Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls61140/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ORTHO-GYNEST D 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Estriolum 3,5 mg v jedné vaginální kuličce s prodlouženým účinkem Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Vaginální kuličky s prodlouženým účinkem Popis přípravku: Krémově bílá kulička torpédovitého tvaru. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba atrofické vaginitidy a kraurózy vulvy u žen v postmenopauze. Léčba vulválního pruritu a dyspareunie, doprovázené atrofií vaginálního epitelu u žen v postmenopauze. ORTHO-GYNEST D, vaginální kuličky s prodlouženým účinkem, mohou být předepisovány jako monoterapie ženám v menopauze po hysterektomii. U žen s intaktní dělohou musí být užíván progestin jako doplňková terapie k prevenci hyperplazie a karcinomu endometria (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.2 Dávkování a způsob podání 4.2.1 Dospělí ORTHO-GYNEST D se aplikuje intravaginálně. U žen po hysterektomii může být léčba zahájena kdykoli po manifestaci atrofické vaginitidy nebo doprovodných symptomů (např. dyspareunie, pruritu). Doporučená úvodní dávka je jedna kulička zavedená hluboko do pochvy, nejlépe večer před spaním, dvakrát týdně po dobu tří týdnů. Následně by měla být aplikována jedna kulička jednou týdně. Jakmile symptomy odezní a je obnovena poševní sliznice, mohla by být léčba ukončena na základě výsledků fyzikálního vyšetření provedeného v intervalu 3-6 měsíců. Při předchozí diagnostice endometriózy je k přípravku ORTHO-GYNEST D nutné posoudit přidání vhodné dávky progestinu. Úvodní a udržovací dávky jsou u žen s intaktní dělohou stejné jako u žen po hysterektomii. Navíc však musí být každých šest měsíců (nebo častěji, pokud je to pokládáno za vhodné) perorálně užíván progestin nejméně 12 po sobě jdoucích dní. Měl by být předepsán přípravek schválený k cyklickému nebo kontinuálnímu sekvenčnímu užívání perorální hormonální substituční léčby (např. medroxyprogesteron-acetát, norethisteron, dydrogesteron). Tato léčba může vyvolat intermenstruální krvácení. 1/9
Při opomenutí dávky by měla být kulička zavedena do pochvy co nejdříve to je možné. 4.2.2 Pediatrická populace ORTHO-GYNEST D není určen pro léčbu dětí. 4.2.3 Starší pacientky U pacientek od 65 let, které se účastnily klinických studií, nebyla nutná úprava dávkování. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Potvrzené nebo suspektní těhotenství nebo v období kojení. Maligní nádory prsu. Estrogendependentní neoplazie pohlavního ústrojí. Nediagnostikované abnormální krvácení z rodidel. Aktuální nebo anamnestické tromboembolické poruchy nebo tromboflebitida. Závažné onemocnění jater nebo ledvin. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Lékařské vyšetření/další sledování Před zahájením a dále periodicky se během substituční léčby estrogeny doporučuje fyzikální a gynekologické vyšetření pacientek. Musí být provedeno kompletní lékařské vyšetření a odebrána rodinná anamnéza. Opakované intermenstruální krvácení, neočekávané vaginální krvácení a zjištěné změny při vyšetření prsu vyžadují další zhodnocení. Před zahájením a během dlouhodobé léčby musí být pečlivě hodnoceno riziko a přínos léčby. Hyperplazie endometria Při dlouhodobé aplikaci samotného estrogenu je zvýšeno riziko hyperplazie endometria a karcinomu. Riziko proliferace endometria u přípravku ORTHO-GYNEST D bylo sledováno v rámci 52týdenní klinické studie, které se zúčastnilo 94 pacientek s intaktním uterem (dva po sobě jdoucí identické 26týdenní léčebné cykly s denní souběžnou aplikací dydrogesteronu posledních 12 dnů léčebného cyklu, v dávce 20 mg). Biopsie endometria provedené před podáním dydrogesteronu odhalily jeden případ hyperplazie na konci prvního léčebného cyklu a tři případy hyperplazie na konci druhého léčebného cyklu. Hyperplazie se ve všech případech normalizovala do příští kontroly nebo do kontroly při dalším sledování. Ke snížení, nikoli k eliminaci hyperplazie, je proto nezbytné kombinovat u žen s intaktním uterem každých 6 měsíců posledních 12 dnů cyklu léčbu přípravkem ORTHO- GYNEST D s progestinem. Progestin je možné podávat častěji vzhledem k nižšímu výskytu hyperplazie v kratších cyklech, jak prokázala sekvenční hormonální substituční terapie (HRT). Kombinace přípravku ORTHO-GYNEST D s 12denním užíváním progestinu vede u 50 % až 60 % žen ke krvácení ze spádu. Krvácení, které nesouvisí s léčebným cyklem progestinu (intermenstruální krvácení nebo špinění), se může příležitostně objevit (až u 7 % žen). Jestliže se intermenstruální krvácení nebo špinění objeví po nějaké době v průběhu léčby nebo pokračuje i po jejím vysazení, musí být zjištěna příčina, případně pomocí biopsie endometria, za účelem vyloučení malignity. Další upozornění a opatření Další upozornění a opatření jsou založena na systémovém podání estrogenů a/nebo progestinů. Do jaké míry jsou tato opatření a upozornění aplikovatelná na vaginálně aplikovaný estriol není známo. 2/9
Karcinom prsu Léčba estrogeny nebo estrogeny/progestiny žen v postmenopauze je spojována se zvýšeným rizikem karcinomu prsu. Při podávání konjugovaného koňského estrogenu a medroxyprogesteronacetátu (CE/MPA) podskupině žen ve studii WHI (Women s Health Iniciative) bylo u žen léčených CE/MPA pozorováno 26% zvýšení invazivního karcinomu prsu (38 oproti 30 na 10 000 žen a rok), při průměrné délce léčby 5,2 roku, ve srovnání se ženami, které obdržely placebo. Zvýšené riziko karcinomu prsu se projevilo po 4 letech léčby CE/MPA. U žen, které užívaly estrogeny a/nebo estrogeny s progestiny před postmenopauzou, bylo vyšší riziko karcinomu prsu v souvislosti s CE/MPA než u žen, které tyto hormony nikdy neužívaly. V epidemiologických studiích bylo popsáno zvýšené riziko karcinomu prsu v souvislosti s prodloužením postmenopauzální léčby estrogeny v kombinaci s progestiny nebo bez progestinů. Tato souvislost byla opětně analyzována na základě původních údajů z 51 studií, ve kterých byly použity různé dávky a druhy estrogenů v kombinaci s progestiny nebo bez progestinů. V těchto analýzách se zvýšené riziko výskytu karcinomu prsu projevilo po 5 letech kontinuální léčby a pokleslo po vysazení léčby na 5 let nebo déle. Některé pozdější studie naznačily, že postmenopauzální léčba estrogeny s progestiny zvyšuje riziko karcinomu více než léčba samotnými estrogeny. Karcinom prsu zjištěný u žen, které začaly hormonální substituční léčbu užívat, nebo které ji již užívají, může být s vyšší pravděpodobností lokalizován pouze v prsu na rozdíl od žen, které hormonální substituční léčbu neužívaly. Karcinom ovaria V některých epidemiologických studiích bylo dlouhodobé (nejméně 5leté) užívání HRT, která obsahovala pouze estrogeny, ženami po hysterektomii spojováno se zvýšeným rizikem výskytu karcinomu ovaria. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinované HRT znamená odlišné riziko než užívání přípravků obsahujících pouze estrogen. Venózní tromboembolismus HRT je spojována se zvýšeným relativním rizikem rozvoje venózního tromboembolismu (VTE), např. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. V jedné randomizované kontrolované studii a v epidemiologických studiích bylo zjištěno 2-3násobné zvýšení tohoto rizika u žen, které užívaly HRT ve srovnání se ženami, které HRT neužívaly. Bylo stanoveno, že počet případů VTE, které se vyskytly v období delším než 5 let, činil přibližně 3 případy na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let a 8 případů na 1 000 žen ve věku 60 až 69 let. U zdravých žen, které užívaly HRT po dobu 5 let, byl počet dalších případů v období delším než 5 let mezi 2 až 6 (průměr = 4) na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let a mezi 5 až 15 (průměr = 9) na 1 000 žen ve věku 60 až 69 let. Výskyt těchto příhod je více pravděpodobný v prvním roce užívání HRT než později. K obecně uznávaným rizikovým faktorům VTE patří osobní nebo rodinná anamnéza tromboembolických poruch, obezita (BMI 30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematodes (SLE). Na možnou úlohu varikózních žil při VTE není jednotný názor. U pacientek s anamnézou VTE nebo známými trombofilickými stavy je zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Osobní nebo závažná rodinná anamnéza opakovaných tromboembolií nebo opakovaných spontánních abortů musí být vyšetřena vzhledem k vyloučení predispozice k trombofilii. Dokud není provedeno úplné vyšetření trombofilních faktorů nebo není zahájena antikoagulační léčba, musí být u těchto pacientek HRT považována za kontraindikovanou. U žen, které již užívají antikoagulační léčbu, musí být pečlivě posouzeno riziko oproti přínosu léčby. 3/9
Riziko VTE může být přechodně zvýšeno při prodloužené imobilizaci, rozsáhlém poranění nebo při větším chirurgickém zákroku. Jako u všech pacientů po operaci, musí být věnována úzkostlivá pozornost profylaktickým opatřením k prevenci výskytu pooperační VTE. Za předpokladu prodloužené imobilizace při plánovaných operacích, zejména v krajině břišní nebo při ortopedických výkonech na dolních končetinách, je nutné dočasně přerušit HRT, dle možnosti nejlépe 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu je možné obnovit až po kompletní mobilizaci pacientky. Při rozvoji VTE po zahájení léčby, musí být HRT vysazena. Pacientky je nutné upozornit, že při podezření na potenciální tromboembolické příznaky (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dušnost) mají ihned kontaktovat svého lékaře. Onemocnění koronárních arterií (CAD) V randomizovaných kontrolovaných studiích nebyla prokázána kardiovaskulární prospěšnost kontinuální léčby kombinací konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteron-acetátu (MPA). V rozsáhlých klinických studiích bylo pozorováno možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbidity v prvním roce léčby a dále pak nebyl pozorován žádný léčebný prospěch. Pro jiné přípravky HRT nejsou až dosud k dispozici randomizované kontrolované studie, které by hodnotily přínos v kardiovaskulární morbiditě nebo mortalitě u žen bez prokázané ischemické choroby srdeční. Mozkové cévní příhody V jedné velké randomizované klinické studii (Women s Health Iniciative trial WHI) bylo u zdravých žen během kontinuální léčby kombinací konjugovaných estrogenů a MPA nalezeno zvýšené riziko mozkových příhod. U žen, které nikdy neužívaly HRT, byl počet případů mrtvice, které se vyskytly za dobu delší než 5 let přibližně 3 na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let a 11 na 1 000 žen ve věku 60 až 69 let. U žen, které užívaly konjugované estrogeny a MPA po dobu 5 let, byl počet dalších případů v období delším než 5 letmezi 0 až 3 (průměr = 1) na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let a mezi 1 až 9 (průměr = 4) na 1 000 žen ve věku 60 až 69 let. Není známo, zda je možné zvýšené riziko přičítat i jiným přípravkům HRT. Demence Přesvědčivý důkaz pro zlepšení kognitivních funkcí není k dispozici. Z výsledků studií WHI vyplývá možné zvýšení rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily kombinovanou léčbu konjugovanými estrogeny koňského původu (CEE) a medroxyprogesteron-acetátem (MPA) po dosažení věku 65 let. Není známo, zda lze tyto výsledky aplikovat na mladší ženy nebo ostatní HRT přípravky. Ostatní onemocnění U pacientek s migrénou nebo silnými bolestmi hlavy, hypertenzí, srdečním onemocněním, systémovým lupus erythematodes, epilepsií, diabetem mellitus, cholestatickou žloutenkou v anamnéze, poruchou nebo zhoršením jaterních nebo ledvinových funkcí, endometriózou, leiomyomem, mastopatií nebo výskytem karcinomu prsu v rodinné anamnéze se doporučuje odpovídající sledování. ORTHO-GYNEST D není možné používat jako antikoncepci. ORTHO-GYNEST D uchovávejte mimo dosah a dohled dětí a dosah domácích zvířat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 4/9
Léky, které indukují aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů, mohou měnit metabolismus estrogenů. Příkladem takových léků jsou barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamát, fenylbutazon, bosentan, rifampicin, rifabutin a některé ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin a efavirenz). Silné inhibitory ritonavir a nelfinavir vykazují naopak při současném užívání se steroidními hormony indukční vlastnosti. Metabolismus léků může být ovlivněn přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum L.), které indukují určité izoenzymy cytochromu P450 v játrech (např. CYP 3A4 a P-glykoproteiny). Při intravaginální aplikaci nedochází k first-pass efektu v játrech a z toho důvodu intravaginálně aplikovaný estriol může být méně ovlivněn enzymovými induktory než perorální hormony, neplánované krvácení se však přesto může objevit. Při současném užívání perorálních kontraceptiv obsahujících estrogen spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů. Ačkoli možné interakce mezi HRT s obsahem estrogenu spolu s lamotriginem nebyly studovány, lze u žen užívajících kombinaci těchto přípravků předpokládat, že se podobné interakce vyskytují a mohou vést ke snížené kontrole záchvatů. Z toho důvodu může být nezbytná úprava dávkování lamotriginu. 4.6 Těhotenství a kojení V těhotenství nebo období kojení je ORTHO-GYNEST D kontraindikován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Účinky přípravku ORTHO-GYNEST D na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy. 4.8 Nežádoucí účinky V rámci dvou klinických studií s přípravkem ORTHO-GYNEST D s celkově zařazenými 262 pacientkami, které byly sledovány po 12 měsíců, udávalo 87 žen (33 %) nejméně jeden nežádoucí účinek, který pravděpodobně souvisel s hodnocenou léčbou nebo nebyla souvislost stanovena. K nejčastějším patřil poševní výtok, který hlásilo 7,3 % a bolesti prsou, které hlásilo 4,2 % žen. Ostatní nežádoucí účinky byly mírného a přechodného charakteru a ty, které byly hlášeny 10 % žen, jsou uvedeny níže v tabulce. Třídy orgánových systémů Časté nežádoucí účinky 1/100; 1/10 Méně časté nežádoucí účinky 1/1000; 1/100 Vzácné nežádoucí účinky 1/1000 Novotvary benigní a maligní karcinom prsu* viz níže Psychiatrické poruchy deprese Poruchy nervového bolesti hlavy parestezie systému vertigo Srdeční poruchy hypertenze Cévní poruchy záněty žil žilní tromboembolismus** viz níže Gastrointestinální poruchy bolesti břicha; nauzea vzedmutí břicha; plynatost 5/9
Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Celkové poruchy a lokální reakce po podání bolesti v zádech hyperplazie endometria; bolestivost prsů; blíže nespecifikované nádory prsů; pruritus genitálií; leukorea otoky; přibývání tělesné hmotnosti; poševní dráždění hirsutizmus dysmenorea; metroragie K nežádoucím účinkům, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogen/progestiny, patří: Estrogen-dependentní benigní a maligní novotvary; např. karcinom endometria; karcinom prsu*; Venózní tromboembolismus**; Infarkt myokardu a mozková cévní příhoda; Onemocnění žlučníku a adenom jater; Zhoršení epilepsie; Poruchy kůže a podkoží: chloazma; erythema multiforme; erythema nodosum; vaskulární purpura, kopřivka, angioedém; Pravděpodobná demence (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). V případě výskytu některých z těchto nežádoucích účinků musí být léčba přípravkem ORTHO-GYNEST D okamžitě ukončena. *Riziko karcinomu prsu roste s délkou užívání HRT. Na základě údajů z epidemiologických studií, reanalýzy 51 epidemiologických studií, provedených v letech 1970 až 1990 a výsledků pozdějších studií - činí průměrné riziko pro ženy, které neužívaly HRT asi 45 žen s diagnostikovaným karcinomem prsu na každých 1 000 žen mezi 50 až 70 roky. Odhaduje se, že mezi ženami, které užívaly nebo užívají HRT, bude celkový počet dalších případů ve stejném věkovém rozmezí mezi 1 až 3 (průměr = 2) dalších případů na 1 000 žen, které užívaly HRT po dobu 5 let, mezi 3 až 9 (průměr 6) dalších případů na 1 000 žen užívajících HRT po dobu 10 let a mezi 5 až 20 (průměr = 12) dalších případů na 1 000 žen užívajících HRT po dobu 15 let. Počet dalších případů karcinomu prsu je velmi podobný pro ženy mezi 45 a 65 roky, které zahájily HRT bez ohledu na věk v počátku HRT (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). **Venózní tromboembolismus, např. hluboká žilní trombóza dolních končetin nebo v krajině pánevní a plicní embolie jsou častější u žen léčených HRT než u žen neléčených HRT. Další informace jsou v bodu 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. 4.9 Předávkování Mezi příznaky předávkování estrogeny je možné zahrnout bolesti v prsou nebo citlivost, nevolnost, intermenstruální krvácení, křeče v břiše a(nebo) nadýmání. Je zapotřebí posoudit vaginální laváž. Po náhodném požití většího množství přípravku lze v případě potřeby využít vhodné metody vyprázdnění žaludku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 6/9
Chemické vlastnosti: Estrogenní složkou vaginálních kuliček s prodlouženým účinkem ORTHO-GYNEST D je estriol. Je to bílý až krémově bílý prášek, chemicky definovaný jako estra-1,3,5,(10)-trien-3,16α,17β-triol. Sumární vzorec je C 18 H 24 O 3 a molekulová hmotnost činí 288,38. Strukturní vzorec: 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina:estrogeny, estriol ATC kód: G03CA04 Estriol je nejvíce zastoupený přirozený metabolit estradiolu v krevním oběhu. Při nízkých hladinách estradiolu a vysokých hladinách estriolu, jako je terapie estriolem v postmenopauze, může docházet ke konverzi estriolu na estradiol. Estriol projevuje estrogenicitu navázáním na estrogenní receptory, přítomné v ženském pohlavním ústrojí. Konečné působení v jiných tkáních se však může lišit od estradiolu, protože intracelulární signální procesy se zdají být odlišné. Perorální nebo vaginální estriol, podobně jako estradiol, upravují sníženou proliferaci a abnormální fyziologii v atrofickém vaginálním epitelu pozorovanou při nedostatku estrogenů po přirozené nebo chirurgicky navozené menopauze. Systémově dostupný estriol zmírňuje postmenopauzální obtíže. Působení systémově dostupného estriolu na endometrium je kontraverzní. Estriol může v postmenopauze zastavit nebo odvrátit osteoporózu. Informace z klinických studií Postmenopauzální atrofický vaginální epitel je charakteristicky tenký. Deskvamační, superficiální buňky jsou vzácné. Vzhledem k malému množství laktobacilů je ph zvýšené. Zvýšená četnost kolonizace patogeny je pravděpodobně příčinou zánětů vagíny a genitálního pruritu. Po léčbě přípravkem ORTHO-GYNEST D, vaginální kuličky s prodlouženým účinkem, po dobu jednoho měsíce došlo ke zlepšení vaginální epiteliální cytologie s projevy estrogenní stimulace u 167 žen ze 172 žen, které byly zařazeny do otevřené klinické studie, a při pokračování léčby došlo k dalšímu zlepšení. Vaginální ph a kolonizace vaginy laktobacilem (Doederlein bacilli) se normalizovaly po jednom měsíci léčby. Výskyt u části žen s abnormálním nálezem vulvy (35 %) nebo vagíny (40 %) nebo s vaginálním výtokem (24 %) klesl na 5 % po třech měsících léčby a časté vaginální pálení, na začátku přítomné u 60 % žen, bylo po třech měsících léčby pozorováno u méně než 2 % žen. V klinické studii bylo 90 pacientek sledováno po dobu 6 měsíců, 10 % žen, které používaly ORTHO- GYNEST D, vaginální kuličky s prodlouženým účinkem, hlásilo uterinní krvácení. Při podávání progestinu (20 mg/den dydrogesteronu po dobu 12 dnů) reagovalo 50 až 60 % žen uterinním krvácením. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Estriol je po intravaginální aplikaci rychle absorbován. Systémová biologická dostupnost po intravaginální aplikaci je lepší než po aplikaci perorální. Po intravaginální aplikaci 1 mg estriolu ženám se 7/9
senilní atrofií vaginálního epitelu bylo dosaženo podobných hladin v séru, které byly pozorovány po perorální aplikaci 10 mg estriolu. Vrcholové nekonjugované hladiny estriolu v plazmě, průměr (SD) 1,16 (0,56) nmol/l, byly pozorovány za 6 hodin po aplikaci. Opakované aplikace v intervalech 7 dnů po dobu přibližně 4 měsíců neměly za následek akumulaci estriolu. Distribuce Estriol cirkuluje v krvi ze 14 % jako volný a z 8 % vázaný na pohlavní hormon vázající globulin (SHBG) a zbytek je navázán na albumin. Metabolizmus Primárními metabolity estradiolu jsou 16-alfa glukuronid, 3-glukuronid, 3-sulfát a 3-sulfát-16-alfa-glukuronid. Vylučování Více než 95 % estriolu je vylučováno močí, převážně ve formě glukuronidů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Estriol (E3) je endogenní estrogen, který je u lidí produktem metabolismu estronu a estradiolu; z tohoto důvodu je fyziologická produkce estriolu významná. Ve srovnání s primárními estrogeny, estradiolem nebo estronem vykazoval estriol v biologických testech asi o deset řádů nižší biologickou aktivitu, kdy LD 50 u laboratorních potkanů byla vyšší než 2 000 mg/kg. Bylo provedeno preklinické hodnocení bezpečnosti pomocí testů lokální snášenlivosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podání až po dobu 28 dní na psech a opicích a reprodukční studie na laboratorních potkanech, kdy byly dávky podávány před připuštěním a v různých časových intervalech během březosti. Hodnocena byla také mutagenita a karcinogenita avšak více zaměřená na endogenní steroidní hormony než samotný estriol. Výsledky těchto hodnocení ukázaly, že přípravek byl velmi dobře tolerován po lokální aplikaci a nevyvolal vaginální podráždění. Studie toxicity po jednorázovém podání naznačily velmi nízkou akutní toxicitu s velkou bezpečnostní šíří. Po opakovaném podání byl prokázán účinek zejména na pohlavní ústrojí, zatímco v reprodukčních studiích byla pozorována především feminizace samčích plodů nebo redukce vrhu zvířat. Karcinogenní účinky: podobně jako u silných estrogenů se objevila schopnost vyvolat nádory mléčné žlázy u myší. Hodnocení výsledků mutagenity je velmi obtížné jednoznačně interpretovat, což je dáno základními účinky hormonů ve vysokých koncentracích a s tím spojenou poruchou hormonální rovnováhy organismu. Závěr: všechna tato pozorování je možné očekávat při léčbě srovnatelnými vysokými dávkami účinných estrogenů a obecně souvisí se zvýrazněním farmakologického účinku a mají jen malý význam při navrhovaném klinickém použití tohoto přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Směs xanthanové, guar a rohovníkové klovatiny, koloidní bezvodý oxid křemičitý, čípkový základ H 19, čípkový základ Wecobee FS, stearyl-enantát 6.2 Inkompatibility ORTHO-GYNEST D, vaginální kuličky s prodlouženým účinkem, obsahují látku, která může poškodit antikoncepční prostředky vyrobené z pryže, jako jsou antikoncepční bariérové prostředky nebo latexové kondomy, a tím snížit jejich účinnost. Z tohoto důvodu nesmí být ORTHO-GYNEST D, vaginální kuličky s prodlouženým účinkem, používán společně s latexovými kondomy nebo pryžovými bariérovými prostředky. 8/9
6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE blistr, krabička. Velikost balení: 6x 1 vaginální kulička 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Vaginální podání. Kulička se zavede hluboko do pochvy, nejlépe večer před spaním. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 56/423/93-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 26. 5. 1993/7.1.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 24.11.2010 9/9