Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn.sukls116987/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Xomolix 2.5 mg/ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden mililitr injekčního roztoku obsahuje droperidolum 2,5 mg. Pomocné látky: sodík <23 mg na 1 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Čirý bezbarvý roztok bez viditelných částic. ph injekčního roztoku droperidolu je 3,0 3,8 a osmolarita je přibližně kolem 300 mosm /kg vody. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Prevence a léčba postoperativní nauzey a zvracení u dospělých a v druhé řadě pak i u dětí a dospívajících. Prevence nauzey a zvracení vyvolaného morfinovými deriváty během postoperativní pacientem řízené analgezie u dospělých. Při podávání droperidolu je potřeba dodržovat některá opatření: viz body 4.2, 4.3 a 4.4. 4.2 Dávkování a způsob podání K intravenóznímu podání. Prevence a léčba postoperativní nauzey a zvracení. Dospělí: 0,625 mg až 1,25 mg (0,25 až 0,5 ml). Starší pacienti: 0,625 mg (0,25 ml) Poruchy ledvin/jater: 0,625 mg (0,25 ml) Děti (od 2 let) a dospívající: 20 až 50 mikrogramů/kg (maximálně však 1,25 mg). Děti (do 2 let): nedoporučuje se. Droperidol by se měl podávat 30 minut před očekávaným koncem operace. Opakované dávky lze podat každých 6 hodin dle potřeby. Dávkování se upravuje individuálně. Mezi faktory, které je potřeba zvážit, patří věk, tělesná hmotnost, užívání jiných léčivých přípravků, druh anestézie a chirurgického zákroku. Strana 1 (celkem 9)
Prevence nauzey a zvracení, vyvolaného morfinovými deriváty během postoperativní pacientem řízené analgezie. Dospělí: 15 až 50 mikrogramů droperidolu na mg morfinu, do maximální denní dávky 5 mg droperidolu. Starší pacienti, pacienti s poruchami ledvin a jater: Údaje o pacientem řízené analgezii nejsou k dispozici. Děti (od 2 let) a dospívající: Pacientem řízená analgezie není u těchto pacientů indikována. U pacientů se známým nebo možným rizikem ventrikulární arytmie je potřeba provádět kontinuální pulzní oximetrii, v níž je třeba pokračovat 30 minut po každé jednotlivé intravenózní dávce léku. Návod k ředění léku před podáním viz bod 6.6. Viz také body 4.3, 4.4 a 5.1. 4.3 Kontraindikace Droperidol je kontraindikován u pacientů s: hypersenzitivitou na droperidol nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; hypersenzitivitou na butyrofenony; známým nebo možným prodloužením QT intervalu (QTc > 450 ms u žen a > 440 ms u mužů). Toto platí i pro pacienty s vrozeným dlouhým QT intervalem, pacienty s rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu a pacienty, kteří užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5); hypokalemií nebo hypomagnezemií; bradykardií (< 55 srdečních tepů za minutu); známou průvodní léčbou vedoucí k bradykardii; feochromocytomem; komatózními stavy; Parkinsonovou chorobou; těžkou depresí. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Centrální nervový systém Droperidol může prohloubit depresi CNS vyvolanou jinými léky tlumícími CNS. Každý pacient, který podstoupil anestézii a dostal silné léky tlumící CNS nebo který vykazuje symptomy útlumu CNS, byl měl být pečlivě monitorován. Souběžné užívání metoklopramidu a jiných neuroleptik může vést k nárůstu extrapyramidových symptomů, proto je potřeba se této kombinaci vyhnout (viz bod 4.5). Se zvýšenou opatrností používejte u pacientů s epilepsií (nebo anamnézou epilepsie) a se stavy predisponující k epilepsii nebo křečím. Kardiovaskulární systém Po podání droperidolu byla zaznamenána mírná až střední hypotenze a výjimečně i (reflexní) tachykardie. Tato reakce obvykle spontánně ustupuje. Nicméně pokud by hypotenze přetrvávala, je potřeba zvážit možnost výskytu hypovolemie a nasadit vhodnou substituci objemu. Strana 2 (celkem 9)
Pacienti s následujícími rizikovými faktory pro srdeční arytmii nebo podezření na ně musí být před podáním droperidolu pečlivě vyšetřeni: Anamnéza významné srdeční choroby, včetně závažné ventrikulární arytmie, atrioventrikulární blokády druhé a třetího stupně, dysfunkce sinusového uzlu, městnavého srdečního selhání, ischemické choroby srdeční a hypertrofie levé komory; Rodinná anamnéza náhlého úmrtí; Selhání ledvin (zejména pokud je pacient na chronické dialýze); Významná chronická obstrukční plicní choroba a respirační selhání; Rizikové faktory pro poruchu rovnováhy elektrolytů, jaké bývají pozorovány u pacientů užívajících laxativa, glukokortikoidy, kalium-nešetřící diuretika, současně s podáváním inzulínu v akutních případech, nebo u pacientů s dlouhotrvajícím zvracením a/nebo průjmem. Před podáním droperidolu je potřeba u pacientů s rizikem srdeční arytmie vyšetřit hladiny elektrolytů a kreatininu a dále pak vyloučit přítomnost prodloužení QT intervalu. U pacientů s identifikovaným nebo možným rizikem ventrikulární arytmie je potřeba provádět kontinuální pulzní oximetrii, v níž je třeba pokračovat 30 minut po každé jednotlivé intravenózní dávce léku. Obecné K zabránění prodloužení QT intervalu je potřeba dbát zvýšené opatrnosti u pacientů, kteří užívají léky, jež by mohly vyvolat nerovnováhu elektrolytů (hypokalemie anebo hypomagnezemie), např. kalium-nešetřící diuretika, laxativa a glukokortikoidy. Látky zpomalující činnost izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP 1A2, CYP 3A4 nebo obou by mohly zpomalit metabolismus droperidolu a prodloužit jeho farmakologický účinek. Proto se doporučuje dbát zvýšené opatrnosti při podávání droperidolu současně se silnými inhibitory CYP1A2 a CYP3A4 (viz bod 4.5). Pacienti s anamnézou nebo podezřením na alkoholismus či konzumující velké množství alkoholu by měli být před podáním droperidolu řádně vyšetřeni. V případě nevysvětlitelné hypertermie je nezbytné ihned léčbu ukončit, neboť se může jednat o jeden z příznaků neuroleptického maligního syndromu, který je pozorován u neuroleptik. U starších osob a pacientů s poškozenou funkcí ledvin a jater je potřeba dávku snížit (viz bod 4.2). Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 ml, tj. v podstatě je bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinaci Nedoporučuje se souběžné užívání droperidolu a léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Mezi ně patří např. některá antiarytmika jako antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid, prokainamid) a třídy III (např. amiodaron, sotalol); makrolidová antibiotika (např. azithromycin, erythromycin, klarithromycin), flurochinolonová antibiotika (např. sparfloxacin); některá antihistaminika (např. astemizol, terfenadin); tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin); některá tetracyklická antidepresiva (např. maprotilin); některá antipsychotika (např. amisulprid, chlorpromazin, haloperidol, melperon, fenothiaziny, pimozid, sulpirid, sertindol, tiaprid); SSRI (např. fluoxetin, sertralin, fluvoxamin); antimalarika (např. chinin, chlorochin, halofantrin); cisaprid, pentamidin, tacrolimus, tamoxifen a vinkamin. Strana 3 (celkem 9)
Souběžné užívání léčiv, které vyvolávají extrapyramidové symptomy, např. metoklopramid nebo jiná neuroleptika, mohou vést ke zvýšenému výskytu těchto symptomů, a je tudíž potřeba se takovým kombinacím vyhnout. Konzumace nápojů a léků obsahujících alkohol se nedoporučuje. Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost K zabránění prodloužení QT intervalu je potřeba dbát zvýšené opatrnosti u pacientů, kteří užívají léky, jež by mohly vyvolat nerovnováhu elektrolytů (hypokalemie anebo hypomagnezemie), např. kalium-nešetřící diuretika, laxativa a glukokortikoidy. Droperidol může zesílit účinnost sedativ (barbiturátů, benzodiazepinů, derivátů morfinu). Totéž se vztahuje na antihypertenziva, kdy může vzniknout ortostatická hypotenze. Podobně jako jiná sedativa může droperidol zesílit respirační depresi způsobenou opioidy. Jelikož droperidol blokuje dopaminové receptory, může potlačit činnost dopaminových agonistů, jako je bromokriptin, lisurid a L-dopa. Látky inhibující činnost izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP 1A2, CYP 3A4 nebo obojí by mohly zpomalit metabolismus droperidol a prodloužit jeho farmakologický účinek. Tudíž se doporučuje dbát zvýšené opatrnosti při podávání droperidolu současně se silnými inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, ticlopidin), CYP3A4 (např. diltiazem, erythromycin, flukonazol, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, verapamil) či obou uvedených izoenzymů (např. cimetidin, mibefradil). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství V prospektivní studii dostalo 80 pacientek trpících těhotenskou hyperemezí vysoké dávky droperidolu (průměrně 1mg/h během 50 hodin) ke kontrole nauzey a zvracení. Gestační věk při porodu, průměrná porodní hmotnost, výskyt předčasných porodů a výskyt SGA syndromu (dětí malých na svůj gestační věk) byly srovnatelné s kontrolní skupinou stejných pacientek před léčbou droperidolem. Jiná studie, během níž 28 pacientek užívalo po dobu 40 hodin droperidol průměrně v dávkách 1 mg/hod, neprokázala žádné statisticky významné rozdíly před a po léčbě droperidolem v těchto parametrech: počet spontánních či plánovaných potratů, Apgar skóre, gestační věk při porodu a porodní hmotnost. U potkanů se droperidol nejevil jako teratogenní. Studie na zvířatech týkající se vlivu na těhotenství, embryo, plod, porod a postnatální vývoj nejsou dostatečné. U novorozenců od matek pod dlouhodobou léčbou a s vysokými dávkami neuroleptik byly popisovány dočasné neurologické poruchy extrapyramidové povahy. V praxi je tudíž z preventivních důvodů lepší droperidol během těhotenství nepodávat. Pokud je jeho podávání nutné, doporučujeme pak v pozdějším těhotenství monitorovat neurologické funkce novorozence. Kojení Je známo, že se neuroleptika butyrofenonového typu vylučují do mateřského mléka. Proto je vhodné omezit léčbu droperidolem na jedinou dávku anebo v případě potřeby opakovaného podání léku kojení přerušit. Opakované podávání léku se nedoporučuje. Strana 4 (celkem 9)
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Droperidol má velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po dobu 24 hodin po podání droperidolu by pacienti neměli řídit ani obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v klinické praxi jsou ospalost a útlum. Kromě toho byly méně častěji pozorovány hypotenze, srdeční arytmie, maligní neuroleptický syndrom (NMS) a symptomy s ním spojené, pohybové poruchy jako dyskinéza, a dále úzkost nebo naopak neklid. Třídy orgánových systémů Časté 1/100 do < 1/10 Méně časté 1/1,000 do < 1/100 Vzácné 1/10,000 do < 1/1,000 Velmi vzácné < 1/10,000 Neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy úzkost; neklid/akatizie anafylaktická reakce; angioneurotický edém, hypersenzitivita stavy zmatenosti; neklid krevní dyskrazie dysforie nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu halucinace Poruchy nervového systému ospalost dystonie; okulogyrní krize Strana 5 (celkem 9) extrapyramidové poruchy; křeče, třes Srdeční tachykardie, srdeční arytmie zástava srdce poruchy závrať včetně ventrikulární arytmie Cévní poruchy hypotenze synkopa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže vyrážka a podkoží Celkové a neuroleptický náhlé úmrtí epileptické záchvaty, Parkinsonova choroba, psychomotorická hyperaktivita, kóma torsade de pointes; prodloužený QT interval na EKG bronchospasmus, laryngospasmus
jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání maligní syndrom (NMS) Výjimečně byly zaznamenány symptomy spojené s NMS, tj. změny v tělesné teplotě, ztuhlost a horečka. Byly pozorovány změny mentálního stavu pacienta od zmatenosti a neklidu po poruchy vědomí. Nestabilita vegatativního systému se může projevovat tachykardií, kolísavým krevním tlakem, nadměrným pocením/sliněním a třesem. Ve výjimečných případech může NMS vést ke kómatu či renálním anebo hepatobiliárním problémům. Izolované případy amenorey, galaktorey, gynekomastie, hyperprolaktinémie a oligomenorey byly spojovány s dlouhodobější léčbou v psychiatrických indikacích. 4.9 Předávkování Symptomy Předávkování droperidolem se projevuje prodloužením jeho farmakologického účinku. Symptomy náhodného předávkování zahrnují psychickou lhostejnost postupně přecházející ve spánek, někdy spojenou se sníženým krevním tlakem. U vyšších dávek nebo u citlivých pacientů se mohou objevit extrapyramidové poruchy (slinění, nenormální pohyby, někdy i svalová strnulost) U toxických dávek se mohou objevit křeče. Jen zřídka se objevily případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie či náhlého úmrtí. Léčba Není známá žádné specifické antidotum. Nicméně, pokud se objeví extrapyramidové reakce, doporučujeme podat anticholinergikum. Pacienti s diagnostikovaným předávkování droperidolem musí být důsledně monitorováni z hlediska příznaků prodloužení QT intervalu. Je potřeba rovněž zvážit faktory, kvůli nimž jsou někteří pacienti náchylní k torsades de pointes, např. poruchy elektrolytů (zejména pak hypokalemie nebo hypomagnezemie) a k bradykardii. Výrazná hypotenze se léčí zvýšením objemu cirkulující tekutiny a podniknutím dalších vhodných opatření. Je potřeba zajistit průchodnost dýchacích cest a adekvátní okysličení. Může být nutná orofaryngeální nebo endotracheální intubace. Pokud bude potřeba, pacient by měl být sledován 24 hodin i déle. Je potřeba zajistit stálou tělesnou teplotu a dostatečný příjem tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, deriváty butyrfenonů / Jiná celková anestetika. ATC kód: N05AD08 / N01AX01 Droperidol je neuroleptikum na bázi butyrofenonu. Jeho farmakologický profil je charakterizován zejména blokádou dopaminu a slabými α 1 -adrenolytickými účinky. Droperidol nevykazuje žádnou anticholinergickou či antihistaminovou aktivitu. Inhibiční účinek droperidolu na dopaminergní receptory v chemorecepční spouštěcí zóně v area postrema zajišťuje silný antiemetický účinek, který je zejména užitečný při prevenci a léčbě postoperativní nauzey a Strana 6 (celkem 9)
zvracení anebo nauzey způsobené opiovými analgetiky. Při dávce 0,15 mg/kg vyvolává droperidol pokles průměrného krevního tlaku kvůli poklesu srdečního výkonu v první fázi a pak následně kvůli poklesu preloadu. Tyto změny se dějí nezávisle na změně v kontraktilitě myokardu nebo cévním odporu. Droperidol neovlivňuje kontraktilitu myokardu ani srdeční frekvenci, tudíž nemá žádný negativní inotropní účinek. Jeho slabá α 1 -adrenergní blokáda může způsobit slabou hypotenzi a snížený periferní vaskulární odpor a dále může snížit pulmonální arteriální krevní tlak (zejména pokud je abnormálně vysoký). Rovněž může snížit výskyt epinefrinové arytmie, ale nijak nebrání výskytu dalších forem srdeční arytmie. Droperidol má v dávce 0,2 mg/kg specifické anti-arytmické účinky spojené s kontraktilitou myokardu (prodloužení refrakterní fáze) a snížením krevního tlaku. Dvě studie (jedna kontrolovaná placebem a jedna kontrolovaná aktivním referenčním lékem), provedené při celkové anestezii a navržené tak, aby bylo možné lépe identifikovat změny v QTc spojené s léčbou postoperativní nauzey a zvracení malými dávkami droperidolu (0,625 a 1,25 mg intravenózně, respektive samostatně pak 0,75mg intravenózně), identifikovaly prodloužení QT intervalu 3-6 minut po podání 0,625 a 1,25mg droperidolu (respektive 15 ± 40 a 22 ± 41 ms), ale tyto změny se nijak významně nelišily od změn pozorovaných u fyziologického roztoku (12 ± 35ms). Mezi skupinou s droperidolem a skupinou s fyziologickým roztokem nebyly žádné statisticky významné rozdíly v počtu pacientů, které by byly vyšší než 10% prodloužení QTc oproti počátku. Po operaci nebyly pozorovány žádné známky prodloužení QTc vyvolaného droperidolem. Z elektrokardiografických záznamů nebo 12-svodových záznamů během peroperační péče nebyla zaznamenána žádná ektopická činnost srdce. Srovnávací studie s aktivní léčbou s 0,75mg droperidolu intravenózně prokázala významné prodloužení QTc intervalu (maximálně 17 ± 9 ms v druhé minutě po injekci droperidolu ve srovnání s měřením QTc před zahájením léčby), kdy se QTc interval značně snížil po 90. minutě. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Účinnost jedné intravenózní dávky začíná 2 3 minuty po podání. Zklidňující a sedativní účinky přetrvávají 2 až 4 hodiny, avšak úplná bdělost může nastat až po 12 hodinách. Distribuce Během prvních 15 minut po intravenózním podání léku radikálně klesne koncentrace v plazmě. Vazba na proteiny krevní plazmy se blíží 85 90%. Distribuční objem je přibližně 1,5 l/kg. Metabolismus Droperidol je z velké části metabolizován v játrech a prochází oxidací, dealkylací, demetylací, a hydroxylací pomocí izoenzymů cytochromu P450 1A2 a 3A4, a v menší míře 2C19. Metabolity nevykazují žádnou neuroleptickou činnost. Vylučování Vylučování probíhá převážně prostřednictvím metabolismu; 75% se vylučuje ledvinami. Pouze 1% aktivní látky se vylučuje v nezměněné podobě močí a 11% stolicí. Plazmatická clearance činí 0,8 (0,4 1,8) l/min. Eliminační poločas (t ½ß ) je 134 ± 13 min. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, hodnocení genotoxického nebo kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Strana 7 (celkem 9)
Elektrofyziologické in vitro a in vivo studie naznačují všeobecné riziko droperidolu prodlužovat u lidí QT interval. U lidí je výše odhadnutá nejvyšší plazmatická koncentrace přibližně 4x vyšší až 25x nižší než koncentrace droperidolu ovlivňující hodnotící parametry zkoumané v různých in vitro a in vivo testovacích systémech používaných k hodnocení vlivu tohoto léku na reporalizaci srdce. Plazmatické hladiny klesnou během prvních dvaceti minut po podání asi o jeden řád. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek mannitol kyselina vinná hydroxid sodný (k úpravě ph) voda na injekci 6.2 Inkompatibility Inkompatibilní s barbituráty. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřené: 3 roky. Po prvním otevření: K okamžité spotřebě. Po zředění: Kompatibilita droperidolu s morfin-sulfátem v 0,9% chloridu sodném byla prokázána v plastových stříkačkách (14 dní při pokojové teplotě). Z mikrobiologického hlediska je zředěný přípravek nutno spotřebovat ihned. Pokud není zředěný roztok spotřebován ihned, uživatel nese odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání před použitím. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 C, pokud nebylo zředění roztoku provedeno v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Ampule z hnědého skla typu I obsahující 1 ml injekčního roztoku, v baleních po 5 a 10 ampulích. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pouze na jedno použití. Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Používejte pouze čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic. Pro použití při PCA: Natáhněte droperidol a morfin do injekční stříkačky a doplňte na požadovaný objem 0,9% chloridem sodným na injekci. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Strana 8 (celkem 9)
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Gonzagagasse 16/16, 1010 Vídeň, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 68/740/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12. 12. 2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 3.8.2011 Strana 9 (celkem 9)