sp.zn.: sukls16128/2009

sp.zn.: sukls16128/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Methotrexate Hospira 100 mg/ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Tento přípravek obsahuje 0,44 mmol (10,11 mg) sodíku v 1 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Popis přípravku: čirý, žlutý až hnědý roztok, prakticky prostý částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml je indikován k léčbě gestačního choriokarcinomu, destruujícího chorioadenomu a moly hydatidosy. - primární terapie moly hydatidosy spočívá v revizi dělohy, profylaktické podávání methotrexátu je možné - u trofoblastických tumorů s nízkým rizikem je methotrexát aplikován v monoterapii - u trofoblastických tumorů s vysokým rizikem je methotrexát aplikován v kombinaci s dalšími cytostatiky Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml se používá v normálních dávkách nebo ve vysokých dávkách, v monoterapii nebo jako součást kombinovaných režimů při léčbě akutní lymfoblastické leukemie (leukemie CNS a udržovací léčba leukemie), osteosarkomu, non-hodgkinského lymfomu, Burkittova lymfomu, pokročilého karcinomu v oblasti hlavy a krku, karcinomu prsu, karcinomu plic, zejména karcinomu ze skvamózních buněk a malobuněčného karcinomu, invazívních tumorů močového měchýře a pokročilého stupně mycosis fungoides. Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml se rovněž používá v symptomatické léčbě psoriázy u dospělých, vzhledem k závažným rizikům však pouze u těžkých případů, které jsou rezistentní na jinou formu léčby a pouze v případě, že diagnóza byla stanovena biopticky a dermatologickým vyšetřením. Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml lze použít v léčbě těžké aktivní revmatoidní artritidy, která neodpovídá na jiná antirevmatika druhé linie, ať již v kombinaci s protizánětlivými inhibitory prostaglandin syntetázy nebo bez ní. 1/13

4.2. Dávkování a způsob podávání Doporučení týkající se dávky methotrexátu, četnosti podávání dávek, celkové dávky a kombinace s jinými cytostatiky a/nebo kyselinou folinovou se často mění spolu s upřesňováním vědeckých poznatků. Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml mají podávat výhradně lékaři, kteří mají zkušenosti s jeho indikacemi a kteří jsou stále informováni o aktuálním vývoji. Karcinom hlavy a krku Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml se podává v dávce 40 mg/m 2 tělního povrchu v týdenních intervalech, pokud nedojde k progresi. Toto dávkování se používá bez podávání kyseliny folinové. Trofoblastické tumory Léčbu trofoblastických tumorů je třeba provádět pod pečlivým dohledem kvalifikované komise expertů. U pacientek s nemetastazujícími trofoblastickými tumory a trofoblastickými tumory s nízkým rizikem se podává methotrexát v dávce 15-30 mg denně per os nebo intramuskulárně po dobu 5 dní. Po jednom nebo nebo po dvou týdnech je možné kúru zopakovat. Obecně se podává 3 až 5 kúr. Pacientky s trofoblastickými tumory s vysokým rizikem jsou často léčeny kombinovanou terapií, která zahrnuje podání dávky 300 mg methotrexátu/m 2 tělesného povrchu; po které následuje léčba kyselinou folinovou. Tuto léčbu je třeba vyhodnotit na základě sérových koncentrací HCG (lidský choriogonadotropin). Meningeální leukemie Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml se používá profylakticky i terapeuticky v léčbě meningeální leukemie. Při intratekálním podávání methotrexátu je třeba použít přípravky bez konzervačních látek. Maximální koncentrace při intratekálním podávání je 1 mg/ml. Je možné ředění pomocí 0,9% NaCl. Dávka intratekálně podávaného methotrexátu závisí na věku pacienta: méně než 1 rok: 6 mg; 1 rok: 8 mg; 2 roky: 10 mg; 3 roky a více: 12 mg. U dospělých nemá podaná intratekální dávka methotrexátu překročit 15 mg. Terapii je třeba vyhodnotit na základě cytologického vyšetření mozkomíšního moku. Jestliže je methotrexát podáván intratekálně, může být dosaženo plasmatických koncentrací, které mohou způsobovat celkovou toxicitu. Při léčbě meningeální leukemie lze podávat methotrexát intratekálně. Podávání v intervalu kratším než 1 týden může způsobit zvýšení subakutní toxicity. V léčbě methotrexátem se pokračuje až do normalizace cytologického nálezu v mozkomíšním moku. V tomto stádiu se doporučuje podání jedné další dávky. K profylaxi meningeální leukemie se používá stejné dávkování jako při léčbě, s výjimkou intervalů mezi podáním, které je třeba vyhledat v odborné literatuře. Leukemie Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml se používá jako součást udržovací terapie u akutní lymfoblastické leukemie v dávce 15-30 mg/m 2 per os, intramuskulárně nebo intravenózně jedenkrát týdně. Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml v kombinaci s dalšími přípravky je lékem volby pro údržbu lékově indukované remise. Po dosažení remise a po celkovém klinickém zlepšení, dosaženém podpůrnou léčbou, se zahájí udržovací terapie následujícím způsobem: podává se intramuskulárně methotrexát dvakrát týdně v celkové týdenní dávce 30 mg/m 2. Methotrexát rovněž může být podáván intravenózně v dávkách 2,5 mg/kg každých 14 dní. Pokud dojde k relapsu, lze obvykle dosáhnout reindukce remise opakováním úvodního indukčního režimu. Osteosarkom Účinná léčba vyžaduje podávání několika cytotoxických chemoterapeutických látek. Kromě methotrexátu podávaného ve vysokých dávkách se záchranným podáním kyseliny folinové může mezi tyto látky patřit doxorubicin, cisplatina a kombinace bleomycinu, cyklofosfamidu a daktinomycinu (BCD). Dávky a 2/13

schéma obsahuje níže uvedená tabulka. Zahajovací dávka při léčbě vysokými dávkami methotrexátu je 12 g/m 2. Pokud toto není dostatečná dávka pro vytvoření maximálních sérových koncentrací řádově 1000 µmol (10-3 mol/l) na konci infuze methotrexátu, lze dávku při následujících podáních zvýšit na 15 g/m 2. Pokud pacient zvrací nebo není schopen tolerovat perorální podávání léku, podává se ve stejných dávkách a podle stejného schématu leukovorin i.v. nebo i.m. Methotrexát ve vysokých dávkách v kombinaci s kyselinou folinovou v záchranném režimu při léčbě osteosarkomu může podávat pouze lékař se zkušenostmi v této oblasti. Lék Dávka Týden léčby Po operaci Methotrexát Kyselina folinová 12 g/m 2 i.v. ve formě čtyřhodinové infuze (zahajovací dávka) 15 mg per os každých 6 hodin, pro 10 dávek se začátkem 24 hodin po zahájení infuze methotrexátu 4,5,6,7,11,12,15,16, 29,30,44,45 Doxorubicin * v monoterapii 30 mg/m 2 /den i.v. x 3 dny 8,17 Doxorubicin * Cisplatina * 50 mg/m 2 i.v. 100 mg/m 2 i.v. 20,23,33,36 20,23,33,36 Bleomycin * Cyklofosfamid * Daktinomycin * 15 jednotek/m 2 i.v. x 2 dny 600 mg/m 2 i.v. x 2 dny 0,6 mg/m 2 i.v. x 2 dny 2,13,26,39,42 2,13,26,39,42 2,13,26,39,42 * Úplnější informace jsou obsaženy v jednotlivých monografiích. Vzhledem k lékem indukované toxicitě může být potřebná úprava dávkování. Mycosis fungoides Léčba přípravkem Methotrexate Hospira 100 mg/ml vede ke klinické remisi v polovině léčených případů. Výška dávky, modifikace léčby snížením dávky a přerušení podávání léku jsou určeny účinkem na pacienta a výsledky hematologického monitorování. Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml se podává intramuskulárně v dávce 50 mg nebo více jednou týdně nebo v dávce 25 mg dvakrát týdně. Psoriáza Léčbu psoriázy u žen je třeba zahájit bezprostředně po menstruaci. Týden před zahájením léčby methotrexátem se parenterálně podává testovací dávka 5-10 mg za účelem zjištění případné idiosynkrazie u pacienta. U dospělých se používá týdenní dávkovací schéma s podáváním 10-25 mg per os, intramuskulárně nebo intravenózně. U většiny pacientů se zpravidla dostaví zlepšení do čtyř týdnů a optimálního výsledku je dosaženo za 2-3 měsíce. Při vysazení léčby methotrexátem dochází k relapsu symptomů do 2 týdnů až 6 měsíců. Po dosažení optimálního klinického výsledku lze dávku snížit na nejnižší možnou s nejdelším možným intervalem mezi dávkami. Co nejdříve je třeba opět zahájit konvenční lokální terapii. Revmatoidní artritida 3/13

V případě intravenózního nebo intramuskulárního podání methotrexátu u revmatoidní artritidy je zahajovací dávka pro dospělé 10 mg jedenkrát týdně. Pokud je to nezbytné, lze tuto dávku zvyšovat po krocích o velikosti 2,5 mg až do dosažení maximální dávky 25 mg jednou týdně. Mezi po sobě následujícími zvýšeními dávek v každém schématu má být interval přibližně 6 týdnů. Týden před zahájením léčby je možné podat parenterálně testovací dávku 5-10 mg methotrexátu za účelem zjištění případné idiosynkrazie u pacienta. U většiny pacientů dochází ke zlepšení klinické situace za 4 až 6 týdnů. Po šesti měsících se v odpovědi dosáhne fáze plató, po které je někdy potřebná úprava dávky, aby se udržel optimální klinický výsledek. Po přerušení léčby může dojít ke vzplanutí revmatoidní artritidy. Vysokodávková terapie Nejméně 24 hodin před infuzí methotrexátu je vhodné podávat per os NaHCO 3 v dávce 1 gram každých 4-6 hodin. S touto léčbou je vhodné pokračovat do doby 24 hodin po poslední dávce kyseliny folinové. Před podáním methotrexátu musí být ph moči >7,5, clearance kreatininu > 60 ml/min a hladina sérového kreatininu <120 mol/l. Produkce moči musí být >2000 ml/m 2 / 24 hodin. Dávka methotrexátu musí být v rozmezí 200 mg/m 2-12 000 mg/m 2. Tato dávka může být podávána ve formě intravenózní infuze o koncentraci 2,5-25 mg/ml ve fyziologickém roztoku o objemu 100 ml až 1 l po dobu nejméně 30 min až 6 hodin (v uvedeném pořadí). Za 24 hodin po infuzi methotrexátu je třeba zahájit záchrannou léčbu kyselinou folinovou, aby byly normální buňky zachráněny před toxicitou methotrexátu. Podaná dávka kyseliny folinové závisí na podané dávce methotrexátu. Standardní záchranná terapie znamená podávání 15 mg kyseliny folinové intravenózně každé 3 hodiny během prvních 24 hodin. Poté se během dalších 24 hodin podává 15 mg kyseliny folinové per os každých 6 hodin. Záchrannou terapii lze ukončit, když koncentrace methotrexátu v plazmě je menší než 10-7 mol/l. Pokud je koncentrace kreatininu v séru vysoká nebo clearance kreatininu nízká, je třeba dávku kyseliny folinové zvýšit. Alternativní záchranné schéma zahrnuje podání kyseliny folinové 24 hodin po zahájení infuze methotrexátu v dávce odpovídající 5 % celkové podané dávky methotrexátu (maximálně 500 mg kyseliny folinové) ve 200 ml fyziologického roztoku za 2 hodiny. Poté se podává 15 mg kyseliny folinové per os každých 6 hodin po dobu 3 dní. Podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci se záchrannou terapií kyselinou folinovou má být vyhrazeno onkologům se zkušenostmi s uvedenou metodou. Úprava dávky Jestliže se počet leukocytů nebo trombocytů první den léčby sníží, má být dávka methotrexátu, což je v případě standardní terapie 40 mg/m 2 tělního povrchu, upravena podle následujícího schématu. Snížení je určeno nejnižší hodnotou. % z normální leukocyty trombocyty dávky počet/mm 3 počet/mm 3 100 > 3 500 > 125 000 50 2 500 3 500 75000 125 000 0 < 2 500 < 75 000 Pokud je počet leukocytů 2 500-3 500/mm 3 a/nebo počet trombocytů 75 000-125 000, je vhodnější léčbu na týden přerušit. Pokud dojde k obnově hodnot krevního obrazu, může léčba pokračovat. Pokud se krevní obraz neobnoví, lze snížit dávky. Methotrexát nemá být podáván pacientům, jejichž clearance kreatininu je nižší než 60 ml/min. Léčba vysokými dávkami methotrexátu má být odložena v případě jaterní toxicity. 4/13

4.3. Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 - těhotenství a kojení, - pacienti se špatným nutričním stavem, - závažné poruchy jater nebo ledvin, - dysplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie, anémie, - nadměrné požívání alkoholu, - psoriáza se zřetelnými nebo laboratorními známkami imunodeficience, - projevy plicní toxicity způsobené methotrexátem. Během léčby methotrexátem nesmí být současně prováděno očkování živými vakcínami. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Cytostatikum Methotrexate Hospira 100 mg/ml lze podávat pouze pod pečlivým dohledem zkušeného onkologa. Léčba má být prováděna v nemocničním zařízení se zkušenostmi s chemoterapií nádorů. Léčba psoriázy a revmatoidní artritidy má být prováděna pouze pod pečlivým dohledem zkušeného dermatologa a revmatologa. Je nutné vzít v úvahu, že intratekální dávky jsou transportovány do kardiovaskulárního systému, a to může způsobit systémovou toxicitu. Během podávání přípravku Methotrexate Hospira 100 mg/ml se obecně doporučuje provádění následujících laboratorních a jiných vyšetření: hemogram, počet trombocytů a hematokrit; testy renálních funkcí a analýza moči, stanovení jaterních enzymů a rentgenové vyšetření hrudníku. Během léčby psoriázy se doporučuje pravidelně tyto testy opakovat, a to hematologické testy jednou měsíčně, vyšetření funkce jater a ledvin jednou za 1-3 měsíce. Obvykle se v průběhu antineoplastické léčby provádí častější kontroly. Při zahájení léčby, úpravě dávek nebo během období se zvýšeným rizikem nebo zvýšenými koncentracemi methotrexátu v krvi (například při dehydrataci) je třeba provádět častější kontroly. Nebyl zjištěn vztah mezi abnormálními výsledky testů jaterních funkcí a fibrózou nebo cirhózou jater. Po podávání methotrexátu byly zjištěny dočasné odchylky ve výsledcích testů jaterních funkcí, které obvykle nevedou k úpravám léčby. Trvalé abnormality testů jaterních funkcí před podáním anebo pokles hladiny sérového albuminu mohou předznamenávat závažné případy jaterní toxicity a vyžadovat další vyšetření. Při podezření na onemocnění plic indukované methotrexátem může být vhodné provést testy plicních funkcí, a to zejména v případě, že jsou k dispozici hodnoty před zahájením léčby. Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml lze používat pouze s krajní opatrností u pacientů s infekcí, peptickým vředem, ulcerózní kolitidou a u oslabených nebo velmi mladých a starých pacientů. U dětí se doporučují pravidelné kontroly specifickými kognitivními testy pro včasné zjištění poškození kognitivních funkcí. V případě těžké leukopenie vzniklé během léčby může dojít ke vzplanutí bakteriální infekce. Pokud dojde k infekci, je indikováno vysazení methotrexátu a adekvátní antibakteriální léčba. V případě vzniku nefrotoxicity je rovněž indikováno okamžité přerušení léčby. V případě závažného útlumu kostní dřeně může být nezbytná transfuze krve nebo trombocytů. 5/13

Onemocnění plic indukované methotrexátem je potenciálně nebezpečný stav, ke kterému může dojít v kterémkoli okamžiku léčby při dávkách vyšších než 7,5 mg týdně. Tento stav není vždy plně reverzibilní. Plicní symptomy (zejména suchý neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a důkladné vyšetření. Při léčbě methotrexátem indukované (intersticiální) pneumonitidy je po okamžitém vysazení léčby indikováno nasazení kortikosteroidů. Pokud se vyskytly projevy plicní toxicity, je znovuzahájení terapie kontraindikováno. U pacientů s plicními příznaky, se musí vzít v úvahu možnost vzniku Pneumocystis jiroveci pneumonie. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení léčby z důvodu nebezpečí vzniku hemoragické enteritidy a úmrtí v důsledku střevní perforace. Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů se sníženou funkcí ledvin i při redukovaných dávkách, protože čas eliminace methotrexátu se při renální dysfukci prodlužuje. Dosud neexistují žádné známky zvýšené kancerogenity u lidí léčených dlouhodobě methotrexátem, jako jsou například pacienti s psoriázou. Údaje o riziku kancerogenity u pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexátem jsou omezené. Při přípravě methotrexátových injekcí noste ochranné rukavice, masku a ochranné brýle. Přípravu methotrexátu stejně jako všech ostatních cytostatik je třeba provádět v boxu s vertikálním laminárním prouděním. Pokud dojde k potřísnění methotrexátem, je třeba omýt zasažené místo nadbytkem vody. V průběhu léčby přípravkem Methotrexate Hospira 100 mg/ml a nejméně tři měsíce po jejím skončení je třeba používat u mužských i ženských pacientů antikoncepci. I když obecně se v léčbě psoriázy a revmatoidní artritidy používají dávky methotrexátu, které jsou oproti antineoplastické terapii nízké, může dojít k intoxikaci nebo úmrtí. Pacienti mají být plně informováni o rizicích léčby methotrexátem a poučeni, že jakékoli projevy toxicity musí ihned ohlásit. U pacientů s psoriázou a revmatoidní artritidou se doporučuje po celkové kumulativní dávce 1,5 g provést jaterní biopsii. Intersticiální fibróza nebo cirhóza obvykle vyžadují vysazení léčby. I když mírné změny obvykle nejsou důvodem proti podávání methotrexátu nebo pro jeho vysazení, je třeba používat methotrexát těchto pacientů uvážlivě. Je třeba vyhnout se kombinacím methotrexátu a jiných potenciálně hepatotoxických léků a alkoholu. Podávání methotrexátu společně s radioterapií může zvyšovat riziko vzniku nekróz měkkých tkání (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) Pacienti léčení nízkými dávkami methotrexátu mohou onemocnět maligním lymfomem. Po vysazení methotrexátu může dojít ke spontánní remisi, proto nemusí být nezbytně indikována léčba cytostatiky. Pokud se vyskytne tento nežádoucí účinek, je především třeba ukončit léčbu methotrexátem. Pokud nedojde k remisi, je třeba nasadit odpovídající léčbu. Tento přípravek obsahuje 0,44 mmol (10,11 mg) sodíku v 1 ml. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Před léčbou přípravkem Methotrexate Hospira 100 mg/ml ve vysokých dávkách (>10 mg methotrexátu týdně) nebo v průběhu této léčby není možné podávat nesteroidní antirevmatika (Non steroidal antiinflammatory drugs - NSAIDS). Při souběžném podávání některých nesteroidních antirevmatik a 6/13

methotrexátu ve vysokých dávkách byly pozorovány zvýšené sérové hladiny methotrexátu, které měly za následek úmrtí způsobené závažnou hematologickou nebo gastrointestinální toxicitou. Nesteroidní antirevmatika, salicyláty a jiné slabé organické kyseliny, jako je například probenecid, mohou snížit tubulární sekreci methotrexátu. V důsledku toho se může zvýšit jeho toxicita. Tyto léky je třeba užívat v kombinaci s methotrexátem opatrně a pod pečlivým dohledem. Potenciální toxicita methotrexátu se zvyšuje zejména při souběžném používání nesteroidních antirevmatik v kombinaci s diuretiky. V revmatologii se běžně používá kombinovaná terapie, užívající nízké dávky methotrexátu a nesteroidních antirevmatik. Methotrexát navázaný na sérové proteiny může být vytěsněn salicyláty, nesteroidními antirevmatiky (NSAID), sulfonamidy, fenytoinem, tetracykliny, chloramfenikolem, kyselinou p-amino-benzoovou, doxorubicinem, bleomycinem, cyklofosfamidem, aminoglykosidy, alopurinolem, vinkristinem, hydrokortisonem, prednisonem, asparaginázou a cytosinarabinosidem. Tím se zvýší podíl volného methotrexátu v plazmě. Při podávání kombinací vysokých dávek methotrexátu s potenciálně nefrotoxickou medikací (například cisplatina) je třeba opatrnosti. Antibiotika podávaná per os (včetně tetracyklinů, chloramfenikolu a neabsorbovatelných širokospektrých antibiotik) mohou ovlivnit střevní flóru a inhibovat (re)absorpci methotrexátu. Může docházet k interakcím s terapeutickým ozařováním. Při kombinaci s jinými cytostatiky může docházet k farmakodynamickým interakcím, které mají za následek zvýšenou terapeutickou aktivitu a zvýšenou toxicitu. Je třeba vyhnout se kombinacím methotrexátu a jiných potenciálně hepatotoxických léků a alkoholu. Pacienty, kteří užívají methotrexát, nelze očkovat vakcínami obsahujícími živé viry. Parciální nebo celkové obranyschopnosti je možné dosáhnout pomocí inaktivovaných vakcín. Vitamínové preparáty, které obsahují kyselinu listovou nebo deriváty kyseliny listové, mohou snižovat účinek systémově podávaného methotrexátu Předběžné studie na lidech i zvířatech prokázaly, že po intravenózním podání kalcium-folinátu proniká malé množství této látky do mozkomíšního moku, a to převážně ve formě 5-methyltetrahydrofolátu, a toto množství je jedenkrát až třikrát nižší, než je normální koncentrace methotrexátu po intratekálním podání. Vysoké dávky kalcium-folinátu však mohou snižovat účinnost intratekálně podávaného methotrexátu Nedostatek folátů může zvyšovat toxicitu methotrexátu. V některých případech byla hlášena potenciace útlumu kostní dřeně u pacientů léčených methotrexátem při kombinaci s trimetoprimem/sulfamethoxazolem. Pravděpodobným mechanismem je další antagonismus s kyselinou listovou. Podávání kombinace methotrexátu a sulfonamidů je proto vysoce nežádoucí. V průběhu radioterapie a současné lěčbě methotrexátem může dojít k interakci (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita: Ženy ve fertilním věku nesmí otěhotnět a být léčeny methotrexátem, pokud plánují otěhotnět. Léčba psoriázy nebo revmatoidní artritidy methotrexátem u žen musí být zahájena bezprostředně po menstruaci. Těhotenství Vzhledem k tomu, že methotrexát může být genotoxický, doporučuje se před léčbou všem ženám, které plánují otěhotnět, konzultace v genetické poradně a mužům konzultace ohledně možnosti kryokonzervace spermií. Ženy a muži musí používat účinnou antikoncepci během léčby methotrexátem a minimálně 6 měsíců po jejím ukončení. Pokud přesto žena otěhotní během léčby je nutné ji upozornit na možná rizika nežádoucích účinků na plod. 7/13

Kojení: Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml je kontraidikovaný v období kojení (viz bod 4.3). Methotrexát se vylučuje do mateřského mléka a může vyvolat toxicitu u kojenců. Pokud je během kojení nevyhnutelné použít methotrexát, musí se kojení před zahájením léčby ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Během léčby methotrexátem se mohou objevit únava a rozmazané vidění, parézy a hemiparézy, může být negativně ovlivněna schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Výskyt a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávkování a frekvenci podání přípravku Methotrexate Hospira 100 mg/ml. Závažné nežádoucí účinky se však mohou vyskytnout již při nižších dávkách, a proto musí být pacient v pravidelných intervalech monitorován. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních, pokud k jejich zjištění dojde včas. V případě výskytu takového nežádoucího účinku se má snížit dávkování nebo se má přerušit léčba, přičemž se musí vzít v úvahu všechna protiopatření (viz bod 4.9). Léčba methotrexátem může být znovu zahájena po důkladném zhodnocení nutnosti léčby a se zvýšenou opatrností kvůli možnému opětovnému výskytu toxicity. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou ulcerózní stomatitida, leukopenie, nauzea a zažívací problémy. Mezi jiné časté nežádoucí účinky patří, že se pacient necítí dobře, nevysvětlitelná únava, zimnice, horečka, závrať a snížená obranyschopnost. Vzhledem k onkologické indikaci kombinované terapie a k základnímu onemocnění je obtížné připsat určitou reakci tomuto léku. Popis vybraných nežádoucích účinků Gastrointestinální poruchy Gingivitida, faryngitida, stomatitida, anorexie, nauzea, zvracení, průjem, hematemeza, melena, gastrointestinální ulcerace, krvácení a enteritida. Pokud se objeví zvracení, průjem nebo stomatitida s možností dehydratace, je třeba léčbu methotrexátem až do úpravy stavu přerušit. V případě peptických ulcerací nebo ulcerózní kolitidy je nutné používat methotrexát extrémně opatrně. Poruchy krve a lymfatického systému Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml může způsobit útlum krvetvorby a anémii, leukopenii a/nebo trombocytopenii. U pacientů s existující insuficiencí krvetvorby je třeba používat tuto látku opatrně, případně nepoužívat ji vůbec. Při léčbě psoriázy je třeba přípravek ihned vysadit v případě signifikantního poklesu krevního obrazu. Při léčbě nádorů methotrexátem terapie může pokračovat pouze v případě, že možný přínos léčby ospravedlňuje riziko závažné myelosuprese. K myelosupresi může dojít rovněž po intratekálním podání methotrexátu. Pacienti se závažnou granulocytopenií a horečkou mají být okamžitě vyšetřeni a obvykle je třeba podat jim parenterálně širokospektrá antibiotika. Poruchy jater a žlučových cest Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml může způsobovat akutní (vzestup aminotransferáz) nebo chronickou (fibróza a cirhóza) hepatotoxicitu. Chronická toxicita je potenciálně letální. Obvykle k ní dochází po chronickém používání (nejčastěji 2 roky nebo déle) a po celkové dávce nejméně 1,5 g. Podle 8/13

studií s pacienty s psoriázou se jeví, že hepatotoxicita je určena celkovou kumulativní dávkou. Tento účinek se zesiluje alkoholismem, obezitou, diabetem mellitem a pokročilým věkem. Správná korelace dosud nebyla stanovena. Informace ohledně progrese a reverzibility lézí nejsou dostupné. Je třeba opatrnosti v případě přítomnosti existujícího jaterního poškození nebo snížených jaterních funkcí. Před podáním je třeba pravidelně provádět testy jaterních funkcí, včetně vyšetření hladiny sérového albuminu. V případě fibrózy a cirhózy jsou výsledky testů často normální. Tato onemocnění lze diagnostikovat pouze pomocí biopsie. V případě psoriázy a revmatoidní artritidy se doporučuje provést jaterní biopsii po celkové kumulativní dávce 1,5 g. Intermediární fibróza nebo cirhóza obvykle znamenají nutnost vysazení léčby. I když mírné změny obvykle nejsou důvodem pro nenasazení nebo přerušení podávání methotrexátu, je třeba používat tuto látku opatrně. Poruchy imunitního systému Přípravek Methotrexate Hospira 100 mg/ml je třeba používat extrémně opatrně v případě aktivní infekce a obvykle je kontraindikován u pacientů s imunodeficiencí. Imunizace provedená v průběhu léčby methotrexátem nemusí být účinná. Imunizace živými vakcínami se obvykle nedoporučuje. Po imunizaci proti neštovicím u pacientů léčených methotrexátem byly pozorovány diseminované infekce vakcinií. Hypogamaglobulinemie byla pozorována zřídka. Poruchy nervového systému Po podání přípravku Methotrexate Hospira 100 mg/ml byly pozorovány bolesti hlavy, ospalost, rozmazané vidění, afazie, hemiparéza, paréza a křeče. Byly hlášeny případy leukoencefalopatie po intravenózním podání methotrexátu pacientům po kraniospinálním ozáření. Rovněž byly hlášeny případy chronické leukoencefalopatie u pacientů s osteosarkomem, kterým byly podávány vysoké dávky methotrexátu se záchrannou terapií kalcium-folinátem, a to i v případě, že nebylo provedeno ozáření hlavy. Přerušení léčby methotrexátem neznamená vždy úplný návrat k původnímu stavu. U pacientů, u nichž byla prováděna léčba vysokými dávkami methotrexátu, byl pozorován tranzientní akutní neurologický syndrom. Jeho klinické projevy se mohou skládat z abnormálního chování, fokálních senzomotorických jevů a abnormálních reflexů. Přesná příčina těchto příznaků není známa. Po intratekálním podání methotrexátu mohou být jeho případné toxické nežádoucí účinky, které se vztahují k centrálnímu nervovému systému, klasifikovány následujícím způsobem: - Chemická arachnoiditida s projevy jako je bolest hlavy, bolesti zad, ztuhlost šíje a horečka. - Paréza, obvykle tranzientní, s paraplegií zahrnující jeden nebo více kořenů míšních nervů. - Leukoencefalopatie se zmateností, neklidem, somnolencí, ataxií, demencí a někdy se závažnými křečemi. Respirační, plicní a mediastinální poruchy Bylo hlášeno několik úmrtí na intersticiální pneumonitidu a na chronickou intersticiální obstruktivní plicní chorobu. Plicní symptomy (zejména suchý neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida během léčby methotrexátem mohou znamenat potenciálně nebezpečnou lézi a vyžadují přerušení léčby a důkladné vyšetření. Přestože příznaky mohou být různé, v typickém případě má pacient s methotrexátem indukovanou plicní chorobou následující příznaky: horečka, kašel, dušnost, hypoxemie a infiltráty při radioterapii plic. Je třeba vyloučit infekci. Tento stav se může vyskytnout při jakémkoli dávkování. Vzácně byla popisována patologie plic související s methotrexátem po intratekálním podání methotrexátu. Při vzniku methotrexátem indukovaného onemocnění plic je opětovné podání methotrexátu kontraindikováno. Poruchy ledvin a močových cest/ poruchy reprodukčního systému a prsu 9/13

Mohou se vyskytnout závažná nefropatie nebo renální insuficience, azotemie, cystitida, hematurie, defektní oogeneze nebo spermatogeneze, tranzientní oligospermie, menstruační dysfunkce a poševní výtok, infertilita, potraty, vývojové vady plodu, suprese spermatogeneze, ztráta libida a impotence. Vysoké dávky methotrexátu mohou způsobit renální toxicitu s akutním renálním selháním. Nefrotoxicita je zpravidla způsobena ukládáním methotrexátu a 7-hydroxymethotrexátu v renálních tubulech. Poruchy kůže a podkožní tkáně Erytém, svědění, kopřivka, fotosenzivita, depigmentace, alopecie, ekchymóza, telangiektazie, akné, furunkulóza. Psoriatické léze se mohou zhoršit po expozici UV záření. Po podání methotrexátu může dojít k exacerbaci radiační dermatitidy a ke spálení po expozici slunečnímu záření. V ojedinělých případech byla popsána toxická epidermální nekrolýza a Stevens Johnson syndrom. Jiné vzácné nežádoucí účinky související s podáváním methotrexátu nebo přičítané jeho podávání jsou artralgie/myalgie, diabetes mellitus, osteoporóza, lymfomy, oportunní infekce, vaskulitida a náhlá smrt. Byly hlášeny sporadické případy anafylaktických reakcí. U pacientů s revmatoidní artritidou byly hlášeny pancytopenie a náhlé zvýšení počtu revmatoidních uzlů. Bylo hlášeno několik případů toxické epidermální nekrolýzy. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Příznakem předávkování je, že jeden nebo více nežádoucích účinků má závažný rozsah. Při dlouhodobé léčbě budou toxické nežádoucí účinky více vyjádřeny. U některých pacientů se nemusí neprojevit žádné příznaky předávkování. Léčba předávkování: V případě předávkování je třeba co nejdříve podat kyselinu folinovou v dávce nejméně 15 mg každé 3 hodiny i.v. Frekvenci a velikost dávek kyseliny folinové lze přizpůsobit množství podaného methotrexátu a koncentraci methotrexátu v plazmě (viz též část pojednávající o podávání vysokých dávek methotrexátu). Předávkování při intratekálním podání lze léčit okamžitou lumbální punkcí, poté ventrikulolumbální perfuzí a systémovým podáváním kyseliny folinové. V případě nutnosti je třeba zavést celková podpůrná opatření a podat krevní transfuzi. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analoga kyseliny listové ATC kód: L01BA01 Methotrexát patří do skupiny antimetabolitů. Je antagonistou kyseliny listové, která se váže na dihydrofolát reduktázu, což je enzym, který redukuje kyselinu dihydrofolovou na kyselinu 10/13

tetrahydrofolovou. Důsledkem této vazby je inhibice biosyntézy thyminu a purinu. Methotrexát ve vysokých koncentracích rovněž zabraňuje příjmu folátů buňkami. Rezistence na methotrexát se může vyskytovat v důsledku sníženého transportu methotrexátu buněčnými membránami a v důsledku změněné afinity enzymu dihydrofolát reduktázy pro methotrexát. Při velmi vysokých koncentracích (> 20 mol/l) může methotrexát pronikat do buněk nejen aktivním transportem, ale rovněž difuzí. Tato koncepce je odůvodněním pro léčbu methotrexátem ve vysokých dávkách. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po parenterálním podání je methotrexát zpravidla úplně absorbován. Po intramuskulární injekci je maximální koncentrace v krvi dosaženo po 30-60 minutách. Distribuce Po intravenózním podání je počáteční distribuční objem přibližně 0,18 l/kg (18 % tělesné hmotnosti) a v ustáleném stavu přibližně 0,4-0,8 l/kg (40-80 % tělesné hmotnosti). Methotrexát pomalu proniká do třetích kompartmentů, jako je například pleurální výpotek a ascites, kde byl po 6 hodinách zjištěn ustálený stav v porovnání s plazmatickou koncentrací. Methotrexát soupeří s redukovanými foláty o nosiče v buněčném aktivním membránovém transportu. Při sérové koncentraci vyšší než 100 M se stává nejdůležitější cestou k dosažení účinné intracelulární koncentrace methotrexátu pasívní difuze. V séru je přibližně 50 % methotrexátu vázáno na proteiny. Methotrexát v terapeutických koncentracích po perorálním a parenterálním podání neprostupuje hematoencefalickou bariérou. V mozkomíšním moku lze dosáhnout vysokých koncentrací po intratekálním podání. Biotransformace Po absorpci je methotrexát metabolizován v játrech a intracelulárně na polyglutamáty, které mohou být opět konvertovány hydrolázami na methotrexát. Tyto polyglutamáty mohou účinkovat jako inhibitory dihydrofolát reduktázy a thymidylát syntetázy. Malá množství polyglutamátů methotrexátu mohou být dlouhodobě přítomna ve tkáních. Retence a protrahovaný účinek těchto aktivních metabolitů se liší u různých buněk, tkání a tumorů. Při normálních dávkách mohou být v játrech metabolizována malá množství methotrexátu na 7-hydroxymethotrexát. Kumulace tohoto neaktivního metabolitu může být významná při léčbě vysokými dávkami. Rozpustnost 7-hydroxymethotrexátu ve vodě je 3-5krát nižší než u původní molekuly. Poločas methotrexátu u pacientů léčených pro psoriázu a u antineoplastické terapie nízkými dávkami (<30 mg/m 2 ) je 3-10 hodin. U pacientů léčených methotrexátem ve vysokých dávkách je poločas 8-15 hodin. Eliminace Eliminace se děje převážně renální exkrecí a závisí na dávce a způsobu podání. Po intravenózním podání se 44-100 % podané dávky vyloučí nezměněno do moči do 24 hodin. Méně než 10 % podané dávky se vyloučí žlučí. Uvažuje se o enterohepatické recirkulaci methotrexáu. Renální exkrece se děje glomerulární filtrací a aktivní tubulární exkrecí. Nelineární eliminace je důsledkem saturace renální tubulární reabsorpce a byla pozorována u pacientů s psoriázou, léčených dávkami 7,5-30 mg. Snížené renální funkce a rovněž souběžné podávání léků, které jsou také eliminovány tubulární sekrecí (jako například slabé organické kyseliny), mohou výrazně zvyšovat sérovou koncentraci methotrexátu. Existuje dobrá korelace mezi clearance methotrexátu a endogenní clearance kreatininu. Clearance methotrexátu je vysoce proměnlivá a normálně se snižuje při vysokých dávkách. Bylo prokázáno, že snížená clearance je jedním z nejdůležitějších faktorů, které odpovídají za toxicitu methotrexátu. Toxicita methotrexátu pro normální tkáně závisí spíše na době expozice než na dosažených maximálních koncentracích. V případě, že eliminace je u pacienta snížena z důvodu poškození funkce 11/13

ledvin, výpotku či krvácení do třetího kompartmentu nebo z jiného důvodu, může být sérová koncentrace methotrexátu zvýšena dlouhodobě. Možnost vzniku toxických projevů po podání vysokých dávek nebo v případě snížené eliminace se snižuje při podávání kalcium-folinátu během poslední fáze eliminace methotrexátu z plazmy. Informace týkající se rozpustnosti methotrexátu v ledvinách: při terapii vysokými dávkami je pravděpodobnost precipitace vyšší při ph < 7. V průběhu podávání vysokých dávek methotrexátu se doporučuje hyperhydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo renální toxicitě. Farmakokinetické monitorování sérových koncentrací methotrexátu může být užitečné při zjišťování pacientů se zvýšeným rizikem methotrexátové toxicity a může usnadnit dávkování kalcium-folinátu. Pokyny, jak monitorovat sérové koncentrace methotrexátu a jak upravit dávkování kalcium- folinátu tak, aby se riziko methotrexátové toxicity snížilo, jsou uvedeny v bodu 4.2 Dávkování a způsob podání. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát negativně ovlivňuje fertilitu a že je embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Methotrexát je mutagenní in vivo i in vitro, ale klinický význam není znám, jelikož studie karcinogenity na hlodavcích poskytly odlišné výsledky. Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Přípravek není vhodné mísit v infuzní láhvi s jinými látkami. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 0 C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření a před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě do 25 o C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 o C - 8 o C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Část roztoku lze podat jako úvodní bolus intravenózní injekcí. Nepoužitý roztok se musí zlikvidovat. Do infuze s přípravkem Methotrexate Hospira 100 mg/ml se nepřidávají žádné jiné léky. 12/13

6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z bezbarvého skla, brombutylová pryžová zátka, hliníkový uzávěr, PP kryt, krabička. Velikost balení 1 x 10 ml (1 g) 1 x 50 ml (5 g) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Ředění Methotrexate Hospira 100 mg/ml se ředí 0,9% chloridem sodným pro intravenózní podání nebo 5% glukózou pro intravenózní podání. Roztok je stabilní 24 hodin. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Do infuze s přípravkem Methotrexate Hospira 100 mg/ml nelze přidávat žádné jiné léky. Další informace viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání Vysokodávková terapie pojednávající o přípravě intravenózních infuzí pro podávání methotrexátu ve vysokých dávkách. Návod na přípravu a zacházení Při zacházení s přípravkem platí všeobecné podmínky manipulace s cytostatiky. Cytotoxický materiál smí být připravován a manipulován osobou, která je kvalifikovaná v tomto oboru. Těhotné ženy nesmí s cytotoxickým materiálem pracovat. Těhotné ženy nesmí s tímto přípravkem pracovat. Všechen personál, který zachází s cytotoxickými látkami, musí být vhodným způsobem chráněn pomocí osobních ochranných pomůcek, včetně ochranných jednorázových rukavic, ochranného štítu, masky a dlouhého pláště. Příprava a manipulace roztoků musí probíhat v místě k tomu určeném. Veškerý kontaminovaný odpadní materiál (včetně jehel, obalů, absorbentů, nepoužitého roztoku apod.) musí být uložen v dobře uzavřené nepropustné nádobě k tomu určené nebo do pevného odpadního kontejneru a spálen v souladu s místními předpisy pro likvidaci nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/137/04-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 16.6.2004 Datum posledního prodloužení přípravku: 1.7.2015 10. DATUM REVIZE TEXTU 1.7.2015 13/13