PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Aclasta 5 mg infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička se 100 ml roztoku obsahuje 5 mg acidum zoledronicum (anhydricum), což odpovídá 5,330 mg acidum zoledronicum monohydricum. Jeden ml roztoku obsahuje 0,05 mg kyseliny zoledronové, což odpovídá 0,0533 mg monohydrátu kyseliny zoledronové. Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok Čirý a bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba Pagetovy kostní choroby. 4.2 Dávkování a způsob podání Pouze lékaři mající zkušenosti s léčbou Pagetovy kostní choroby smějí předepisovat přípravek Aclasta. Doporučená dávka je jedna intravenózní infuze 5 mg kyseliny zoledronové ve 100 ml vodného roztoku. Přípravek je aplikován intravenózně pomocí infuzního setu a při konstatntní rychlosti infuze. Infuze nesmí trvat kratší dobu než 15 minut. Informace o infuzi přípravku Aclasta, viz bod 6.6. Před podáním přípravku Aclasta musí být pacient dostatečně hydratován. Toto je zvlášť důležité u pacientů, kteří užívají diuretika. Při podávání přípravku Aclasta se doporučuje podávat adekvátní dávku vitaminu D. Navíc se důrazně doporučuje, aby pacienti s Pagetovou kostní chorobou dostávali po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Aclasta adekvátní doplňkovou dávku kalcia odpovídající alespoň 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.4). Opakování léčby Pagetovy kostní choroby: O opakování léčby nejsou dostupné specifické údaje. Po jednorázové léčbě Pagetovy kostní choroby přípravkem Aclasta bylo u pacientů odpovídajících na léčbu pozorováno prodloužené období remise (viz bod 5.1). Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin (viz bod 4.4) Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností u této populace, se nedoporučuje přípravek Aclasta podávat pacientům s clearance kreatininu nižší než < 30 ml/min. 2

U pacientů s clearance kreatininu 30 ml/min není nutná úprava dávkování. Pacienti se zhoršenou funkcí jater U této populace pacientů není úprava dávkování nutná (viz bod 5.2). Starší pacienti ( 65 years) Úprava dávkování není u těchto pacientů nutná, protože biologická dostupnost, distribuce a eliminace se u starších a mladších pacientů neliší. Děti a mladiství Aclasta nebyla u dětí a mladistvých testována, proto jim nesmí být podávána. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou lástku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku. Aclasta je kontraindikována u pacientů s hypokalcémií (viz bod 4.4). Aclasta je kontraindikována během těhotenství a kojení (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Dávka 5 mg kyseliny zoledronové musí být aplikována po dobu nejméně 15 minut. Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností se nedoporučuje podávat přípravek Aclasta pacientům se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Před aplikací přípravku Aclasta musí být pacienti dostatečně hydratováni. Toto je zvlášť důležité u pacientů, kteří užívají diuretika. Zvláštní opatrnost se doporučuje v případě, kdy je Aclasta podávána společně s léčivými přípravky, které mohou signifikantně ovlivnit funkci ledvin (např. aminoglykosidy nebo diuretika, která mohou způsobit dehydrataci), viz bod 4.5. Před zahájením léčby přípravkem Aclasta musí být existující hypokalcémie upravena podáváním adekvátní dávky kalcia a vitaminu D (viz bod 4.3). Jiné poruchy metabolismu minerálů musí být také účinně léčeny. Pagetova kostní choroba je charakterizována zvýšenou přestavbou kostí. V důsledku rychlého nástupu účinku léčby kyselinou zoledronovou na přestavbu kostí může během prvních 10 dnů po infuzi Aclasty vzniknout přechodná, občas symptomatická hypokalcémie (viz bod 4.8). Při léčbě Aclastou se doporučuje podávat adekvátní dávku vitaminu D. Důrazně se doporučuje, aby u pacientů s Pagetovou chorobou bylo po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Aclasta zajištěno podávání doplňkové dávky kalcia odpovídající nejméně 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.2). Pacienti by měli být informováni o symptomech hypokalcémie a během rizikového období by měli být adekvátně klinicky sledováni. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Cílené studie lékových interakcí nebyly se zoledronovou kyselinou provedeny. Zoledronová kyselina není systémově metabolizována a in vitro neovlivňuje enzymy lidského cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (váže se přibližně z 56%), proto nejsou pravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léků, které se silně váží na proteiny plazmy. Kyselina zoledronová se vylučuje ledvinami, proto se při aplikaci přípravku Aclasta současně s léky, které mohou významně ovlivňovat funkci ledvin (např. aminoglykosidy nebo diuretika, která mohou působit dehydrataci), doporučuje zvýšená opatrnost. 3

4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Není známo, zda se kyselina zoledronová vylučuje do lidského mateřského mléka. U těhotných a kojících žen je podávání přípravku Aclasta kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky S instravenózní aplikací Aclasty byly nejčastěji spojeny následující nežádoucí účinky, které se obvykle vyskytly během 3 dnů po aplikaci přípravku Aclasta a pravděpodobně souvisely s podáváním hodnoceného přípravku: příznaky podobné chřipkovému onemocnění (11,9%), horečka (6,8%), bolesti hlavy (6,2%), nauzea (5,6%) bolesti kostí (4,5%), myalgie (6,2%) a artralgie (4,0%). Většina těchto projevů vymizela do 4 dnů od jejich vzniku. Velmi časté (> 1/10) a časté ( 1/100, < 1/10) nežádoucí účinky, u kterých je podezření, že jsou v přímé souvislosti s aplikací léku (hodnoceno zkoušejícím), a které se u pacientů s Pagetovou kostní chorobou léčených kyselinou zoledronovou vyskytly více než jedenkrát během šestiměsíční studie, jsou uvedeny podle orgánové klasifikace v tabulce č. 1. Tabulka 1 Nežádoucí účinky, u kterých je podezření*, že souvisejí s aplikací přípravku a vyskytly se více než jedenkrát u pacientů s Pagetovou kostní chorobou, kteří byli léčeni kyselinou zoledronovou během šestiměsíční studie Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypokalcémie Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy, letargie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Časté Průjem, nauzea, dyspepsie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Časté Bolest kostí, artralgie, myalgie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální Velmi časté Projevy podobné chřipce reakce po podání Časté Horečka, ztuhlost, únava, bolesti, astenie * Hodnoceno zkoušejícím. Laboratorní nálezy: V časné fázi byl obvykle pozorován přechodný pokles hladiny kalcia a fosfátů v séru. U některých pacientů může být hypokalcémie symptomatická (viz bod 4.2 a bod 4.4). Skupinové účinky: Zhoršená funkce ledvin: Zhoršení funkce ledvin bylo pozorováno po aplikaci kyseliny zoledronové především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin nebo dalšími rizikovými faktory (např. pacienti s onkologickým onemocněním podstupujícící chemoterapii, pacienti se současnou nefrotoxickou léčbou, závažnou dehydratací, atd.). Iritida/uveitida/skleritida/konjunktivitida: U pacientů léčených bisfosfonáty byly popsány případy iritidy, uveitidy a skleritidy, ačkoliv ve studiích s Pagetovou kostní chorobou žádný takový případ hlášen nebyl. U pacientů léčených kyselinou zoledronovou byly hlášeny případy konjunktivitidy. Osteonekróza čelisti: Osteonekróza čelisti (ONJ) byla hlášena především u pacientů s rakovinou, jejichž léčebný program zahrnoval bisfosfonáty. Osteonekróza čelisti má mnoho dobře dokumentovaných 4

rizikových faktorů, ke kterým patří diagnóza rakoviny, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy, špatná ústní hygiena, lokálních infekce, včetně osteomyelitidy.většina hlášených případů je spojena se stomatologickými zákroky, jako např. extrakcemi zubů. Kauzální souvislost mezi užitím bisfosfonátů a ONJ nebyla prokázána. V klinických studiích Pagetovy kostní choroby ONJ nebyla pozorována. 4.9 Předávkování Případy akutní intoxikace přípravkem Aclasta nebyly hlášeny. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky než je dávka doporučená, musí být pečlivě sledováni. Při předávkování s následnou klinicky signifikatní hypokalcémií je možné dosáhnout nápravy perorálním podáním kalcia a/ nebo intravenózní infuzí kalcium glukonátu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, ATC kód: M05 BA 08 Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které obsahují dusík a působí především v kostech. Je to inhibitor osteoklasty vyvolané resorpce kostí. Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované části kostí. Intravenózně aplikovaná zoledronová kyselina je rychle distribuována do kostí, a podobně jako ostatní bisfosfonáty se lokalizuje především v místech resorpce kostí. Hlavní cílovou molekulou kyseliny zoledronové v osteoklastech je enzym farnesyl pyrofosfát syntáza, ale toto nevylučuje jiné mechanismy. V dlouhodobých studiích na zvířatech s deficiencí estrogenů inhibovala kyselina zoledronová resorpci kostí a způsobila zvýšení kostní hmoty v dávkách podávaných od 0,03 až 8násobku ekvivalentní dávky u lidí. Bylo prokázáno, že zvýšení pevnosti kostí a jiné mechanické vlastnosti kostí jsou závislé na výši dávky. V dávkách odpovídajících 0,8 až 8násobku ekvivalentu lidské dávky došlo u ovariektomovaných zvířat, v porovnání s jedinci bez ovariektomie, ke zlepšení mechanických vlastností kostí. Histomorfometrická zkoumání prokázala typickou odpověď kosti na antiresorpční látku, projevující se snížením aktivity osteoklastů a zvýšením četnosti aktivací nových míst přestavby kostí jak trabekulárních, tak i Haversianských. Kontinuální přestavba kostí byla pozorována ve vzorcích kostí všech zvířat, kterým byly podávány klinicky relevantní dávky zoledronové kyseliny. U léčených zvířat nebyl prokázán mineralizační defekt, abnormální akumulace osteoidů ani vznik vláknitých kostí. Pagetova kostní choroba: Aclasta byla studována u pacientů, můžu i žen, starších 30 let s radiograficky prokázanou primární lehkou až středně těžkou formou Pagetovy kostní choroby (při vstupu do studie odpovídala pro danou věkovou skupinu střední hodnota hladiny alkalické fosfatázy v séru 2,6 3,0násobku horní hranice normální hodnoty). Účinnost jedné infuze 5 mg kyseliny zoledronové v porovnání s perorálním podáváním dávky 30 mg risedronátu denně po dobu 2 měsíců byla prokázána ve dvou šestiměsíčních srovnávacích studiích. Terapeutická odpověď byla na konci 6. měsíce definována buď jako normalizace hladiny alkalické fosfatázy v séru (SAP serum alkaline phosphatase), nebo jako snížení výchozího navýšení SAP alespoň o 75%. Hodnota navýšení SAP byla definována jako rozdíl mezi naměřenou hodnotou a střední hodnotou normálního rozmezí hodnot. V obou studiích měla Aclasta prokazatelně lepší a rychlejší léčebnou odpověď než srovnávaný risedronát, jak bylo prokázáno biochemickými markery pro formování (SAP, sérum N-terminální propeptid kolagenu typu I (P1NP))a resorpci (CTx 1 (příčné vazby cross-linked C-telopeptidů kolagenu typu I) v séru a α-ctx v moči). 5

Údaje z obou studií po dvou měsících léčby ukázaly lepší výsledky při podávání Aclasty než při léčbě risedronátem (p < 0,001) : Při léčbě Aclastou bylo terapeutické odpovědi bylo dosaženo u 90% (158/176) a k normalizaci SAP došlo u 63% (111/176). Při léčbě risedronátem bylo terapeutické odpovědi dosaženo u 47% (81/171) a k normalizaci SAP u 26% (45/171). Po šesti měsících léčby Aclastou bylo dosaženo odpovědi u 96% (169/176) a normalizace SAP u 89% (156/176) ve srovnání s léčbou risedronátem, kdy bylo odpovědi dosaženo u 74% (127/171) a normalizace SAP u 58% (99/171), (p < 0,001). Na základě souhrnných údajů získaných při šestiměsíčním sledování byl, ve srovnání s výchozím stavem, zaznamenán podobný pokles intenzity bolesti a omezení v důsledku bolesti jak při léčbě přípravkem Aclasta, tak při léčbě risedronátem. Léčebná odpověď rozdělená podle skupin je uvedena v tabulce 2. Tabulka 2 Poměr pacientů s dosaženou léčebnou odpovědí za 6 měsíců podle faktorů onemocnění Podskupina Aclasta n/n (Poměr) Risedronát n/n (Poměr) Hodnota p pro rozdílnost léčby Výchozí SAP < 3xULN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 3xULN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Poslední léčba Pagetovy choroby Perorální bisphos.* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 IV bisphos. 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Klodronát 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA Jiná 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Bez předchozí léčby 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075 SAP = alkalická fosfatáza v séru. ULN = horní hranice normální hodnoty. Terapeutická odpověď je definována buď jako normalizace SAP, nebo pokles výchozího navýšení SAP o 75%. N = počet pacientů s naměřenou výchozí hodnotou a nejméně jednou další hodnotou SAP. n = počet pacientů s terapeutickou odpovědí při kontrolním vyšetření. *Včetně předchozí léčby risedronátem Pacienti, kteří byli klasifikováni jako reagující na léčbu (respondenti) na konci 6. měsíce základní studie, se kvalifikovali pro zařazení do prodlouženého sledovacího období. Ze 143 pacientů léčených Aclastou a 107 pacientů léčených risedronátem, kteří se účastnili prodlouženého sledování, si terapeutickou odpověď na léčbu po 18 měsících následného sledování (střední hodnota sledování po léčbě) udrželo141 pacientů léčených Aclastou ve srovnání se 71 pacienty léčených risedronátem. Kumulativní četnost udržení terapeutické odpovědi v prodlouženém sledování je zobrazena na obr. 1. Obrázek 1 Kumulativní četnost udržení terapeutické odpovědi v průběhu doby 6

di 1.0 0.9 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Frekvence udržení terapeutické odpově 0.8 0.7 Wald test, p-hodnota < 0,0001 Aclasta Risedronát 0 90 180 270 360 450 540 630 Interval Time do to první first loss ztráty of terapeutické therapeutic odpovědi response od ukončení from the základní end of studie the core (Dny)* study *Interval do první ztráty terapeutické odpovědi: výskyt SAP hladiny, která již nevyhovuje kritériu terapeutické odpovědi (méně než 75% pokles navýšení SAP a/nebo SAP nad horní hranicí normální hodnoty). Histologie kostí byla hodnocena u 7 pacientů s Pagetovou kostní chorobou po 6 měsících léčby 5 mg kyseliny zoledronové. Výsledky biopsie kostí prokázaly normální kvalitu kostí bez známek zhoršené kostní přestavby a bez známek poruch mineralizace. Tyto výsledky byly konzistentní s biochemickými markery průkazu normalizace kostní přestavby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové 64 pacientům nebyly závislé na dávce. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace účinné látky v plazmě a dosahuje vrcholu na konci infuze. Potom následuje rychlý pokles, za 4 hodiny na < 10% vrcholové koncentrace. Za 24 hodin je v plazmě méně než 1% účinné látky následované prodlouženým obdobím velmi nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1% vrcholové koncentrace. Intravenózně aplikovaná kyselina zoledronová je vylučována třífázovým procesem: rychlým dvojfázovým mizením z krevního oběhu s poločasem t ½α 0,24 a t ½β 1,87 hodin a následnou dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t ½γ 146 hodin. Po opakovaném podání účinné látky každých 28 dnů nebyla pozorována její akumulace. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována v nezměněné formě ledvinami. Za prvních 24 hodin bylo v moči nalezeno 39 ± 16% podané dávky, zatímco zbývající část je primárně vázána v kostech. Z kostní tkáně je velmi pomalu uvolňována zpět do oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, je nezávislá na dávce, pohlaví, věku, rase a tělesné hmotnosti. Bylo zjištěno, že interindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 36% a intraindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny 7

zoledronové byla 34%. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobilo pokles koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze o 30%, ale neovlivnilo AUC plazmatické koncentrace v průběhu času. Cílené studie lékových interakcí nebyly s kyselinou zoledronovou provedeny. Vzhledem k tomu, že kyselina zoledronová není u lidí metabolizována a že látka má malou nebo žádnou schopnost působit přímo a/nebo ireverzibilně jako na metabolismu závislý inhibitor enzymů P450, je nepravděpodobné, že by kyselina zoledronová snižovala metabolickou clearance látek, které jsou metabolizovány enzymatickými systémy cytochromu P450. Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (přibližně se váže z 56%) a vazebnost není závislá na koncentraci. Z tohoto důvodu jsou nepravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léčiv silně se vážících na proteiny plazmy. Specifické populace (viz bod 4.2) Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu. Ledvinná clearance představuje 75 ± 33% clearance kreatininu, která u 64 sledovaných pacientů byla v průměru 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). U pacientů s mírným až středně závažným zhoršením renálních funkcí bylo, ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí, pozorováno malé zvýšení AUC (0-24h), přibližně o 30% až 40%, bez akumulace přípravku po opakovaném podání bez ohledu na funkci ledvin, z čehož lze usoudit,, že u mírného (Cl cr = 50 80 ml/min) a středního (Cl cr = 30 50 ml/min) zhoršení funkce ledvin, není nutná úprava dávky. Vzhledem k tomu, že je jen omezené množství údajů u pacientů se závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), není u těchto pacientů možno doporučit žádné určité dávkovací schéma. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Nejvyšší jednorázová intravenózně podaná dávka, při které nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. U psů byla jednorázová dávka 1,0 mg/kg (6násobek doporučené dávky pro člověka), podaná intravenózní infuzí po dobu 15 minut, dobře tolerována, bez ovlivnění funkce ledvin. Subchronická a chronická toxicita Ve studii s potkany bylo zjištěno, že ledvinami byly dobře tolerovány dávky zoledronové kyseliny 0,6 mg/kg (6násobek klinické dávky ) podávané intravenózní infuzí po dobu 15 minut,ve třídenních intervalech (celkem 6 infuzí, aby bylo dosaženo takové kumulativní dávky, která odpovídá AUC rovnající se 6násobku klinické dávky u člověka). Naproti tomu u psů byly dobře tolerovány dávky 0,25 mg/kg podávané v pěti patnáctiminutových infuzích, v intervalech 2 3 týdnů (kumulativní dávka zde odpovídala 7násobku klinické dávky u člověka). Ve studiích s parenterálním podáním formou bolusu dobře tolerované dávky klesaly s přibývající délkou trvání studie: denní dávky 0,2 mg/kg u potkanů a 0,02 mg/kg u psů byly po dobu 4 týdnů dobře tolerovány, ale po dobu 52 týdnů byly dobře snášeny pouze dávky 0,01 mg/kg (potkani) a 0,005 mg/kg (psi). Dlouhodobé opakované podávání při kumulativních expozicích, které dostatečně přesahovaly maximální zamýšlené lidské expozice, vyvolalo toxické účinky v jiných orgánech, včetně zažívacího traktu a jater a místa intravenózní aplikace. Klinický význam těchto nálezů není znám. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení primární spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antiresorpční vlastnosti přípravku. Reprodukční toxicita Studie teratogenity byly provedeny u dvou druhů zvířat, v obou případech po subkutánním podání. U potkanů byla teratogenita pozorována po dávkách 0,2 mg/kg a manifestovala se zevními, viscerálními a kostními malformacemi. Dystokie byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) testované na potkanech. U králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní nebo embryo/fetální účinky, ačkoliv toxicita pro matku byla zřetelná po dávce 0,1 mg/kg vzhledem k poklesu hladiny kalcia v séru. Mutagenní a karcinogenní potenciál 8

V provedených testech mutagenity a karcinogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou prokázán žádný mutagenní ani karcinogenní potenciál. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol Dihydrát citronanu sodného Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Aclasta nesmí přijít do styku s žádným roztokem, který obsahuje kalcium. Aclasta nesmí být smíchána nebo podána intravenózně s žádnými jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička: 30 měsíců Po otevření: 24 hodin při teplotě 2 C - 8 C Z mikrobiologického hlediska musí být roztok použit okamžitě. Pokud není použit ihned, je za podmínky a dobu uchovávání před použitím odpovědný uživatel. Celková doba po otevření by neměla být při teplotě 2 C - 8 C delší než 24 hodin. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Pro neotevřenou lahvičku nejsou nutná žádná zvláštní opatření pro uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 100 ml průhledná umělohmotná lahvička uzavřená bromobutylovou gumovou zátkou potaženou fluoropolymerem, s aluminium/polypropylenovým víčkem s odtrhávací částí. Aclasta je dodávaná v balení obsahujícím jednu lahvičku. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Pouze pro jedno použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie 9

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 10

PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 11

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Německo B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci je povinen informovat Evropskou komisi o plánu uvádění léčivého přípravku registrovaného tímto rozhodnutím na trh. 12

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 13

A. OZNAČENÍ NA OBALU 14

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE SKLÁDACÍ KRABIČKA A ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA LAHVIČCE 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Aclasta 5 mg infuzní toztok Acidum zoledronicum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jedna lahvička se 100 ml roztoku obsahuje 5 mg kyseliny zoledronové, což odpovídá 5,330 mg monohydrátu kyseliny zoledronové. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Mannitol, dihydrát citronanu sodného, voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH Jedna lahvička se 100 ml infuzního roztoku. 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Intravenózní podání. Pouze pro jednorázové užití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DÉTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNÉNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP {MM/RRRR} Po otevření: 24 hodin při teplotě 2 C - 8 C. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 15

Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) EU/0/00/000/000 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š. {číslo} 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 17

PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než vám bude podán přípravek Aclasta. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Aclasta a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Aclasta 3. Jak se Aclasta podává 4. Možné nežádoucí účinky 5. Uchovávání přípravku Aclasta 6. Další informace Aclasta 5 mg infuzní roztok Acidum zoledronicum - Léčivou látkou je kyselina zoledronová. Každá lahvička se 100 ml roztoku obsahuje 5 mg kyseliny zoledronové, což odpovídá 5,330 mg monohydrátu kyseliny zoledronové. Jeden ml roztoku obsahuje 0,05 mg kyseliny zoledronové, což odpovídá 0,05330 mg monohydrátu kyseliny zoledronové. - Pomocné látky jsou mannitol, dihydrát citronanu sodného a voda na injekci. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie Výrobce: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Německo 1. CO JE ACLASTA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Přípravek Aclasta je dodáván ve 100 ml plastových lahvičkách a je připraven jako infuzní roztok k okamžitému použití. Přípravek Aclasta se dodává v balení, které obsahuje jednu lahvičku. Přípravek Aclasta podává lékař nebo sestra formou jednorázové nitrožilní infuze. Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných bisfosfonáty a užívá se k léčbě Pagetovy kostní choroby. Pagetova kostní choroba: Normálně je stará kost odbourávána a nahrazována novou kostí. Tento proces se nazývá přestavba kostí. U Pagetovy choroby se odbourává příliš mnoho kostní tkáně a nová kostní tkáň roste příliš rychle a nekoordinovaným způsobem. Takto nově vzniklá kostní hmota je mnohem slabší než normální kost. Pokud není Pagetova choroba léčena, může dojít k deformaci a 18

bolestivosti kostí a také k jejich lámavosti. Přípravek Aclasta působí tak, že vrací přestavbu kostí k normálnímu procesu a tím obnovuje sílu kostí. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ VÁM BUDE PODÁN PŘÍPRAVEK ACLASTA Před zahájením léčby přípravkem Aclasta musíte vypít takové množství tekutin (nejméně jednu až dvě sklenice), jaké Vám doporučil lékař. Tím pomůžete předejít dehydrataci (nedostatku tekutin). Před podáním přípravku Aclasta dodržujte pečlivě všechny pokyny lékaře. Přípravek Aclasta Vám nesmí být podán: - jestliže jste alergický(á), (přecitlivělý(á)) na kyselinu zoledronovou nebo na kteroukoliv další složku přípravku Aclasta. - jestliže trpíte hypokalcémií (máte příliš nízkou hladinu kalcia v krvi). - jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. - jestliže kojíte. Před podáním přípravku Aclasta informujte lékaře: - že trpíte nebo jste trpěl(a) onemocněním ledvin. Těhotenství Jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, nesmíte přípravek Aclasta užívat. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Kojení Pokud kojíte, nesmíte přípravek Aclasta užívat. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Starší pacienti (65 let a více) Přípravek Aclasta mohou užívat i starší lidé. Děti a mladiství Přípravek Aclasta se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým do 18 let věku. Podávání přípravku Aclasta dětem a mladistvým nebylo dosud studováno. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Účinky přípravku Aclasta na schopnost řídit a obsluhovat stroje nejsou známy. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Pro ošetřujícího lékaře je zvlášť důležité, aby věděl, zda užíváte nějaké léky, které by mohly být škodlivé pro Vaše ledviny. 3. JAK SE ACLASTA PODÁVÁ Obvyklá dávka přípravku Aclasta je 5 mg podávaná lékařem nebo sestrou formou jedné nitrožilní infuze. Infuze trvá nejméně 15 minut. Vzhledem k tomu, že účinek Aclasty je dlouhodobý, nebudete možná potřebovat další dávku přípravku Aclasta po celý rok, nebo i déle. 19

Pečlivě dodržujte všechny pokyny svého lékaře nebo zdravotní sestry. Lékař Vám může doporučit, abyste po dobu nejméně prvních deseti dnů po podání přípravku Aclasta užíval(a) kalcium a vitamin D. Je důležité, abyste toto doporučení pečlivě dodržel(a), aby se snížilo riziko hypokalcémie (příliš nízká hladina kalcia v krvi) v průběhu doby po aplikaci infuze. Váš doktor Vás bude informovat o příznacích provázejících hypokalcémii. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i Aclasta nežádoucí účinky. Ve většině případů nevyžadují zvláštní léčbu. Časté nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 pacientů ze 100 a jsou to: - Teplota a zimnice - Únava, slabost - Bolesti hlavy - Dušnost - Průjem, zažívací potíže, pocit nevolnosti - Bolesti svalů, kostí nebo kloubů - Příznaky nízké hladiny kalcia v krvi, jako křeče ve svalech, znecitlivění nebo pocity brnění zejména v oblasti kolem úst Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z těchto nežádoucích účinků, oznamte to svému lékaři. Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to, prosím, svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. 5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU ACLASTA Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vědí, jak správně uchovávat přípravek Aclasta (viz bod Informace pro zdravotnické pracovníky, který je uveden na konci této příbalové informace). 6. DALŠÍ INFORMACE Další informace o tomto přípravu získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0 Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111 Norge 20

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690 Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060 Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50 Datum poslední revize textu 21

INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY Následující informace se týkají pouze lékařů nebo zdravotnických pracovníků: Aplikace dávky 5 mg kyseliny zoledronové musí trvat nejméně 15 minut. Přípravek Aclasta se nedoporučuje podávat pacientům se závažným postižením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/ min), protože u této skupiny pacientů není dostatek klinických zkušeností. Před podáním přípravku Aclasta musí být pacienti patřičně hydratováni, což je zvlášť důležité u pacientů, kteří užívají diuretika. Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud je Aclasta podávána současně s léčivými přípravky, které mohou významně zhoršit funkci ledvin (např. aminoglykosidy nebo diuretika, která mohou vést k dehydrataci). Již existující hypokalcémie musí být léčena podáváním kalcia a vitaminu D před zahájením léčby přípravkem Aclasta. Také jiné poruchy metabolismu minerálů musí být účinně léčeny. Pro Pagetovu kostní chorobu je charakteristický zvýšený metabolismus kostí. V důsledku rychlého nástupu účinku kyseliny zoledronové na přestavbu kostí může dojít k přechodné, někdy symptomatické, hypokalcémii,která obvykle dosahuje svého maxima během prvních 10 dnů po infuzi Aclasty (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby současně s léčbou přípravkem Aclasta byl zajištěn adekvátní příjem vitaminu D. Navíc se důrazně doporučuje, aby pacienti s Pagetovou kostní chorobou dostávali jako doplňkovou léčbu kalcium v dávce odpovídající nejméně 500 mg elementárního kalcia 2x denně, a to nejméně po dobu 10 dnů po zahájení léčby přípravkem Aclasta (viz bod 4.2). Pacienti by měli být informování o příznacích hypokalcémie a během rizikového období by měli být adekvátně klinicky monitorováni. Jak připravit a jak podávat přípravek Aclasta - Aclasta 5 mg infuzní roztok je připraven k přímému použití. Přípravek je určen pouze pro jedno použití. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok, který neobsahuje částice. Přípravek Aclasta nesmí být smíchán nebo podáván intravenózně s žádným jiným léčivým přípravkem a musí být podáván konstantní rychlostí separátním infuzním setem. Doba infuze nesmí být kratší než 15 minut. Přípravek Aclasta nesmí přijít do styku s žádným roztokem obsahujícím kalcium. Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup a infuze musí být provedena podle standardní lékařské praxe. Jak uchovávat přípravek Aclasta - Aclastu uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. - Nepoužívejte Aclastu po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na lahvičce. - Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. - Po otevření lahvičky musí být přípravek aplikován okamžitě, aby se zabránilo mikrobiální kontaminaci. Pokud není aplikován okamžitě, je za dobu a podmínky uchovávání před aplikací odpovědný uživatel. Tato doba by neměla být delší než 24 hodin a přípravek by měl být uchováván při teplotě 2 C - 8 C.Roztok je třeba před použitím předem vyjmout z chladničky, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. 22