Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn,.sukls118468/011, sukls118464/011, sukls118455/011, sukls11847/011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok Ropivacaine Torrex mg/ml injekční roztok Ropivacaine Torrex 7,5 mg/ml injekční roztok Ropivacaine Torrex 10 mg/ml injekční roztok. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok: 1 ml infuzního roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum,0 mg. 1 vak se 100 ml roztokuobsahuje ropivacaini hydrochloridum 00 mg. 1 vak s 00 ml roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 400 mg. Ropivacaine Torrex mg/ml injekční roztok: 1 ml injekčního roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum,0 mg. 1 ampule s 10 ml roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 0 mg. 1 ampule s 0 ml roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 40 mg. Ropivacaine Torrex 7,5 mg/ml injekční roztok: 1 ml injekčního roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 7,5 mg.1 ampule s 10 ml roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 75 mg. 1 ampule s 0 ml obsahuje ropivacaini hydrochloridum 150 mg. Ropivacaine Torrex 10 mg/ml injekční roztok: 1 ml injekčního roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 10 mg. 1 ampule s 10 ml roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 100 mg. 1 ampule s obsahem 0 ml roztoku obsahuje ropivacaini hydrochloridum 00 mg. Pomocné látky: 1 ml obsahuje 3 mg sodíku Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok: Infuzní roztok. Ropivacaine Torrex mg/ml (7,5 mg/ml, 10 mg/ml):injekční roztok. Sterilní, čirý, bezbarvý, isotonický vodný roztok o ph v rozmezí 4,0-6,0. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Anestezie v chirurgii: - epidurální anestezie, včetně porodnictví - při Sectio caesarea (S.c.), - blokády velkých nervů, - okrsková anestezie Léčba akutní bolesti: - pooperační nebo porodní analgezie formou kontinuální epidurální infuze nebo jako opakovaný bolus, - okrsková blokáda - kontinuální periferní nervová blokáda podáním infuze nebo opakovanými injekcemi 1
Ropivacaine Torrex mg/ml infuse (injekce) Léčba akutní bolesti u dětí (peroperační i pooperační): - kaudální epidurální blokáda u novorozenců, kojenců a dětí do 1 let včetně - kontinuální epidurální infuze u novorozenců, kojenců a dětí do 1 let včetně 4.. Dávkování a způsob podání Perineurální a epidurální podání Ropivacaine Torrex by měl být používán jen odborníkem, který zná postupy lokoregionální anestezie a je schopen zvládnout komplikace těchto metod Dospělí a děti starší než 1 let: Dávkování: Následující tabulka uvádí přehled orientačního dávkování u nejčastěji prováděných blokád. Je třeba podat co nejnižší dávku, která ještě zajistí efektivní blokádu. Pro rozhodnutí o velikosti dávky je důležitá zkušenost lékaře a znalosti celkového stavu pacienta. Dávkovací tabulka pro Ropivacaine Torrex u dospělých pacientů Koncentrace [mg/ml] Objem [ml] Dávka ( ) [mg] Nástup účinku [min] Chirurgická anestezie Trvání účinku [h] Lumbální epidurální podání Chirurgické výkony 7,5 10,0 15-5 15-0 113-188 150-00 10-0 10-0 3-5 4-6 Sectio caesarea 7,5 15-0 113-150 (1) 10-0 3-5 Hrudní epidurální podání Pooperační analgezie 7,5 5-15 38-113 10-0 n/a () v závislosti na místu injekce Blokáda nervů a nervových pletení (*) Blokáda brachiálního plexu 7,5 30-40 5-300 (3) 10-5 6-10 Lokální anestezie (blokáda periferních nervů, infiltrační anestezie) 7,5 1-30 7,5-5 1-15 -6 Léčba akutní bolesti Lumbální epidurální podání Bolus,0 10-0 0-40 10-15 0,5-1,5 Opakované injekce, např. při 0-30 10-15 0,5-1,5 porodní analgezii Kontinuální infuze např. porodní analgezii Léčba pooperační bolesti Hrudní epidurální kontinuální infuze (léčba pooperační bolesti) Lokální anestezie (blokáda malých nervů a infiltrace),0 10-15 (minimální interval je 30 min),0,0 6-10 ml/h 6-14 ml/h 1-0 mg/h 1-8 mg/h n/a n/a n/a n/a,0 6-14 ml/h 1-8 mg/h n/a n/a,0 1-100 -00 1-5 -6
Periferní nervová blokáda (např. blokáda n. femoralis nebo plexus brachialis interskalenickým přístupem podáním kontinuální infuze nebo opakované injekce pro tlumení akutní, zejména pooperační bolesti),0 5-10 ml/h 10-0 mg/h n/a n/a V tabulce jsou doporučeny dávky ropivakainu hydrochloridu, které by měly vyvolat dostatečně účinnou blokádu u dospělých osob. Nástup účinku přípravku a délka jeho působení se mohou u jednotlivých pacientů lišit. Uvedené hodnoty představují průměrné dávky potřebné k navození požadovaného účinku. Dávkování mohou ovlivnit také specifické techniky blokády a individuální potřeby pacienta, detaily jsou uvedeny v běžných učebnicích lokoregionální anestezie. * Co se týče blokády nervů, uvedené dávkování je doporučené pro blokádu brachiálního plexu. Pro blokády ostatních nervů mohou být použity nižší dávky. Pro uvedení konkrétních dávek u ostatních periferních blokád není dostatek dat. (1) Dávka by měla být podávána frakcionovaně: Počáteční dávka asi 100 mg (97,5 mg =13 ml, 105 mg = 14 ml) se aplikuje pomalu po dobu 3-5 minut. Pokud je třeba, je možné podat ještě dvě další dávky, dohromady dalších 50 mg. () n/a neuplatňuje se (3) Dávka pro blokádu nervů musí být přizpůsobena místu podání a celkovému stavu pacienta. Interskalenická a supraklavikulární blokáda brachiálního plexu může být spojena s vyššsí frekvencí závažných nežádoucích účinků, bez ohledu na použité lokální anestetikum (viz kapitola 4.4). Obecně zde platí pravidlo, že k navození chirurgické anestezie (epidurální podání) je nutné podat vyšší dávky a koncentrace lokálního anestetika. Pro účely analgezie (epidurální podání pro léčbu akutní bolesti) se doporučují nižší dávky a koncentrace. Pro epidurální anestesii se pro dosažení kompletní motorické blokády doporučuje koncentrace roztoku ropivacain hydrochloridu 10 mg/ml. Pro analgezii (např. epidurální podání pro potlačení akutní bolesti) jsou doporučovány nižší koncentrace. Způsob podání Aby se zabránilo intravaskulární aplikaci, doporučuje se pozorně aspirovat před i v průběhu injekce. Pokud má být aplikována vysoká dávka, doporučuje se provést test podáním 3-5 ml lidokainu s adrenalinem.nechtěné intravaskulární podání se projeví přechodným zvýšením srdeční frekvence a náhodná intratekální injekce známkami spinální blokády. Aspirace by měla být opakována před vlastní aplikací a v průběhu podávání hlavní dávky. Ta by měla být podána pomalu nebo frakcionovaně rychlostí do 5-50 mg/min. Vždy sledujeme vitální funkce pacienta a udržujeme s ním verbální kontakt. Pokud dojde k toxickým projevům, je třeba okamžitě injekci přerušit. Při epidurální anestezii pro chirurgické výkony byly použity a dobře tolerovány jednotlivé dávky ropivakainu do dávky 50 mg Při blokádě brachiálního plexu byla u omezeného počtu pacientů použita jednotlivá dávka 300 mg. Tato dávka byla dobře tolerovaná. Při pokračujících blokádách formou kontinuální infuze nebo intermitentních injekcí existuje vždy určité riziko dosažení toxické koncentrace v plasmě nebo lokální poškození nervu. Dobře tolerovaná kumulativní denní dávka pro peroperační anestezii a pooperační analgezii je u dospělého člověka 675 mg ropivakainu, případně epidurální infuze v pooperačním stádiu až do dávky 8 mg/h po dobu 7 hodin. U několika pacientů byly podány vyšší dávky, až do 800 mg/den, přičemž se vyskytlo jen málo nežádoucích reakcí. Pro léčbu pooperační bolesti lze doporučit následující postup: pokud nebyl epidurální blok použit již během operace, zahájíme blokádu podáním Ropivacainu 7,5 mg/ml do epidurálního katetru. Analgezii 3
dále udržujeme zavedením infuze Ropivacainu mg/ml. Rychlost infuze 6-14 ml/h (1-8 mg/h) poskytuje dostatečnou analgezii s minimální neprogredující motorickou blokádou u většiny případů se střední až silné pooperační bolesti. Maximální trvání epidurální blokády jsou 3 dny, nicméně katetr by měl být v závislosti na intenzitě bolesti odstraněn co nejdříve, jak to analgetická léčba umožní. Uvedený postup významně snižuje spotřebu opioidů. V klinických studiích byla podávána pro léčbu pooperační bolesti epidurální infuze Ropivacainu mg/ml samotného nebo v kombinaci s fentanylem 1-4 µg/ml po dobu až 7 hodin. Kombinace Ropivacainu s fentanylem zlepšila analgezii, ale vyvolala nežádoucí účinky opioidů. Kombinace Ropivacainu a fentanylu byla sledována pouze s Ropivacainem mg/ml. Při použití dlouhodobé blokády periferních nervů, ať již cestou kontinuální infuze nebo opakovanými injekcemi, je vždy nutné mít na paměti riziko možného dosažení toxických plazmatických koncentrací či lokálního nervového poškození. V klinických studiích, které byly provedeny, bylo dosaženo pro anestezii k operaci blokády nervus femoralis podáním 300 mg Ropivacainu 7,5 mg/ml a blokády brachiálního plexu podáním 5 mg Ropivacainu 7,5 mg/kg. Analgezie byla dále udržována použitím Ropivacainu mg/ml. Rychlost infuze nebo opakované injekce v dávce 10-0 mg za hodinu po dobu 48 hodin vyvolala účinnou analgezii. Tento léčebný postup byl dobře tolerován. Koncentrace Ropivacainu vyšší než 7,5 mg/ml nejsou klinicky ověřeny pro Sectio caesarea. Injekční Ropivacaine Torrex 7,5 mg/ml (10 mg/ml) není doporučen u dětí mladších 1 let pro nedostatek dat týkajících se bezpečnosti a účinnosti uvedených koncentrací. Použití v pediatrii od 0-1 let věku: 4
Způsob podání Dávkovací tabulka pro Ropivacaine Torrex u pediatrických pacientů Léčba akutní bolesti (per- a pooperační) Jednorázový kaudální epidurální (blok do výše Th 1 u dětí s tělesnou hmotností do 5 kg) Kontinuální epidurální infuze u novorozenců, kojenců a dětí s tělesnou hmotností do 5 kg 0-6 měsíců bolusová dávka (a) infuze až po dobu 7 hodin 6 1 měsíců bolusová dávka (a) infuze až po dobu 7 hodin 1-1 let včetně bolusová dávka (b) Koncentrace mg/ml 5 Objem ml/kg 1 0,5-1 0,1 ml/kg/h 0,5-1 0, ml/kg/h Dávka mg/kg 1-0, mg/kg/h 1-0,4 mg/kg/h 1 infuze až po dobu 7 hodin 0, ml/kg/h 0,4 mg/kg/h Údaje v tabulce jsou doporučené dávky hydrochloridu ropivacainu u pediatrických pacientů. Existují však individuální rozdíly. Dětem s vyšší tělesnou hmotností je nezbytně nutné celkovou dávku redukovat podle výpočtu na ideální tělesnou hmotnost. Objem anestetika pro jednorázovou kaudální epidurální blokádu a objem bolusové dávky pro epidurální podání by neměl u žádného pacienta překročit 5 ml. Faktory, které se týkají specifických technik u jednotlivých typů nervové blokády a individuálních požadavků u pacientů, jsou popsány v učebnicích regionální anestezie. (a) Dávky při spodním okraji dávkového rozmezí se doporučují pro hrudní epidurální blokádu, dávky při horním okraji dávkového rozmezí pro lumbální nebo kaudální epidurální blokádu. (b) Doporučeno pro lumbální epidurální blokádu. Bolusová dávka pro analgezii thorakálním epidurálním přístupem by měla být snížena. Způsoby podání Pro prevenci náhodné intravaskulární aplikace se doporučuje pečlivě aspirovat před podáním injekce i při něm. V průběhu aplikace ropivakainu je třeba pečlivě sledovat vitální funkce pacienta. Pokud se objeví příznaky toxicity, aplikaci je nutné ihned přerušit. Jednorázová kaudální epidurální injekce přípravku Ropivacaine mg/ml (dávka mg/kg a aplikovaný objem 1 ml/kg) vyvolá dostatečnou pooperační analgezii až do výše Th 1 u většiny pacientů. Rozsah senzorické blokády lze ovlivnit objemem kaudální epidurální injekce, detaily jsou uvedeny v patřičných učebnicích. U dětí starších 4 let byly sledovány dávky ropivakainu až 3 mg/kg v koncentraci ropivakainu 3 mg/ml, výsledkem byl vyšší výskyt motorické blokády. Bez ohledu na způsob aplikace se doporučuje podávat vypočtenou dávku lokálního anestetika frakcionovaně. Ropivakain nebyl klinicky hodnocen u předčasně narozených dětí. 4.3 Kontraindikace - přecitlivělost na aktivní substanci nebo na kteroukoliv další složku preparátu či na lokální anestetika amidového typu - obecné kontraindikace epidurální anestezie bez ohledu na použitou látku - Intravenózní regionální anestezie - Porodní paracervikální blokáda - Hypovolemie 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Postupy regionální anestezie by měly být vždy prováděny na pracovišti přiměřeně vybaveném personálně i materiálně. Okamžitě dostupné musí být léky, přístroje a pomůcky nutné pro neodkladnou resuscitaci a monitoraci pacienta. Před prováděním rozsáhlejších blokád musí být pacient v optimálním stavu a musí mít předem zajištěný přístup do žilního řečiště. Lékař, který provádí
blokádu musí postupovat tak, aby se vyhnul intravaskulárnímu podání (viz kapitola 4.) a musí být adekvátně vyškolen a obeznámen s diagnózou a léčbou nežádoucích účinků, systémové toxicity a jiných komplikací (viz kapitola 4.8 a 4.9), jako je nechtěné subarachnoidální podání, které může vyvolat vysoký spinální blok s hypotenzí a zástavou dýchání. Křeče se vyskytují nejčastěji při blokádě brachiálního plexu a epidurální blokádě, nejspíše při náhodném intravaskulárním podání nebo rychlém vstřebávání z místa podání. Blokády velkých periferních nervů vyžadují aplikaci velkého objemu lokálního anestetika do dobře prokrvené oblasti, často v blízkosti velkých cév, což zvyšuje riziko intravaskulárního podání a/nebo rychlého vstřebání do oběhu s následkem vysoké plasmatické koncentrace látky. Některé postupy lokální anestezie, např. aplikace v oblasti hlavy a krku, jsou spojeny s vyšším rizikem závažných nežádoucích účinků, bez ohledu na použité lokální anestetikum. Je třeba věnovat zvláštní pozornost tomu, aby nedošlo k podání do místa zánětu. Pacienti ve špatném celkovém stavu, ať již v důsledku věku nebo komplikujících onemocnění, jako jsou částečné nebo úplné poruchy převodního systému srdečního, nemocní se závažným poškozením jater nebo ledvin, ačkoliv je u nich regionální anestezie často používána, vyžadují speciální pozornost. Pacienti, kterým jsou podávána antiarytmika třídy III (např. amiodaron), by měli být pečlivě sledováni, popřípadě monitorováno EKG, neboť účinky obou léků na myokard se mohou sčítat. Při použití přípravku Ropivacaine kepidurální anestezii či periferní nervové blokádě byly vzácně hlášeny případy srdeční zástavy, zvláště po náhodné intravaskulární aplikaci přípravku u starších pacientů a u pacientů s onemocněním srdce. Resuscitace byla v některých případech obtížná. Pokud dojde k zástavě srdce, úspěch se může dostavit až po prodloužené resuscitaci. Ropivacain je metabolizován v játrech, a proto by měl být podáván obezřetně u pacientů se závažným jaterním onemocnění. Opakované dávky by měly být sníženy pro riziko zpomalené eliminace. U pacientů s insuficiencí ledvin není obvykle nutné měnit dávku při jednorázovém podání nebo krátkodobé léčbě. Acidóza a snížená plazmatická koncentrace proteinů, často přítomná upacientů s chronickým selháním ledvin, může zvyšovat riziko projevů systémové toxicity. Epidurální anestezie může u hypovolemických pacientů vyvolat náhlou hypotenzi nezávisle na použitém lokálním anestetiku. Dlouhodobé podávání Ropivacainu by se nemělo používat u pacientů současně léčeným silnými inhibitory CYP1A, jako jsou fluvoxamin a enoxacin (viz kapitola 4.5). Je třeba počítat s možnou zkříženou alergií s ostatními amidovými lokálními anestetiky. Ropivacine Torrex obsahuje v 1 ml 3 mg natria. To je třeba brát v úvahu u pacientů, kteří mají dietu s omezením sodíku. Ropivacine Torrex mg/ml u pediatrických pacientů Novorozenci vyžadují zvýšenou pozornost s ohledem na nezralost některých metabolických funkcí. Velké rozdíly v plasmatických hladinách ropivacainu, které byly pozorovány v klinických tudiích u novorozenců znamenají, že tato věková skupina má zvýšené riziko systémové toxicity, zvláště, pokud je používána kontinuální epidurální infuze. Doporučené dávky u novorozenců jsou založeny na omezeném počtu klinických dat. Kdykoliv je ropivakain u této věkové skupiny použit, je nezbytné pravidelně monitorovat známky systémové toxicity (t.j. známky toxicity stran CNS, EKG, SpO) a místní neurotoxicity (např. prodloužené zotavování). Tato sledování by měla pokračovat i po ukončení infuze, protože eliminace u novorozenců probíhá pomalu. 4.5 Interakce s jinými léky a jiné formy interakce Ropivacine by měl být podáván opatrně upacientů užívajících jiná lokální anestetika nebo látky strukturně podobné lokálním anestetikům amidového typu, např. některá antiarytmika (lidokain, mexiletin) protože jejich systémové toxické účinky se sčítají. Současné používání Ropivacinu s celkovými anestetiky a opioidy může vzájemně potencovat nežádoucí účinky jmenovaných skupin léků. Ačkoliv nebyly provedeny specifické interakční studie ropivakainu s antiarytmiky třídy III (např. amiodaronem), doporučuje se zvýšená opatrnost (viz 4.4). Tvorba hlavního metabolitu ropivakainu, 3-hydroxyropivakainu, je závislá na cytochromu P450 (CYP) 1A. Potentní inhibitory CYP1A, jako fluvoxamin a enoxacin mohou při současném podávání s kontinuální infuzí ropivakainu působit interakce. Pokud byl současně s ropivakainem podán fluvoxamin, plasmatická clearance ropivakainu in vivo se snížila až o 77%. Z tohoto důvodu by neměl být ropivakain podáván delší dobu o osob léčených silnými inhibitory CYP1A (viz kapitola 4.4). 6
In vivo byla plasmatická clearance ropivakainu snížena o 15 % při současném podání ketokonazolu, potentního selektivního imnhibitoru CYP3A4; v praxi je však inhibice tohoto isoenzymu klinicky nevýznamná. In vitro je ropivakain kompetitivním inhibitorem CYPD6, ale při plasmatických koncentracích dosahovaných při běžném klinickém použití tento isoenzym pravděpodobně neinhibuje. 4.6 Těhotenství a kojení Kromě použití ropivakainu během porodu nejsou k dispozici žádná data o užití u člověka během těhotenství. Z výsledků experimentu na zvířatech nevyplynuly žádné přímé, ani nepřímé nežádoucí účinky, které by mohly ovlivnit průběh těhotenství, vývoj embrya a plodu, porod a postnatální vývoj (viz kapitola 5.3). Kojení Vylučování ropivakainu do mateřského mléka nebylo sledováno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly prováděny žádné studie týkající se vlivu ropivakinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V závislosti na dávce mohou mít lokální anestetika velmi mírný vliv na duševní funkce a koordinaci pohybů, i když nejsou žádné známky CNS toxicity, a mohou dočasně zhoršit schopnost pohybu a pozornost. 4.8 Nežádoucí účinky Obecně Profil nežádoucích účinků přípravku Ropivacine Torrex je podobný jako u jiných dlouhodobých lokálních anestetik amidového typu. Nežádoucí účinky způsobené samotným léčivem je nutno odlišit od fyziologických projevů nervové blokády, např. snížení krevního tlaku a bradykardie během epidurální míšní blokády. Pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků záleží na způsobu podání ropivakainu. Systémové a místní reakce jsou většinou zapříčiněny příliš vysokou dávkou, rychlým vstřebáním do oběhu nebo nechtěným intravaskulárním podáním. Většina nejčastějších nežádoucích účinků, jako je nevolnost a pokles krevního tlaku, se vyskytují běžně jako následek operace a anestezie a nelze je odlišit o reakcí, které jsou způsobeny aktivní substancí nebo nervovou blokádou. Tabulka nežádoucích účinků Dále je uveden přehled nežádoucích účinků: velmi časté (>1/10), časté (>1/100až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), neznámé (nejsou dostupná data). V každé skupině podle frekvence jsou účinky seřazeny od nejzávažnějším k nejméně závažným. 7
Systém Výskyt Nežádoucí účinky Psychiatrické poruchy Méně časté Úzkost Poruchy nervového Časté Parestezie, závratě, bolest hlavy systému: Méně časté Příznaky CNS toxicity (křeče, záchvaty typu grand mal, periferní křeče, závratě, parestezie kolem úst, necitlivost jazyka, hyperakúze, šelesty v uších, poruchy vidění, dysartrie, svalové záškuby, třes)*, snížení citlivosti Srdeční poruchy Časté Bradykardie, tachykardie Vzácné Zástava oběhu, arytmie Cévní poruchy Velmi časté Hypotenze (a) Časté Hypertenze Méně časté Mdloba Respirační, hrudní a Méně časté Dušnost mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nevolnost Časté Zvracení (b) Poruchy ledvin a močových Časté Retence moči cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Vzestup teploty, svalová ztuhlost, bolesti zad Méně časté Podchlazení Vzácné Alergické reakce (anafylaktické reakce, angioneurotický edém a kopřivka) * tyto příznaky se většinou objevují při nechtěné intravaskulární injekci, předávkování nebo rychlém vstřebání do oběhu, viz kapitola 4.9. Ropivacaine Torrex mg/ml (a ) Hypotenze je u dětí méně častá (>1/100) (b) Zvracení je u dětí častější (>1/10) Skupinové nežádoucí účinky Neurologické komplikace Neuropatie a dysfunkce míchy (např. syndrom přední spinální artérie, zánět pavučnice, syndrom cauda equina), které mohou ve vzácných případech vést k trvalým následkům, jsou spojeny s regionální anestezií bez ohledu na použitou látku. Totální spinální blokáda K totální spinální blokádě může dojít v případě, že dávka k epidurální anestézii je náhodně podána intratekálně. 8
4.9 Předávkování Příznaky 4.8.1 Akutní systémová toxicita Systémová toxicita zahrnuje především centrální nervovou soustavu (CNS) a kardiovaskulární soustavu. Projevy toxicity jsou vyvolány vysokými koncentracemi lokálního anestetika v krvi, které mohou být dosaženy při náhodné intravaskulární aplikaci anestetika, při předávkování nebo výjimečně rychlé absorpci ze silně prokrvených oblastí těla, viz též 4.4. Projevy toxicity stran CNS jsou podobné u všech anestetik amidového typu, kardiovaskulární projevy toxicity vice závisí na aktivní substanci a to jak kvantitativně, tak kvalitativně. Náhodné intravaskulární podání lokálních anestetik vede kbezprostřední (během vteřin až několika málo minut) systémové toxické reakci. V případě předávkování trvá 1 až hodiny v závislosti na místu aplikace, než je dosažena maximální plasmatická koncentrace, takže příznaky toxicity se mohou projevit opožděně. Časné známky toxicity u dětí, které jsou v celkové anestezii, se obtížně poznávají. Centrální nervový systém Projevy toxicity ropivakainu na centrální nervový systém sem liší podle závažnosti intoxikace. Zprvu jde o zrakové a sluchové poruchy, pocit znecitlivění kolem úst, závratě, pocit opojení, zvonění v uších a parestezie. Závažnější projevy toxicity zahrnují dysartrii, svalovou ztuhlost nebo záškuby nebo třes a předcházejí nástupu generalizovaných křečí. Tyto známky nesmí být nikdy přehlédnuty nebo chybně diagnostikovány jako neurotické chování. Po nich může následovat bezvědomí a generalizované křeče trvající několik sekund až několik minut. V průběhu křečí se rychle vyvíjí hypoxie a hyperkapnie jako výsledek zvýšené svalové aktivity a zhoršené plicní ventilace. V těžkých případech se objevuje apnoe. Rozvíjí se metabolická i respirační acidóza, která zvyšuje toxický účinek lokálních anestetik. Zotavení nastává v důsledku redistribuce lokálního anestetika z CNS a následného metabolismu a vylučování. Obnova vitálních funkcí může být velmi rychlá, pokud nebyly podány velké dávky lokálního anestetika. Kardiovaskulární toxicita Kardiovaskulární projevy toxicity jsou závažnější. Výsledkem vysoké systémové koncentrace lokálních anestetik může být hypotenze, bradykardie, arytmie a dokonce srdeční zástava. U dobrovolníků vedla nitrožilní infuze ropivakainu k snížení vodivosti a kontraktility myokardu. Toxické účinky na kardiovaskulární systém jsou obvykle předcházeny projevy CNS toxicity. U pacientů v hluboké sedaci navozené například benzodiazepiny nebo barbituráty nebo u pacientů, kterým jsou podávána celková anestetika mohou úvodní příznaky CNS toxicity chybět. Léčba akutní systémové toxicity K okamžité dispozici by mělo být vybavení a léky pro monitoraci a neodkladnou resuscitaci. Pokud se objeví projevy systémové toxicity, podávání lokálního anestetika by mělo být okamžitě přerušeno. Křeče vyžadují okamžitou léčbu s cílem udržet dodávku kyslíku, zastavit křeče a podpořit oběh. Je třeba podávat kyslík, případně zahájit podpůrnou ventilaci (pomocí ručního dýchacího přístroje a obličejové masky). Pokud křeče spontánně neustanou do 15 0 sekund, je třeba podat antikonvulzivum. Nejrychleji působí thiopental 1 3 mg/kg intravenózně, alternativně lze podat diazepam 0,1 mg/kg, ačkoliv jeho účinek nastupuje pomaleji. Rovněž suxametonium zastaví rychle křeče, ale pacient musí být zaintubován a řízeně ventilován. Pokud dojde k zjevné poruše kardiovaskulárního systému (hypotenze, bradykardie), lze podat efedrin 5 10 mg intravenózně, případně opakovaně po 3 minutách. Dětem by měly být podány dávky efedrinu, které odpovídají jejich věku a tělesné hmotnosti. Pokud dojde k zástavě krevního oběhu, je nutné zahájit okamžitě kardiopulmonální resuscitaci. Pro pacienta je životně důležité udržet optimální oxygenaci a ventilaci a provádět podporu oběhu a léčbu acidózy. Pokud dojde k srdeční zástavě, úspěšná resuscitace může trvat déle, než je obvyklé v této situaci. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Lokální anestetikum amidového typu 9
ATC klasifikace: N01B B09 Ropivakain je dlouhodobé lokální anestetikum amidového typu. Má jak analgetický, tak anestetický účinek. Ve vysokých dávkách vyvolává chirurgickou anestezii, v nižších dávkách vyvolává senzorickou blokádu (analgezii) s omezenou a stabilizovanou blokádou motorickou. Ropivakain způsobuje reverzibilní blokádu šíření vzruchů nervovým vláknem tím, že brání průniku sodíkových iontů přes membránu nervového vlákna. Výsledkem je snížení rychlosti depolarizace a zvýšení prahu dráždivosti, což vede k místní blokádě přenosu nervového vzruchu. Nejdůležitější vlastností ropivakainu je jeho dlouhodobý účinek. Nástup a délka lokálního anestetického účinku závisí na místě podání a dávce, ale není ovlivněná přítomností vasokonstrikční látky (např. adrenalinu). Přesné údaje o rychlosti nástupu a délce působení Ropivacainu jsou uvedeny v tabulce v odstavci Dávkování a způsob podání. Zdraví dobrovolníci vystavení intravenoznímu podání infuzi tolerovali ropivakain dobře v nízkých dávkách a při podání maximálních dávek se objevily očekávané CNS symptomy. Klinické zkušenosti s léčivou látkou ukazují na velmi dobrý bezpečnostní profil ropivakainu pokud je podávaná adekvátně v doporučených dávkách. 5. Farmakokinetické vlastnosti Ropivakain je čistým S-(-)- enantiomerem s chirálním centrem. Je vysoce rozpustný v tucích. Všechny jeho metabolity vykazují lokální anestetický efekt, ale se značně menší potencí a kratším trváním účinku než samotný ropivakain. Plazmatické koncentrace ropivakainu jsou ovlivněny především podanou dávkou, aplikační cestou a vaskularizací místa aplikace. Farmakokinetika ropivakainu je lineární, maximální plazmatická koncentrace ropivakainu závisí na podané dávce. Ropivakain vykazuje úplnou absorpci bifázického charakteru z epidurálního prostoru s poločasem absorpce (k 0 ) 14 min., resp. 4 h. Pomalá absorpce je limitujícím faktorem pro eliminaci ropivakainu. Proto je zdánlivý eliminační poločas ropivakainu po epidurální aplikaci delší než po intravenózním podání. Ropivakain má po intravenózním podání hodnotu celkové plazmatické clearance (Cl p ) 440 ml/min; renální clearance (Cl r ) 1 ml/min; distribuční objem v ustáleném stavu (V d ss ) 47 l a eliminační biologický poločas (t 1/ ) 1,8 h. Ropivakain má průměrnou hepatální frakční extrakci (E H ) 0,4. V plazmě se váže z 94 % na plazmatický kyselý- 1 -glykoprotein, volná frakce tvoří 6 %. Celkové plazmatické koncentrace ropivakainu se během kontinuální infuze do epidurálního nebo interskalenického prostoru zvyšují v závislosti na pooperačním zvýšení koncentrace kyselého- 1- glykoproteinu. Variabilita koncentrací volné frakce je daleko menší než variabilita frakce vázané na plasmatické bílkoviny. Protože ropivakain má střední až nízkou hepatální extrakci míra jeho eliminace závisí na plazmatické koncentraci nevázaného léčiva (volné frakci). Pooperační zvýšení AAG zvýší vazbu na plasmatické proteiny, a tim sníží podíl frakce volné. Výsledkem je podle studií na dětech i dospělých snížení celkové clearance a zvýšení celkové plasmatické koncentrace. Clearance volné frakce ropivakainu se nemění, což bylo prokázáno stabilní koncentrací volné frakce během infuze v pooperačním období. Právě volná frakce je zodpovědná za systémové účinky a systémovou toxicitu ropivakainu. Ropivakain prochází snadno placentou a rychle je dosažena rovnováha koncentrace nevázaného léčiva. Stupeň vazby na plazmatické proteiny je u plodu menší než u matky. Ropivakain je intenzivně metabolizován, především hydroxylací aromatického jádra. Osmdesát šest procent podané dávky se po i.v. aplikaci vylučuje ledvinami, z toho pouze 1 % v nezměněné formě. Hlavním metabolitem je 3- hydroxyropivakain, který je z 37 % vylučován ledvinami, především v konjugované formě. 1-3 % metabolitů vylučovaných ledvinami tvoří 4-hydroxyropivakain, N-dealkylovaný a 4- hydroxydealkylovaný metabolit. Konjugovaný a nekonjugovaný 3-hydroxyropivakain je detekovatelný pouze v plazmě. U dětí starších než 1 rok byly nalezeny stejné metabolity jako u dospělých. Nejsou důkazy o tom, že by docházelo k racemizaci ropivakainu in vivo. Ropivacain Torrex mg/ml roztok pro infuzi, injekci. Farmakokinetika ropivakainu u dětí Farmakokinetika ropivakainu byla charakterizována analýzou sumárních farmakokinetických dat získaných u 19 dětí ve věku 0-1 let. Clearance volného ropivakainu a PPX a distribuční objem 10
volného ropivakainu závisí na tělesné hmotnosti a věku až do období zralosti jaterních funkcí. Od této doby závisí především na tělesné hmotnosti. Zralosti je v této souvislosti s volným ropivakainem dosaženo asi ve 3 letech, zralosti ve vztahu k PPX okolo 1 roku a zralosti ve vztahu k distribučnímu objemu volného ropivakainu okolo let věku. Distribuční objem volného PPX závisí pouze na tělesné hmotnosti. Protože PPX má delší biologický poločas a nižší clearanci, může se akumulovat v průběhu epidurální infuze. Clearance volného ropivakainu u dětí ve věku nad 6 měsíců jsou srovnatelné s hodnotami u dospělých. Hodnoty celkové clearance ropivakainu, které jsou uvedené v tabulce, jsou ty, které nejsou ovlivněné pooperačním zvýšením AAG. Předpokládané farmakokinetické parametry dětské populace rozdělené podle věku PK Věk skupiny BW a Clu b Vu c CL d t 1/ e t 1/ppx f kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Novorozenci 3,7,40 1,86 0,096 6,3 43,3 1 m 4,9 3,60 5,94 0,143 5,0 5,7 6 m 7,85 8,03 41,71 0,30 3,6 14,5 1 r 10,15 11,3 5,60 0,451 3, 13,6 4 r 16,69 15,91 65,4 0,633,8 15,1 10 r 3,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a b c d e f Průměrná hodnota tělesné hmotnosti pro jednotlivé věkové skupiny dle database WHO Clearance nevázaného ropivakainu Distribuční objem nevázaného ropivakainu Celková clearance ropivakainu Terminální biologický poločas ropivakainu Terminální biologický poločas PPX Simulované průměrné hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (Cumax) po jednorázovém kaudálním bloku měly tendenci být vyšší u novorozenců a čas dosažení nejvyšší plazmatické koncentrace (tmax) se snížil se zvyšujícím věkem. Simulované průměrné koncentrace nevázaného léčiva na konci 7 hodin kontinuální epidurální infuse v doporučených dávkách take vykázaly vyšší hladiny u novorozenců ve srovnání s koncentracemi u kojenců a starších dětí. Viz oddíl 4.4. 11
Simulované průměrné a pozorované maximální koncetrace nevázaného léčiva Cu max po jednorázovém kaudálním bloku Věková skupina Dávka Cu max a b c t max Cu max (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l) 0-1 m,00 0,058,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 m,00 0,0375 1,50 0,0-0,09 (n=18) 6-1 m,00 0,083 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 r,00 0,01 0,50 0,01-0.05 (n=60) a b c Maximální plazmatická koncentrace nevázaného léčiva Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace Pozorovaná a dose-normalised maximální plazmatická koncentrace Ve věku 6 měsíců, kdy se doporučuje jiná rychlost kontinuální epidurální infuze, dosahuje clearance volného ropivakainu, resp. volného PPX 34 %, resp. 71 % konečných hodnot (hodnot v období zralosti jater). Systémová expozice je vyšší u novorozenců a také u kojenců ve věku mezi 1-6 měsíci ve srovnání se staršími dětmi, což je vázáno na nezralost funkce jater. To je však částečně kompenzováno doporučenou rychlostí infuze, která je poloviční pro děti do 6 měsíců věku. Simulace s celkovými plazmatickými koncentracemi volného ropivakainu a PPX, založená na farmakokinetických parametrech a jejich variabilitě v populační analýze, ukazuje s 90% intervalem spolehlivosti, že při jednorázovém podání doporučené dávky kaudálním přístupem musí být dávka u nejmladší věkové skupiny násobena faktorem,7 a pro věkovou skupinu faktorem 7,4, aby se dosáhlo hranice pro vznik systémové toxicity. Obdobné srovnatelné faktory pro kontinuální epidurální infuzi jsou 1,8 a 3,8. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Na základě obvyklých experimentálních studií bezpečnosti, jednorázové a opakované toxicitě, reprodukční toxicitě, studii mutagenního potenciálu a lokální tocititě nebylo zjištěno riziko pro použití v humánní medicíně kromě takových rizik, které lze předpokládat na základě farmakodynamického účinku ve vysokých dávkách (např. symptomy CNS včetně křečí a kardiotoxického účinku). 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (E507) Roztok hydroxidu sodného (E54) 1 mol/l (pro úpravu ph) Voda na injekci 6. Inkompatibility Studie provedené s alkalickými roztoky ukázaly, že ropivacain má špatnou rozpustnost při ph > 7,0, a proto může doíít k jeho srážení. Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok Tento přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou zmíněny v bodu 6.6. 6.3 Doba použitelnosti Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok 18 měsíců Doba použitelnosti po prvním otevření: Zmikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před 1
použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by toto uchovávání nemělo být delší než 4 hodin při 8 C. Ropivacain Torrex mg/ml (7,5 mg/ml, 10 mg/ml) injekční roztok roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při tepotě do 5 C; chráňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok -100 ml transparentní polypropylenové vaky ve sterilním plastovém obalu, 5 vaků v jednom balení -50 (nominální kapacita) transparentní polypropylenové vaky (obsahující 00 ml roztoku) ve sterilním plastovém obalu, 5 vaků v jednom balení Ropivacaine Torrex mg/ml injekční roztok -10 ml transparentní polypropylenové ampule ve sterilním plastovém obalu, 5 ampulí v jednom balení -0 ml transparentní polypropylenové ampule ve sterilním plastovém obalu, 5 ampulí v jednom balení Ropivacaine Torrex 7,5 mg/ml injekční roztok -10 ml transparentní polypropylenové ampule ve sterilním plastovém obalu, 5 ampulí v jednom balení -0 ml transparentní polypropylenové ampule ve sterilním plastovém obalu, 5 ampulí v jednom balení Ropivacaine Torrex 10 mg/ml injekční roztok -10 ml transparentní polypropylenové ampule ve sterilním plastovém obalu, 5 ampulí v jednom balení -0 ml transparentní polypropylenové ampule ve sterilním plastovém obalu, 5 ampulí v jednom balení Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Ropivacaine Torrex mg/ml (7,5 mg/ml; 10 mg/ml)injekční roztok Injekční roztok neobsahuje konzervační látky a je určen pro jednorázové použití. Nespotřebovaný zbytek je nutné zlikvidovat. Přípravek je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat: použít lze jen čiré roztoky prakticky bez částic. Obal nelze znovu sterilizovat v autoklavu; pokud je vyžadován sterilní vnější povrch, je třeba použít přípravek v neporušeném obalu. Polypropylenové ampulky jsou určeny především pro Luer Lock a Luer fit stříkačky. Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok Infuzní roztok neobsahuje konzervační látky a je určen pro jednorázové použití. Nespotřebovaný zbytek je nutné zlikvidovat. Přípravek je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat, zejména pokud je míchán s jinými léčivými přípravky: použít lze jen čiré roztoky prakticky bez částic. Na vaku je vstupní otvor pro infuzní set a injekční otvor pro přidání jiných léčivých přípravků do roztoku. Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok je chemicky a fyzikálně kompatibilní s následujícími léčivy: Koncentrace ropivakainu: 1- mg/ml léčivo koncentrace fentanyl-citrát 1,0-10,0 g/ml sufentanil-citrát 0,4-4,0 g/ml morfin-sulfát 0,0-100,0 g/ml klonidin-hydrochlorid 5,0-50,0 g/ml Rozsahy koncentrací uvedené v tabulce jsou širší než ty, které se užívají v klinické praxi. V klinických studiích nebyly hodnoceny epidurální infuze ropivakain/sufentanil citrát, ropivakain/morfin sulfát a ropivakain/ klonidin-hydrochlorid. 13
Výše uvedené směsi jsou chemicky a fyzikálně stálé po dobu 30 dnů při teplotě 0 C 30 C. Z mikrobiologického hlediska by měly být směsi použity ihned po smísení. Pokud nejsou použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by toto uchovávání nemělo být delší než 4 hodin při 8 C 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Gonzagagasse 16/16, 1010 Vídeň, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Ropivacaine Torrex mg/ml injekční roztok : 01/809/10-C Ropivacaine Torrex 7,5 mg/ml injekční roztok : 01/810/10-C Ropivacaine Torrex 10 mg/ml injekční roztok : 01/811/10-C Ropivacaine Torrex mg/ml infuzní roztok : 01/808/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 13.10.010 10. DATUM REVIZE TEXTU 3.8.011 14