Souhrn údajů o přípravku

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. 40317/2011 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Retrovir sirup 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Zidovudinum, 50 mg v 5 ml sirupu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Sirup. Čirý světle žlutý sirup s charakteristickou vůní po jahodách. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Zidovudin ve formě sirupu je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k léčbě dětí, mladistvých a dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV). Zidovudin je indikován k podávání u HIV pozitivních těhotných žen a u dětí, které se jim narodily, protože bylo prokázáno, že snižuje rychlost přenosu HIV mezi matkou a plodem (viz bod Těhotenství a kojení). 4.2 Dávkování a způsob podání Terapii zidovudinem má předepisovat lékař, který má zkušenosti s léčením infekce HIV. Dávkování u dospělých a mladistvých vážících alespo 30 kg Doporučená dávka zidovudinu v kombinaci s jinými antiretrovirotiky je 250 nebo 300 mg dvakrát denně. V časných klinických studiích byly podávány denně dávky 1000 mg a vyšší rozdělené do dílčích dávek. Účinnost nižších dávek než 1000 mg/den v léčbě nebo prevenci u HIV přidružených neurologických dysfunkcí není známa. Dávkování u dětí Děti vážící alespoň 9 kg a méně než 30 kg: doporučenou dávkou zidovudinu v kombinaci s jinými antiretrovirotiky je dávka 9 mg/kg dvakrát denně. Účinnost nižších dávek než 720 mg/m 2 /den (přibližně 18 mg/kg dvakrát denně) v léčbě nebo prevenci pacientů s HIV přidruženými neurologickými dysfunkcemi není známa. Maximální dávka by neměla překročit 300 mg dvakrát denně. Děti vážící alespoň 4 kg a méně než 9 kg: doporučenou dávkou zidovudinu v kombinaci s jinými antiretrovirotiky je dávka 12 mg/kg dvakrát denně. 1/16

Dávkování u starších pacientů V současnosti nejsou k dispozici farmakokinetické údaje zidovudinu u pacientů starších 65 roků. Doporučuje se, aby pacientům této věkové skupiny byla věnována zvláštní péče s ohledem na věkově vázané změny, jako je pokles renální funkce a alterace hematologických parametrů. Doporučuje se monitorování pacientů před a v průběhu léčby zidovudinem. Dávkování při poruše renálních funkcí Pacientům s těžkým poškozením renálních funkcí je doporučována dávka 300 až 400 mg. Potřebu úpravy dávky mohou ovlivnit hematologické parametry a klinická odpověď. Hemodialýza a peritoneální dialýza nemají žádný významný vliv na eliminaci zidovudinu, zatímco vylučování metabolitu (glukuronidu) se zvyšuje. Pacientům s terminálním selháním ledvin chronicky léčených hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou je doporučená dávka 100 mg každých 6 až 8 hodin (viz bod Farmakokinetika). Dávkování při poruše funkce jater Údaje u pacientů s cirhózou jater svědčí o tom, že vzhledem ke snížené glukuronidaci může u těchto pacientů s poruchou funkce jater docházet ke kumulaci zidovudinu. Situace může vyžadovat úpravu dávek, avšak pro nedostatek informací nelze v současnosti uvést přesná doporučení. Pokud není možné plazmatické hladiny zidovudinu monitorovat, musí lékaři věnovat zvláštní pozornost známkám nesnášenlivosti a příslušným způsobem upravit dávku a/nebo prodlužovat interval mezi dávkami. Dávkování u pacientů s nežádoucími hematologickými reakcemi Při poklesu hladiny hemoglobinu na hodnotu mezi 75 g/l (4,65 mmol/l) a 90 g/l (5,59 mmol/l) nebo pokud počet neutrofilů klesne na hodnoty mezi 0,75 x 10 9 /l a 1,0 x 10 9 /l, se musí dávkování snížit nebo přerušit (viz body Kontraindikace a Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Je však třeba vyloučit jiné potenciální příčiny anémie a neutropenie. Dávkování v prevenci přenosu viru HIV mezi matkou a plodem Bylo prokázáno, že následující dávkovací režimy zidovudinu jsou účinné (viz bod Těhotenství a kojení): ACTG076 studie: těhotným ženám (od 14. týdne těhotenství) se perorálně podávala dávka 500 mg denně (100 mg pětkrát denně) až do začátku porodních stahů. V průběhu porodních stahů a samotného porodu se podával zidovudin intravenózně v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti během 1 hodiny, a potom kontinuální intravenózní infuzí o rychlosti 1 mg/kg/h až do podvázání pupeční šňůry. Do 12 hodin po porodu se novorozencům začala perorálně podávat dávka zidovudinu 2 mg/kg tělesné hmotnosti každých 6 hodin a pokračovalo se až do věku 6 týdnů dítěte. Kojencům, jimž nešlo podávat přípravek perorálně, bylo nutné každých 6 hodin aplikovat zidovudin intravenózně v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti během 30 minut. CDC studie: doporučené dávkování zidovudinu těhotným ženám od 36. týdne těhotenství je dávka 300 mg dvakrát denně podávaná perorálně až do začátku porodních stahů a 300 mg zidovudinu podávaných perorálně každé tři hodiny od začátku porodních stahů až do porodu. 2/16

4.3 Kontraindikace - Zidovudin je kontraindikován u pacientů přecitlivělých na tuto léčivou látku nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku. - Zidovudin nelze podávat pacientům s abnormálně nízkými počty neutrofilů (méně než 0,75 x 10 9 /l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (méně než 75 g/l nebo 4,65 mmol/l) (viz obod Zvláštní upozornění a opatření pro použití). - Zidovudin je kontraindikován u novorozenců s hyperbilirubinémií vyžadující jinou než fototerapeutickou léčbu a u novorozenců, u nichž došlo k více než pětinásobnému vzestupu jaterních transamináz. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti by měli být varováni před současným užívání volně prodejných léčivých přípravků (viz bod Interakce). Pacient musí být upozorněn na to, že se neprokázalo, že by léčba zidovudinum zabránila přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krve. Proto je nutné pokračovat v příslušných preventivních opatřeních. Zidovudin není přípravek, který zcela vyléčí infekci virem HIV. Pacienti jsou stále v nebezpečí progrese onemocnění související s potlačením imunity včetně oportunních infekcí a tumorů. I když se ukázalo, že přípravek snižuje nebezpečí rozvoje oportunních infekcí, množství údajů o vzniku tumorů včetně lymfomů je omezené. Dostupné údaje o pacientech s léčenou pokročilou formou onemocnění HIV ukazují, že riziko rozvoje lymfomu je u nich stejné jako riziko pozorované u neléčených pacientů. U dlouhodobě léčených pacientů s časnou formou onemocnění HIV není riziko rozvoje lymfomů známo. Těhotné ženy, u nichž se zvažuje použití zidovudinu během těhotenství ve snaze zabránit přenosu HIV na dítě, je nutné informovat o tom, že v některých případech může k přenosu viru dojít i navzdory léčbě. Hematologické nežádoucí reakce U pacientů s pokročilým onemocněním HIV užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anémie (obvykle se nevyskytuje před 6. týdnem léčby zidovudinem, ale ojediněle se může vyskytnout dříve), neutropenie (obvykle se neprojeví před 4. týdnem terapie, ale ojedinělé může i dříve) a leukopenie (obvykle se vyskytuje sekundárně spolu s neutropenií). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg/den) a u pacientů, kteří měli již před zahájením terapie zidovudinem slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. Je zapotřebí pravidelné pečlivé sledování hematologických parametrů. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně. U pacientů s časným onemocněním HIV (kdy rezerva kostní dřeně je dobrá) nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. Při poklesu hladiny hemoglobinu na hodnoty mezi 75 g/l (4,65 mmol/l) a 90 g/l (5,59 mmol/l) nebo při poklesu počtu neutrofilů na hodnoty mezi 0,75 x 10 9 /l a 1,0 x 10 9 /l je nutné denní 3/16

dávku snížit až do známek zotavení kostní dřeně. Alternativně může být zotavení urychlené krátkodobým (na 2 až 4 týdny) přerušením léčby zidovudinem. Zotavení kostní dřeně lze obvykle pozorovat do 2 týdnů. Po této době je možné obnovit léčbu sníženou dávkou zidovudinu. U pacientů se signifikantními známkami anémie změny v dávkování nemusí vyloučit nutnost podání transfuze (viz bod Kontraindikace). Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou Při aplikaci nukleosidového analogu působícího proti retrovirům (včetně zidovudinu, samotného nebo v kombinaci) v léčbě HIV infekce byly hlášeny případy výskytu laktátové acidózy, v některých případech fatální, obvykle však spojené s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou. Tyto projevy se vyskytly hlavně u žen. Klinické příznaky mohou ukazovat na vývoj laktátové acidózy zahrnující celkovou slabost, anorexii a náhlý nevysvětlitelný váhový úbytek, gastrointestinální příznaky a respirační příznaky (dyspnoe a tachypnoe). Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována spankreatitidou, jaterním nebo renálním selháním. Obecně se objevuje v řádu měsíců po započetí léčby. Při podávání zidovudinu pacientům, zvláště pacientům se známými rizikovými faktory pro jaterní onemocnění, je nutná zvláštní opatrnost. Dojde-li u některých pacientů k vývoji klinických nebo laboratorních známek laktátové acidózy nebo hepatotoxicity (které mohou zahrnovat hepatomegalii a steatózu, i když nemusí dojít ke zvýšení jaterních transamináz, a/nebo pokud dojde k náhlému vzestupu jaterních transamináz), léčba zidovudinem by se měla přerušit. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat určité riziko. Lipodystrofie Redistribuce/kumulace tělesného tuků, včetně centrální obezity, ukládání tuku v zadní části krku (býčí šíje), periferní hubnutí, snížení množství podkožního tuku v obličeji, zvětšení prsů, zvýšení sérové hladiny lipidů a zvýšení hladin glykémie byly pozorovány buď izolovaně nebo společně u některých pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbu (viz bod Nežádoucí účinky). Zatímco všechny přípravky ze skupiny inhibitorů proteázy (PI) a nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) byly spojovány s jedním nebo více z těchto specifických nežádoucích účinků spojovaných s obecným syndromem označovaným jako lipodystrofie, data uvádějí rozdílná rizika mezi jednotlivými přípravky jednotlivých terapeutických skupin. Kromě toho má lipodystrofický syndrom multi-faktoriální etiologií; kde například stav HIV onemocnění, vyšší věk a trvání léčby antiretrovirotiky hrají důležitou, možná synergickou roli. Dlouhodobé následky těchto účinků jsou v současné době neznámé. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat vývoj fyzických známek redistribuce tuků. Měla by se věnovat pozornost měření hladin tuků v séru a glykémie. Porucha metabolismu lipidů by měla být léčena klinicky vhodným postupem. Onemocnění jater 4/16

Clearance zidovudinu u pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí bez přítomnosti cirhózy (Child-Pugh skóre 5 6) je podobná jako u pacientů bez poškození jater, proto není v tomto případě nutná úprava dávky. U pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater (Child Pugh skóre 7 15) není možno z důvodu velké variability expozice zidovudinu specificky doporučit úpravu dávkování, proto není pro tyto skupiny pacientů podávání zidovudinu doporučeno. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravcích. Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a měli by být proto pravidelně sledování podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby. Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době úvodní léčby antiretrovirotiky se může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení antiretrovirové léčby. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být okamžitě vyšetřeny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Pacienti koinfikovaní virem hepatitidy C Hlášeno bylo znovu vzplanutí anémie při léčbě ribavirinem, byl-li zidovudin součástí HIV léčebného režimu, ačkoliv je třeba vyloučit jiné příčiny anémie. Souběžnému podávání ribavirinu a zidovudinu je třeba se vyhnout a měl by se nahradit zidovudin v režimu kombinovaných antiretrovirotik (ART), je-li již zaveden. Toto je zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou anémie indukované zidovudinem. Osteonekróza Ačkoli etiologie osteonekrózy je pravděpodobně multifaktoriální (užívání kortikosteroidů, abúzus alkoholu, závažná imunosuprese, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Zidovudin je primárně metabolizován hepatální konjugací za vzniku inaktivního glukuronidovaného metabolitu. Léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány v játrech, zejména glukuronidací, se mohou vyznačovat schopností inhibovat metabolizaci zidovudinu. Interakce vyjmenované v následujícím textu by měly být považovány nikoli za vyčerpávající výčet, nýbrž za představitele interakcí typických pro skupiny léčiv, u kterých je nutné zachovávat zvláštní opatrnost. 5/16

Atovachon: zdá se, že zidovudin nemá žádný farmakokinetický účinek na atovachon. Avšak farmakokinetické údaje prokázaly, že atovachon snižuje rychlost metabolismu zidovudinu na jeho glukuronidované metabolity (ustálený stav AUC zidovudinu byl zvýšen o 33 % a vrcholová plazmatická koncentrace glukuronidu byla snížena o 19 %). U dávek zidovudinu 500 mg nebo 600 mg/den se zdá nepravděpodobné, že 3 týdenní souběžné podávání atovachonu v léčbě akutní pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii (PCP) by vedlo ke zvýšení výskytu nežádoucích reakcí přisuzovaných vyšší plazmatické koncentraci zidovudinu. Zvláštní pozornost by se měla věnovat sledování pacientů užívajících atovachon dlouhodobě. Klarithromycin: tablety klarithromycinu snížují vstřebávání zidovudinu. Tomu se můžeme vyhnout odděleným užíváním zidovudinu a klarithromycinu, a to v odstupu alespoň dvou hodin. Lamivudin: při současném podávání lamivudinu bylo pozorováno nepatrné zvýšení C max (28 %) zidovudinu, avšak AUC se podstatně nemění. Farmakokinetika zidovudinu není změněná při současném podávání lamivudinu. Fenytoin: plazmatická hladina fenytoinu byla při současném podávání zidovudinu u některých pacientů snížena, zatímco u jednoho sledovaného pacienta byla zvýšena. Z těchto poznatků vyplývá, že hladina fenytoinu by měla být pravidelně monitorována u pacientů léčených těmito přípravky. Probenecid: omezené množství údajů ukazují, že probenecid inhibicí glukuronidace zidovudinu prodlužuje průměrný eliminační poločas zidovudinu a zvětšuje plochu pod křivkou (AUC). V přítomnosti probenecidu je snížena renální exkrece glukuronidovaného metabolitu zidovudinu (a možná i samotného zidovudinu). Rifampicin: omezené údaje o současném podávání zidovudinu a rifampicinu svědčí o snížení AUC zidovudinu o 48 % ± 34 %. To může vést k částečné nebo úplné ztrátě účinnosti zidovudinu. Souběžnému podávání zidovudinu a rifampicinu je proto třeba se vyvarovat. Stavudin: při současném podání obou přípravků může zidovudin inhibovat intracelulární fosforylaci stavudinu, proto je třeba se vyhnout jeho současné aplikaci se zidovudinem. Různé: metabolizaci zidovudinu mohou kompetitivní inhibicí jeho glukuronidace nebo přímou inhibicí hepatální mikrosomální biotransformace narušit další léčiva, mezi něž patří (nejde ovšem o úplný výčet) kyselina acetylsalicylová, kodein, morfin, metadon, indometacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrát, dapson, a isoprinosin. Před zahájením terapie, zejména chronické, těmito léčivými látkami souběžně s přípravkem Retrovir se mají pečlivě zvážit možné lékové interakce. Souběžná léčba, zvláště akutní léčba, potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními přípravky (např. systémově podávaným pentamidinem, dapsonem, pyrimetaminem, kotrimoxazolem, amfotericinem, flucytosinem, ganciklovirem, interferonem, vinkristinem, vinblastinem a doxorubicinem) může také zvýšit riziko nežádoucích reakcí na zidovudin. Současná léčba kterýmkoliv z těchto léčivých přípravků vyžaduje monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů. V případě potřeby je nutné dávku jedné nebo více látek snížit. Protože u některých pacientů léčených zidovudinem může i nadále docházet k rozvoji oportunních infekcí, je nutné zvážit možnost současného použití profylaktické antimikrobiální léčby. K profylaxi se dosud používal ko-trimoxazol, pyrimetamin, aciklovir a pentamidin ve formě aerosolu. Omezené množství údajů získaných z klinických studií s perorálním 6/16

zidovudinem neukazuje na významně zvýšené riziko nežádoucích reakcí těchto léčivých látek a zidovudinu. 4.6 Těhotenství a kojení Fertilita Nejsou dostatečné údaje o vlivu zidovudinu na fertilitu žen. U mužů nebylo prokázáno, že by zidovudin nežádoucím způsobem ovlivňoval počet, morfologii nebo mobilitu spermií. Těhotenství Ukázalo se, že zidovudin u lidí prochází placentární bariérou (viz bod Farmakokinetické vlastnosti). Jelikož dostupné informace o bezpečnosti aplikace zidovudinu těhotným ženám do 14. týdne těhotenství nejsou dostatečné, tento léčivý přípravek může být použit pouze po pečlivém zvážení poměru mezi potenciálním přínosem a možným rizikem pro plod (viz bod Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Bylo prokázáno mírné, přechodné zvýšení sérových hladin laktátu, což může souviset s mitochondriální dysfunkci u novorozenců a kojenců vystavených in utero nebo postnatálně působení nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy. Klinicky význam přechodného zvýšení sérového laktátu není znám. Rovněž bylo velmi vzácně hlášeno zpoždění psychomotorického vývoje, křeče a některé jiné neurologické poruchy. Příčinná souvislost mezi těmito příhodami a expozici NRTI in utero nebo v období porodu však nebyla prokázána. Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Nicméně dítě vystavené intrauterinně působení nukleosidových nebo nukleotidových analogům je třeba sledovat po klinické i laboratorní stránce, a v případě relevantních známek a příznaků je třeba ho důkladně vyšetřit z hlediska možné mitochondriální dysfunkce. Přenos z matky na dítě Ve studii ACTG-076, kdy byl podáván zidovudin těhotným ženám od 14. týdne těhotenství s navazující léčbou jejich narozených dětí, bylo prokázané signifikantní snížení množství přenosu HIV infekce z matky na plod (23% výskyt infekce u placeba oproti 8% výskytu u zidovudinu). Perorální podávání zidovudinu začalo mezi 14. a 34. týdnem těhotenství a pokračovalo až do začátku porodních stahů. V průběhu porodních stahů a samotného porodu se podával zidovudin intravenózně. Po porodu se novorozencům podával zidovudin perorálně až do věku 6 týdnů. Kojencům, jimž nelze podávat přípravek perorálně, je nutné podat přípravek intravenózně. Neexistují dlouhodobé zkušenosti s expozicí zidovudinu na děti in utero. Na základě nálezů týkajících se karcinogenity/mutagenicity u zvířat nemůže být vyloučené riziko karcinogenity u lidí (viz bod 5.3). Význam těchto nálezů pro infikované i neinfikované kojence léčené zidovudinem není znám. Těhotné ženy, kterým by měl být podán zidovudin, měly by být s těmito nálezy obeznámeny. V roce 1998 CDC studie v Thajsku prokázala, že podávání perorálního zidovudinu těhotným ženám od 36. týdne těhotenství až do porodu signifikantně snižuje přenos HIV infekce z matky na plod (19 % u placeba versus 9 % zidovudinu). Matky ve studii své děti nekojily. 7/16

Laktace Kvůli zabránění přenosu HIV infekce se doporučuje, aby ženy infikované virem HIV za žádných okolností nekojily. Po podání jedné dávky 200 mg zidovudinu HIV pozitivním ženám se ukázalo, že průměrná koncentrace zidovudinu byla podobná v mateřském mléce a séru. Protože jak zidovudin, tak virus přecházejí do mateřského mléka, doporučuje se, aby matky užívající zidovudin nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neprováděly se žádné studie zkoumající vliv zidovudinu na schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje. Z farmakologie této léčivé látky nelze ani odvodit vliv na tyto činnosti. Přesto je nutné při zvažování schopnosti pacienta řídit auto nebo obsluhovat stroje vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků zidovudinu. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky u dospělých, mladistvých i u dětí jsou podobné. U pacientů léčených zidovudinem byly hlášené následující nežádoucí účinky. Pro klasifikaci nežádoucích účinků byla využita následující kriteria: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, 1/10), méně časté ( 1/1000, 1/100), vzácné ( 1/10000, 1/1000), velmi vzácné ( 1/10000). Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie (která může vyžadovat krevní transfúzi), neutropenie a leukopenie Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji při vyšších dávkováních (1200 až 1500 mg/den) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů se slabou rezervou kostní dřeně) a obzvláště u pacientů s počtem buněk CD 4 menším než 100/mm 3. Tyto příznaky si mohou vynutit redukci dávkování nebo zastavení terapie (viz bod 4.4). Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku terapie zidovudinem nízký počet neutrofilů, nízké hodnoty hemoglobinu, nebo nízké sérové hladiny vitaminu B 12. Méně časté: Velmi vzácné: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně) samostatná aplazie červených krvinek aplastická anémie Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperlaktacidemie laktátová acidóza (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití), anorexie 8/16

Redistribuce/kumulace tělesného tuku (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Výskyt tohoto příznaku je závislý na mnohočetných faktorech, včetně jednotlivých antiretrovirových kombinací. Psychiatrické poruchy úzkost a deprese Poruchy nervového systému Velmi časté: Časté: bolesti hlavy závratě nespavost, parestézie, somnolence, snížení psychické aktivity, konvulze Srdeční poruchy kardiomyopatie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dyspnoe kašel Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Časté: Méně časté: nausea zvracení, bolesti břicha a průjem plynatost pigmentace sliznice dutiny ústní, poruchy vnímání chuti a dyspepsie. Pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu porucha funkce jater v podobě těžké hepatomegalie se steatózou Poruchy kůže a podkoží tkáně Méně časté: Časté: exantém a pruritus pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení 9/16

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Méně časté: myalgie myopatie Poruchy ledvin a močových cest častější močení Poruchy reprodukčního systému a prsů gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě podání Časté: Méně časté: malátnost horečka, generalizované bolesti a asténie zimnice, bolesti na hrudi a flu-like syndrom Dostupná data placebem kontrolované a otevřené klinické studie ukázaly, že výskyt nevolnosti a jiných často hlášených nežádoucích účinků se v průběhu prvních několika týdnů od zahájení léčby zidovudinem snižuje. Nežádoucí účinky v rámci kombinované antiretrovirové terapie (CART) Při podávání nukleosidových analog byly hlášeny případy laktátové acidózy, obvykle spojené se závažnou hepatomegalií a steatózou, které v některých případech končily fatálně (viz bod 4.4). Kombinovaná antiretrovirová terapie je spojena s redistribucí tuku (lipodystrofie), což se projevuje ztrátou periferního a obličejového podkožního tuku, vzestupem množství tuku intraabdominálně a viscerálně, hypertrofií prsou a ukládáním tuku dorzocervikálně («býčí šíje»). Dále je kombinovaná antiretrovirová terapie spojena s metabolickými abnormalitami, jako je hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, inzulínová rezistence, hyperglykémie a hyperlaktátémie. U pacientů s těžkou imunodeficiencí může v počátcích kombinované terapie (CART) dojít k nárůstu zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. U pacientů užívajících kombinovanou antiretrovirovou terapii, zejména u pacientů s pokročilým HIV onemocněním nebo u pacientů dlouhodobě léčených CART byly hlášeny případy osteonekrózy. Četnost toho nežádoucího účinku není známa. Nežádoucí reakce na zidovudin v prevenci přenosu viru HIV mezi matkou a plodem Ve studii kontrolované placebem (ACTG-076) těhotné ženy dobře snášely zidovudin podávaný v dávkách doporučených pro tuto indikaci. Klinické nežádoucí reakce a patologické hodnoty laboratorních testů byly podobné u skupiny, která dostávala zidovudin, i u skupiny, 10/16

která dostávala placebo. Nicméně ve skupině léčené zidovudinem byla v období před porodem častěji pozorována mírná a středně závažná anémie. V téže studii byly koncentrace hemoglobinu u kojenců vystavených účinku zidovudinu pouze nepatrně nižší než u kojenců ve skupině s placebem. Transfuze nebyla nutná, anémie se upravila do 6 týdnů po ukončení léčby zidovudinem. Ostatní nežádoucí reakce a patologické hodnoty laboratorních testů byly u obou skupin podobné. Dlouhodobé důsledky působení zidovudinu in utero a na kojence nejsou známy. 4.9 Předávkování Symptomy Po akutním předávkování zidovudinem nebyly identifikovány žádné jiné specifické příznaky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky, jako je např. únava, bolest hlavy, vomitus a vzácně se vyskytující hematologické poruchy. U pacienta, který požil nespecifikovanou dávku zidovudinu a u něhož byla zjištěna hladina zidovudinu šestnáctkrát vyšší, než je normální léčebná hladina, nebyly nalezeny žádné krátkodobé klinické, biochemické nebo hematologické změny. Léčba Dojde-li k předávkování, je nutné pacienta sledovat se zaměřením na známky toxicity (viz bod Nežádoucí účinky) a v případě potřeby aplikovat standardní podpůrnou léčbu. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na vylučování zidovudinu omezený vliv, avšak zvyšují vylučování jeho metabolitu glukuronidu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy ATC kód - J05A F01 Mechanismus účinku Zidovudin je protivirový přípravek, který je in vitro vysoce účinný proti retrovirům, včetně viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). V infikovaných a neinfikovaných buňkách dochází působením buněčné tymidinkinázy k fosforylaci zidovudinu na monofosfát (MP). Následující fosforylace zidovudinu MP na difosfát (DP) a poté na trifosfát (TP) je katalyzována buněčnou tymidinkinázou a nespecifickými kinázami (v tomto pořadí). Zidovudin TP působí jako inhibitor a substrát pro virovou reverzní transkriptázu. Tvorba další provirové DNA je blokována inkorporací zidovudinu TP do řetězce a následujícím ukončením tohoto řetězce. Kompetice zidovudinu TP o HIV reverzní transkriptázu je přibližně 100krát vyšší než pro buněčnou DNA alfa polymerázu. Zidovudin působí synergicky s dalšími protivirovými léčivými látkami, zvláště lamivudinem, didanosinem a interferonem alfa působícími inhibici replikace viru HIV v buněčné kultuře. Avšak studie in vitro prokazují, že trojkombinace nebo dvojkombinace nukleosidových analogů a inhibitorů proteázy efektivněji inhibují HIV-1 replikaci než jedno léčivo nebo kombinace dvou léčiv. 11/16

Postexpoziční profylaxe (PEP) Podle mezinárodních doporučení (Centrum kontroly onemocnění a prevence červen 1998) bylo doporučeno, že při náhodné expozici HIV infikovanou krví, např. náhodné píchnutí jehlou, je nezbytné okamžité podání kombinované léčby zidovudinu a lamivudinu (Epivir TM ) (během jedné nebo dvou hodin). V případě vysokého rizika přenosu infekce měl by být do léčebného režimu zahrnut i inhibitor proteázy. Doporučuje se, aby se v léčbě těmito antiretrovirotiky pokračovalo čtyři týdny. Neexistují žádné postexpoziční klinické studie zkoumající profylaktický přínos této léčby. Navzdory okamžitému zahájení antiretrovirové léčby může dojít k sérokonverzi. Farmakodynamické vlastnosti Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy. Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bazí na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k zidovudinu stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nuklesidové reverní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje budoucí léčebné možnosti. Snížená in vitro citlivost na zidovudin byla popsána u patogenů HIV izolovaných u pacientů, jimž byl zidovudin podáván perorálně v dlouhodobých kúrách. Dostupné informace ukazují, že v časném stadiu onemocnění HIV je frekvence a stupeň snížení in vitro citlivosti významně nižší než v pokročilém stadiu. Vztah mezi in vitro citlivostí HIV vůči zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu je nadále předmětem výzkumu. Testování in vitro citlivosti dosud nebylo standardizováno, a výsledky se tedy mohou lišit podle metodologických faktorů. Studie in vitro prokázaly, že virové izoláty rezistentní vůči zidovudinu se mohou stát na zidovudin znovu citlivými, když při kombinaci zidovudinu s lamivudinem zároveň získají rezistenci vůči lamivudinu. Kromě toho bylo v klinických studiích prokázáno, že u jedinců, kterým dosud nebyla podávána antiretrovirotika, oddálí kombinované podání zidovudinu spolu s lamivudinem vznik izolátů rezistentních vůči zidovudinu. Zidovudin byl široce užíván jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivými látkami stejné třídy (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy) nebo i jiných tříd (inhibitory proteázy, non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorbce Zidovudin je velmi dobře resorbován ze zažívacího traktu, jeho biologická dostupnost činí 60 až 70 %. Ve fázi I klinické studie, průměrné maximální koncentrace (C ss max) v plazmě při 12/16

rovnovážném stavu u dospělých po perorálním podávání 5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 4 hodiny dosahovala hodnot 7,1 a průměrná minimální koncentrace (C ss min) dosahovala 0,4 µmol (tj. 1,9 a 0,1 µg/ml). Ve studiích biologické dostupnosti průměrné maximální koncentrace (C ss max) a minimální koncentrace (C ss min) v plazmě při rovnovážném stavu po perorálním podávání zidovudinových tobolek v dávce 200 mg každé 4 hodiny dosahovaly hodnot 4,5 µmol (tj. 1,2 µg/ml) a 0,4 µmol (tj. 0,1 µg/ml). Bioekvivalence U HIV pozitivních pacientů léčených zidovudinem byla dávka 300 mg ve formě tablet bioekvivalentní dávce 250 mg ve formě tobolek. Vzhledem k tomu, že není kinetika zidovudinu závislá na dávce po opakovaném perorálním podání, lze tablety zidovudinu 200 mg ve stejné formulaci jako 300 mg tablety považovat za bioekvivalentní 250 mg tobolkám po přizpůsobení dávce. Podle AUC zidovudinu u sirupu a tobolek zidovudinu jsou obě lékové formy bioekvivalentní. Po perorálním podání sirupu byla absorbce zidovudinu nepatrně rychlejší než po podání tobolek s dosažením vrcholové koncentrace během 0,5 a 0,8 hodiny. Průměrné maximální koncentrace C ss max v plazmě při rovnovážném stavu po perorálním podávání sirupu a tobolek v dávce 200 mg dosahovaly hodnot 5,8 µmol (tj. 1,55 µg/ml) a 4,5 µmol (1,2 µg/ml). Distribuce Studie s intravenózní lékovou formou zidovudinu ukazují, že průměrný plazmatický poločas eliminace je 1,1 hodiny, průměrná celková tělesná clearance 27,1 ml/min/kg a zdánlivý distribuční objem 1,6 l/kg. U dospělých bylo zjištěno, že poměr koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a v plazmě 2 až 4 hodiny po perorálním podání je přibližně 0,5. Data ukazují, že zidovudin prochází placentou a lze jej zjistit v amniotické tekutině a v krvi plodu. Zidovudin byl rovněž zjištěn i v semeni a mléce. Vazba na plazmatické proteiny je relativně nízká (34 až 38 %) a nepředpokládají se lékové interakce ve formě vytěsňování z vazebných míst. Metabolizmus Hlavním metabolitem v plazmě i v moči je 5'-glukuronid zidovudinu, který tvoří přibližně 50 až 80 % podané dávky vyloučené ledvinami. 3'-amino-3'-deoxythymidin (AMT) byl jako metabolit zidovudinu identifikován po intravenózní aplikaci. Vylučování Renální clearance zidovudinu vysoce převyšuje clearance kreatininu, což ukazuje na významnou tubulární sekreci. Zvláštní skupiny pacientů Děti U dětí starších 5 až 6 měsíců se farmakokinetický profil zidovudinu podobá profilu u dospělých. 13/16

Zidovudin se dobře vstřebává ze zažívacího traktu, biologická dostupnost se pohybuje mezi 60 až 74 %, s průměrem 65 %. Po podání 120 mg/m 2 povrchu těla roztoku zidovudinu dosahovaly hodnoty maximálních hladin C ss max 4,45 µmol (1,19 µg/ml) a po dávce 180 mg/m 2 povrchu těla 7,7 µmol (2,06 µg/ml). U dětí je průměrný poměr koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a v plazmě 0,5 až 4 hodiny po perorálním podání 0,52 až 0,85 a při intravenózní terapii 1 až 5 hodin po jednohodinové infúzi je tento poměr 0,87. Průměrný poměr v rovnovážném stavu během kontinuální intravenózní infúze je 0,24. Po intravenózním podání byl průměrný plazmatický poločas vylučování 1,5 hodiny a celková tělesná clearance 30,9 ml/min/kg. Hlavním metabolitem je 5'-glukuronid. Po intravenózní aplikaci bylo 29 % podané dávky vyloučeno močí v nezměněné podobě a 45 % bylo vyloučeno ve formě glukuronidu. Renální clearance zidovudinu vysoce převyšuje clearance kreatininu, což ukazuje na významnou tubulární sekreci. Omezené množství dostupných údajů o farmakokinetice u novorozenců a kojenců ukazuje, že glukuronidace zidovudinu je snížena s následným zvýšením biologické dostupnosti, snížením clearance a prodloužením poločasu u kojenců mladších 14 dní. Potom se farmakokinetika zdá být podobná farmakokinetice u dospělých. Starší pacienti Farmakokinetika zidovudinu u pacientů starších 65 let nebyla studována. Renální dysfunkce Ve srovnání se zdravými jedinci mají pacienti s pokročilým renálním selháním o 50 % vyšší plazmatickou hladinu zidovudinu. Celková expozice (měřená jako plocha pod křivkou - AUC zidovudinu) je zvýšená o 100 %, eliminační poločas není signifikantně alterován. Při renálním selhání dochází k významné kumulaci hlavního glukuronidového metabolitu bez zjevných známek toxicity. Hemodialýza a peritoneální dialýza nemají signifikantní přínos pro eliminaci zidovudinu, zatímco eliminace glukuronidového metabolitu je zvýšená (viz bod 4.2). Hepatální dysfunkce Omezené množství údajů získaných od pacientů s jaterní cirhózou svědčí o tom, že následkem snížené glukuronidace může u pacientů s hepatální dysfunkcí docházet ke kumulaci zidovudinu. Situace může vyžadovat úpravu dávek, avšak v současnosti nejsou přesná doporučení (viz bod 4.2). Těhotenství Farmakokinetika zidovudinu byla sledována u osmi žen v posledním trimestru těhotenství. V období pokročilého stupně těhotenství nebyly pozorovány známky kumulace zidovudinu. Farmakokinetika zidovudinu byla podobná jako u ostatní populace. Bylo prokázáno, že plazmatická koncentrace zidovudinu u právě narozených dětí a matek v průběhu porodu je stejná v důsledku pasivního přestupu zidovudinu placentou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Mutagenita 14/16

Amesův test neprokázal mutagenitu. Přesto měl zidovudin v testu buněk myšího lymfomu mírně mutagenní účinek a byl pozitivní v in vitro testu transformace buněk. Klastogenní účinky byly pozorovány v jedné in vitro studii s lidskými lymfocyty a v in vivo studiích změn na jadérku po opakovaném podání dávek potkanům a myším per os. In vivo cytogenetická studie u potkanů neprokázala poškození chromozomů. Studie lymfocytů v periferní krvi 11 pacientů s AIDS vykázala vyšší frekvenci zlomů chromozomů u osob, jimž byl perorálně podáván zidovudin, než u těch, jimž podáván nebyl. Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů u dospělých, včetně těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV-1 infekce nebo k prevenci přenosu viru z matky na dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA leukocytů u kojenců matek léčených zidovudinem. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné. Karcinogenita Ve studiích kancerogenity perorálně podávaného zidovudinu myším a potkanům byl pozorován výskyt pozdních vaginálních epiteliálních tumorů. Následné intravaginální studie kancerogenity potvrdily hypotézu, že vaginální tumory vznikly následkem dlouhodobé lokální expozice hlodavčího vaginálního epitelu vysokým koncentracím metabolicky nezměněného zidovudinu v moči. Klinický význam studií karcinogenity hlodavců je však ve vztahu k lidem nejasný. Dále byly uskutečněny dvě studie zkoumající transplacentární kancerogenitu u myší. V jedné studii provedené v US National Cancer Institute byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách březím myším samicím od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším dávkám (420 mg/kg březí tělesné hmotnosti), byl jeden rok po narození zjištěn zvýšený výskyt tumorů plic, jater a samičího rozmnožovacího ústrojí. Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, při čemž expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s podáváním zidovudinu byly omezeny na pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž pozorovaná četnost výskytu i doba jejich vzniku byly podobné jako ve standardní studii na kancerogenitu perorálního zidovudinu. Tato druhá studie tedy nepotvrdila, že by zidovudin působil jako transplacentární kancerogen. Dospělo se k závěru, že vzestup výskytu tumorů v první studii na transplacentární kancerogenitu představuje hypotetické riziko, zatímco při použití zidovudinu došlo ke snížení rizika přenosu HIV viru z matky na dítě. Reprodukční toxikologie Studie se zidovudinem podávaným březím samičkám potkanů a králíků prokázaly vzestup časné embryonální letality. Separátní studie u potkanů prokázaly, že tyto dávky byly velmi blízké průměrné letální perorální dávce, která má za následek zvýšený výskyt fetálních malformací. Při nižších dávkách nebyly pozorovány známky teratogenity. Fertilita Zidovudin neměl negativní vliv na fertilitu potkaních samců ani samic. 6. FARMACEUTICKE ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sirup tekuté glukosy, glycerol 85 %, kyselina citronová, natrium-benzoát, sodná sůl sacharinu, jahodové aroma, karamelové aroma, čištěná voda 15/16

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek uchovávejte při teplotě do 30 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Hnědá skleněná lahvička uzavřená bílým PE bezpečnostním šroubovacím uzávěrem, PE utěsňovací uzávěr a LDPE dávkovací injekční stříkačka, krabička. Balení obsahuje lahvičku s 200 ml nebo 500 ml sirupu. Součástí balení je dávkovač 10 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ViiV Healthcare UK Limited, Brentford, Middlesex, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 42/367/92-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. 6. 1992 / 23.9. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 6.4.2011 16/16