 3 ČSSR jedna z 10 zakládajících zemí tohoto Programu. 1971-vznik Komise pro NÚ léků. Navíc proti WHO: Propojení se spotřebami léků=> stanovení incidence a intenzity NÚ => Benefit/Risk
Sledování nežádoucích účinků v ČSSR Výborná reputace střediska NÚ v ČSSR => koncem 70tých let se stalo řídícím orgánem sledování NÚ v sovětském bloku Vydáván Bulletin Nežádoucí účinky léků (trojjazyčně) V 80tých letech ročně až 3 000 zpráv (hlášení + follow-ups), v r. 1988 5036 hlášení Z historie 4 Po r. 1989 prudký pokles hlášení NÚ (1995 jen 297)
5 4000 Počty hlášení NÚ z ČR 3804 3500 3695 3000 3056 2500 2387 2471 2058 2027 2000 1500 1436 1744 1542 2033 2048 1430 1822 1234 1637 1777 1000 848 588 1023 721 845 10091024 1060 1041 988 500 0 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 Zdroj hlášení zdravotníci + pacienti zdroj hlášení držitelé rozhodnutí o registraci Počet hlášených podezření na NÚ z ČR
6 1800 Hlášení NÚ na SÚKL od pacientů a zdravotníků 1600 1542 1400 1293 1265 1304 1388 1200 1000 1023 1009 958 800 848 784 712 600 577 400 200 0 213 67 2 14 8 16 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 hlášení od zdravotnických pracovníků Hlášení od pacientů
7 Hlášení NÚ z ČR 2016 Celkový počet hlášení (3695) Hlášení přímo na SÚKL (2058) Závažné NÚ 3210 (87%) 1596 (78%) Nezávažné NÚ 485 (13%) 462 (22%) NÚ s hospitalizací 857 365 NÚ úmrtí 174 14 Hlášení od pacientů 1076 (29%) 786 (38,1%) Hlášení od pacienta ověřeno lékařem 125 (11,6%) 114 (14,5%)
8 Hlášení NÚ z ČR 2016 přímo na SÚKL Hlásitel Počet hlášení Lékař 1074 Farmaceut 158 Jiný zdravotník 72 Pacient (nezdravotník) 785 Nejvíce hlášení od lékařů: 49, 38, 27 Nejvíce hlášení od farmaceutů: 22, 22, 16
9 Hlášení NÚ z ČR 2016 přímo na SÚKL Nejčastěji hlásící odbornosti lékařů: pediatři (398 hlášení), z toho 89,7% na vakcíny, ostat. jen 43 PL (108), z toho 49,1% na vakcíny kožní (77), imunologie (56), interna (32) Neurologie, plicní, hematologie (23), infekční (20), revmatol. (16), psychiatrie (15), onkologie (13)
10 Instituce/databáze SÚKL -Odd. farmakovigilance/ Národní agentury států 2006 Databáze CDNÚ (data od 2004) Evropská agentura pro léčivé přípravky, Londýn (EMA) 2001 databáze EudraVigilance - hlášení z celé EU, společná analýza a detekce signálů, nyní přes 10 mil.hlášení WHO Od 1978 Programme... realizuje Uppsala Monitoring centre, VigiBase více než 16 milionů hlášení NÚ (od r.1968). Zapojeno 130 států + 26 přidružených
1) Regulační autority - SÚKL, EMA Sběr NÚ (FV systém, vést databázi, SÚKL má povinnost hlásit do EMA), Hodnocení rizik (národně/eu) Regulační opatření v případě změny B/R 2) Držitelé rozhodnutí o registraci LP (MAH) Sběr NÚ (FV systém, vést databázi, povinnost hlásit do EMA), Hodnocení rizik + návrh /výkon nápravných opatření MAH je povinen sledovat všechny dostupné zdroje dat týkajících se jeho LP a zajišťovat jejich bezpečnost ve spolupráci s EMA i národními agenturami. 3) Zdravotničtí pracovníci (HCP) Hlášení NÚ V ČR stanoveno legislativou ZoL povinnost HCP hlásit podezření na závažný a neočekávaný NÚ státní autoritě 4) Pacienti Hlášení NÚ Kdo se na FV podílí 11
farmakovigilance 12 Dozor nad bezpečností léčiv po jejich uvedení do klinické praxe, zajištění příznivého poměru přínosů a rizik Sběr údajů o bezpečnosti, jejich hodnocení, identifikace signálů Hledání způsobů snížení rizik, přijímání opatření k minimalizaci rizik (např. změny registrace, změny způsobu výdeje, uložení povinností držitelům ) Komunikace a diseminace bezpečnostních informací, edukace zdravotnických pracovníků a pacientů
Hodnotitel má přidělených několik indikačních skupin. V rámci nich se stará o všechny zařazené přípravky. Činnosti FV oddělení 13 REGISTRAČNÍ PROCEDURY (národní i mezinárodní) (hodnotíme dokumentaci předloženou držitelem) NOVÁ reg.- Risk Management Plan (jak chce držitel minimalizovat rizika použití LP) PRODLOUŽENÍ reg. PSUR (Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti) / dokumentaci vztahující se k jakosti, bezpečnosti a účinnosti,včetně hodnocení hlášení NÚ, Off-label, med.errors, abuse, misuse. Je předkládaný ve stanovených termínech post-autorizačního období držitelem) ZMĚNA reg. hlášení NÚ z databáze držitele, data z literatury, studií, jiných databází, Micromedex...atd. Všechny změny, které držitel navrhuje, musí být kvalitně podloženy + kriticky diskutovány jeho klin.expertem.
Činnosti FV oddělení 14 DETEKCE FARMAKOVIGILANČNÍCH SIGNÁLŮ CDNÚ -1x týdně hlášení na přípravky/látky hodnotíme jednotlivá hlášení NÚ, follow-up (hodnotitelé) nahráváme, překládáme so ENG, kódujeme dle MedDRA, odesíláme (do EMA a WHO) + vše co souvisí s CDNÚ a EudraVigilance (datamanažerky + medici) EudraVigilance -1x měsíčně ermr (electronic Reaction Monitoring Report) = agregovaná data z EV, která lze využít pro detekci signálů a průběžný monitoring jednotlivých látek hodnotitel má přiděleny látky/ kombinace. ČR je LMS pro 63 látek. hodnocení kvantitativní (statistické) i kvalitativní (ICSR)
Činnosti FV oddělení 15 Mezinárodní hodnotící procedury Referral = celoevropské přehodnocení týkající se bezpečnosti nebo poměru přínosů a rizik léčivého přípravku nebo skupiny léčivých přípravků. Signálová procedura PSUSA- společné EU hodnocení B/R u látky/fixní kombinace látek na základě dat předložených držiteli. Zpracování dotazů z EMA, nebo jiných RA (NUI) Odborné posouzení rizik pro odd.závadv jakosti Posouzení DHPC a Edukačních materiálů FV inspekce firem Dotazy, publikování, školení (firem, kolegů), stáže
Farmakovigilanční signál = Hypotéza o příčinném vztahu mezi podaným lékem a NÚ Nové riziko související s přípravkem (např. nový, dosud nepopsaný NÚ) Nový aspekt již známého rizika (má jiný charakterzávažnější, trvalý, ev. vyšší frekvenci výskytu) Zajímá nás: význam v poměru přínosů a rizik léčiva, Co hledáme? 16 vztah rizika k různým indikacím a populacím (např. pacienti s poruchou jater) srovnání rizika dostupných terapeutických alternativ.
17 Metody získávání signálů ve farmakovigilanci detekce signálů 1) Statistické metody (kvantitativní) Procházení velkého množství údajů (např. databáze EudraVigilance pomocí EudraVigilance Data Analysis System) Zaměřeny na počet hlášení párů drug/event a na hledání disproporcionality Výsledkem je tzv. statistický signál podezření na statistickou asociaci mezi LP a nežádoucí příhodou, neříká nic o kauzalitě Nevhodné pro: nově registrované LP málo dat, nové interakce neberou v potaz concomitant medication
Možnosti využití EVDAS v detekci FV signálů, ermr 18 Závažnost: Priorita 1 DesignatedMedicalEvents (DME) Priorita 2 Important Medical Events (IME) Priorita 3 fatální případy, pediatric.hlášení, rodič-dítě Síla asociace: Signal of Disproportionate Reporting (SDR) Očekávanost - je v SPC, PSUR, RMP DME http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/gener al_content_000587.jsp&mid=wc0b01ac0580727d1b Inclusion/exclusion criteria for the IME list http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/other/2016/08/wc5 00212100.pdf
19 Metody získávání signálů ve farmakovigilanci detekce signálů 2) Klasické, tradiční FV metody(kvalitativní) Procházení jednotlivých hlášení Zaměřeny na detaily v jednotlivých hlášeních Výsledkem je farmakovigilanční signál Vhodné pro nově registrované LP Vhodné pro získávání informací o nových interakcích Kvantitativní a kvalitativní metody společně
Detekce signálů hodnocení dostupných dat Časová souvislost Závažnost Dechallenge/rechallenge(+/-) Možný mechanismus Lékové interakce Konkomitantní faktory Vliv základního onemocnění 2015 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV
21 Závěry hodnocení FV signálu Signál nepotvrzen = Žádný výstup Signál je slabý, nejasný = Další sledování (event. PASS) Signál byl potvrzen Signál naznačuje velmi závažné riziko = Změna SPC/PIL (event.dhpc edukační materiály) = Zahájení referralu Výsledkem může být i Pozastavení registrace Zrušení registrace
Tok farmakovigilančních informací: WHO FDA Držitelé Pacienti Regulační autority EU
HlášeníNÚ dnes 23 MAH EMA PACIENT SÚKL
Co hlásit 24 ZoL 93b (1) Lékař, zubní lékař, farmaceut nebo jiný zdravotnický pracovník, který zaznamenal podezření na závažný nebo neočekávaný nežádoucí účinek nebo jiné skutečnosti souvisejícís použitím léčivéhopřípravku, kteréjsou závažné prozdraví pacientů, je povinen a) toto neprodleně oznámit Ústavu, a to i tehdy, jestliže léčivý přípravek nebyl použitv souladusesouhrnemúdajůo přípravkunebo bylzneužit, a b) poskytnout součinnost při ověřování skutečností souvisejících s podezřením na nežádoucí účinek a na vyžádání zpřístupnit Ústavu příslušnou dokumentaci, včetně dokumentace obsahující osobní údaje. (2) V případě, že podezření na nežádoucí účinek léčivého přípravku ohlásil pacient, je povinen poskytnout Ústavu součinnost podáním následných informací vztahujících se k zaslanému hlášení.
Co hlásit 25 Smrt Závažné NÚ Jejich následkem je Závažné NÚ Ohrožení života Jejich následkem je smrt ohrozí život Hospitalizace nebo vyžadují hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace hospitalizace mají za následek trvalé či Trvalé významné či významné poškození poškození zdraví zdraví omezení schopností Omezení nebo se schopností projeví jako vrozená anomálie či Vrozená anomálie či vrozená vrozená vada u potomků. vada u potomků. Očekávané jsou v SPC Neočekávané nejsou v SPC resp. jejich povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi tam uvedenými
Co hlásit 26 Jiné lékařsky významné nemusí být bezprostředně život ohrožující, nebo mít za následek smrt nebo hospitalizaci, ale mohou ohrozit pacienta, nebo vyžadovat zásah k zabránění některému z výše uvedených výsledků (Např. závažné krevní dyskrazie, alergický bronchospazmus, záchvaty/křeče, které nevedou k hospitalizaci, interrupce nebo spontánní potrat, vznik lékové závislosti, nebo zneužívání LP)
Co hlásit 27 Očekávané jsou v SPC Nezávažné NÚ Neočekávané nejsou v SPC resp. jejich povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi tam uvedenými
Co hlásit28 zneužití nebo nesprávné použití LP předávkování podezření na lékovou interakci NÚ u kojených dětí neúčinnost přípravku Jednoduše vše, co považujete za klinicky významné.
29 Typ hlášení: Spontánní tzv. nevyžádané (unsolicited) hlášení podezření na NÚ LP zdravotnickým pracovníkem (HCP) nebo pacientem regulační autoritě nebo MAH. Nepochází z organizovaného sběru dat. Ze studie (Report from study) tzv. vyžádaná (solicited) hlášení NÚ LP z organizovaných systému sběru dat: klinická hodnocení, neintervenční studie, registry, pacientské programy, dotazníky pacientům a lékařům v hlášení nutno specifikovat Typ studie (napr. PASS, KH, pacientský registr)
Je potřeba rozlišovat 30 Nežádoucím účinkem (AdverseDrugReaction) humánního léčivého přípravku se rozumí odezva na léčivý přípravek, která je nepříznivá a nezamýšlená ZoL 3 odst. (4) Nežádoucí příhodou (AdverseEvent) se rozumí nepříznivá změna zdravotního stavu postihující pacienta nebo subjekt hodnocení, který je příjemcem léčivého přípravku, i když není známo, zda je v příčinném vztahu k léčbě tímto přípravkem ZoL 3 odst. (5), pokyn SÚKL KLH-21
31 Kauzalita u hlášení ze SÚKL Všechna hlášení na SÚKL jsou hlášení spontánní od pacientů nebo zdravotnických pracovníků SÚKL hlášení mají tzv. implied causality předpokládanou/danou kauzalitu (dle GVP Module VI část VI.A.2.1.1. Causality) Kauzalita podle hlásitele je ve všech hlášeních SÚKL daná implicitně jako Related červen 2016
Kritéria validity 32 Hlášení nežádoucí reakce kritéria validity nejméně jeden identifikovatelný hlásitel právě jeden identifikovatelný pacient nejméně jeden podezřelý LP nejméně jeden NÚ Pokud některé z kritérií chybí hlášení není validníaneodesílá se do EMA (ale evidence i těchto hlášení je nutná stejně jako snahy o doplnění chybějících informací)
Kritéria validity 33 hlásitel kvalifikace země jeho původu nejlépe kontaktovatelný (kvůli Follow-up) pacient (alespoň 1 z údajů) iniciály datum narození, věk, věková skupina pohlaví identifik.číslo pacienta (např. v nemocnici) Čím víc údajů, tím líp pro detekci duplikátů
Kritéria validity 34 Kritéria validity podezřelý LP Nejméně 1 podezřelý LP nebo 1 účinná látka Souběžně užívaný přípravek (přípravek, u kterého není podezření, že způsobil nežádoucí reakci). Kritéria validity nežádoucí účinek (reakce) Nejméně 1 nežádoucí reakce (NÚ) související s podanou účinnou látkou nebo LP ve smyslu možného podezření
35 Závažné NÚ
36 Smrt v souvislosti s léčivým přípravkem: Když nevím o pitvě, zadám NE a v textu vysvětlím
37 Jiné lékařsky významné
38 Nezávažné NÚ
39 zneužití nebo nesprávné použití LP předávkování podezření na lékovou interakci NÚ u kojených dětí neúčinnost přípravku Jednoduše vše, co považujete za klinicky významné.
40 Dávka / síla přípravku = jednotlivá podaná dávka
co není validním hlášením 41 Důležité posouzení pro rozhodnutí, zda je reportovatelné: Jedno z kritérií chybí hlášení není platné: Chybí pacient: slyšel jsem, že někoho po LP X bolela hlava Chybí LP/AS: měl jsem vyrážku po antibiotikách Chybí reakce: po léku X mi bylo hrozně špatně (nespecifikovaný NÚ).. Po léku Y jsem skončil v nemocnici.. Bral lék Z a pak zemřel (podány jen okolnosti NÚ, ne NÚ) Výjimka!: náhlá smrt (MedDRA termín sudden death) se považuje za reportovatelnou, i když žádná jiná reakce uvedena není
EudraVigilance 42 Skupiny subjektů a přístupy do EV Stakeholder group I - SÚKL/RA, Evropská komise, EMA Stakeholder group II - HCP a veřejnost Stakeholder group III MAHs (držitelé rozhodnutí o registraci) Stakeholder group IV vědecká obec Stakeholder group V - WHO Upsala Monitoring Centre Stakeholder group VI RA v zemích mimo EEA http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/other/2016/12/wc500218300.pdf
EudraVigilance 43
44 Dotaz: Na našem pracovišti se začíná rozbíhat čím dál tím více tzv. "akademických" studií(tj. bez účastisponzorů/cro atp.) a bohuželse k tomutovážeipovinnost farmakovigilance. Prošla jsem si různé informace týkajícíse GVP nastránkáchema a SÚKLu(co je potřeba, kdomůžeosobazodpovědnázafv atp.), ale ráda bych přímo od zástupce SÚKLu slyšela co všechno je třeba k získání přístupu do EudraVigilance(jaká školeníatp.), jakjeto třebaičasověnáročnéa zdapro nekomerční subjekty existují jiná pravidla atp..
45 Kontaktujte Oddělení klinického hodnocení. http://www.sukl.cz/leciva/klinicke-hodnoceni-leciv http://www.sukl.cz/leciva/obecne-informace-2 Odpověď Farmakovigilance v KH (2.OK GCP a regulace KH, slide 145-165): http://www.sukl.cz/sukl/prezentace-k-seminari-2-sekceregistraci-klinicke-hodnoceni Pokyn KLH-21 http://www.sukl.cz/leciva/pokyny-a-formulare-2
46 Zadavatel studie = nekomerční subjekt. Odpověď Vygenerovat EudraCT číslo Zaslat úvodní dokumentaci na SÚKL + průvodní dopis s žádostí (není formulář) např. Žádáme o zadávání hlášení SUSARůdo EudraVigilance prostřednictvím SÚKL... Po vyřešení žádosti budete na SÚKL zasílat SUSARy na el. formuláři pro hlášení NÚ. Do komentáře nutno zadat: Z klinického hodnocení + EudraCT číslo + název studie. Musí být vyhodnocena a uvedena kauzalita způsobem: related/not related (ANO/NE) Hlášení v angličtině (nejasnosti, pochybnosti? - volejte, pište KLH, FV) Nepotřebujete EV školení, ani přístup.
47
SÚKL kontakty 48 Sekretariát FV farmakovigilance@sukl.cz FV (datamanažerky)- nejasnosti/problém s formulářem hlášení. SUSARY primárně řešit s odd.klinického hodnocení, možné domluvit společnou schůzku el.icsr@sukl.cz Tiskové a informační oddělení- když nevím, komu adresovat. TIO přepošle odpovědné osobě. infs@sukl.cz Závady v jakosti zavady@sukl.cz Upozornění na podobnost názvů a obalů nazvy@sukl.cz
49 Hlášení záměny léčivých přípravků související s podobností názvů Ústav vyzývá k hlášení jakýchkoli chyb v medikaci, zejména záměn léčivých přípravků, které souvisejí s podobností názvů léčivých přípravků, ať už k záměně dojde na úrovni předepisování, výdeje nebo použití léčivého přípravku. Obzvláště důležitá jsou hlášení případů, kdy došlo nebo mohlo dojít k ohrožení zdraví pacientů. Hlášení je možné zasílat e-mailem na adresy nazvy@sukl.cz a zároveň farmakovigilance@sukl.cz.
web SÚKL 50 Aktuality z farmakovigilance(důležitáupozornění, DHPC, Edukační materiály): http://www.sukl.cz/leciva/dulezite-informace ZPRAVODAJ: podle ročníků (i podle témat): http://www.sukl.cz/sukl/nezadouci-ucinky-leciv-informacni-zpravodaj Informace o významných změnách registrace http://www.sukl.cz/leciva/informace-o-vyznamnych-zmenach-registrace Farmakoterapeutické informace: http://www.sukl.cz/sukl/farmakoterapeuticke-informace Hlášení o zahájení, přerušenía ukončení uváděníléčivéhopřípravkuna trh http://www.sukl.cz/modules/marketreport/
web SÚKL 51 Doporučení PRAC k farmakovigilančnímsignálům(infoprodržitele, aby si změnilispc, PIL prokonkrétnílátky) http://www.sukl.cz/leciva/zmeny-textu-informaci-o-pripravku-dle-doporuceniprac-ktere Tabulka látek, u kterých výsledkem hodnocení PSUR/PSUSA jsou změny textů (SPC, PIL). Tabulka se stále aktualizuje. Konkrétní wording a zdůvodnění proč byl přijat, najdete v sloupci Rozhodnutí EK / Dohoda CMDh. Po otevření dokumentu nazvaného Dohoda CMDh, nebo [název LP] - přílohy, si v levé části obrazovky můžete vybrat jazyk. http://www.sukl.cz/leciva/rozhodnuti-ek-dohoda-cmdh Evropskádatabáze hlášenípodezřenína nežádoucíúčinky léčivýchpřípravků: http://www.adrreports.eu/
Děkujeme za pozornost STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova48, 100 41 Praha 10 tel.: +420 272 185 111 fax: +420 271 732 377 e-mail: posta@sukl.cz