Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls43316/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zolpinox Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Přípravek obsahuje zolpidemi tartras 10 mg v jedné potahované tabletě. Obsahuje monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, z jedné strany s půlící rýhou. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutická indikace Zolpidem je určen ke krátkodobé léčbě nespavosti tam, kde nespavost způsobuje výrazné omezení schopností nebo vede k těžkému stresu nemocného. Obdobně jako u jiných hypnotik se nedoporučuje dlouhodobé podávání; doba léčby by neměla překročit 4 týdny. 4.2. Dávkování a způsob podání Nástup účinku zolpidemu je rychlý, a proto je podáván bezprostředně před ulehnutím nebo po ulehnutí. Přípravek by měl být užíván pouze v případech, kdy lze zajistit dostatečnou délku spánku (7-8 hodin). Doporučená denní dávka pro dospělé je 10 mg. Starší nebo oslabení nemocní mohou být k účinkům zolpidemu zvláště citliví, v těchto případech se doporučuje podání snížené dávky 5 mg. Celková dávka zolpidemu nemá překročit 10 mg. Clearance a metabolismus zolpidemu jsou sníženy při jaterním selhávání. U takových nemocných, stejně jako u starších pacientů, má být počáteční dávka 5 mg. Starším nemocným má být věnována zvláštní pozornost. Pokud není dosaženo dostatečné klinické odpovědi a lék je dobře snášen, lze u dospělých (mladších 65 let) dávku zvýšit na 10 mg. Obdobně jako u jiných hypnotik se nedoporučuje dlouhodobé podávání; doba léčby nemá být delší než 4 týdny. V nezbytných případech je možné podávání prodloužit, ale až po opětovném zhodnocení stavu nemocného. 4.3. Kontraindikace - přecitlivělost na zolpidem nebo kteroukoliv jinou složku přípravku 1/7
- obstrukční spánková apnoe - myastenia gravis - těžká jaterní nedostatečnost - akutní nebo těžká respirační nedostatečnost. Z důvodu nedostatečnosti dostupných údajů je Zolpinox kontraindikován u dětí, v průběhu těhotenství a během kojení. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Tam, kde to je možné, má být před podáním hypnotika stanovena a léčena příčina nespavosti. Pokud nedojde k potlačení nespavosti ani po 7-14 dnech léčby, může to znamenat přítomnost primárního psychiatrického onemocnění. Stav nemocného má být v pravidelných intervalech pečlivě přehodnocován. 4.4.1. Zvláštní skupiny nemocných Starší nemocní: Viz doporučené dávkování. Dechová nedostatečnost: Hypnotika mohou tlumit aktivitu dechového centra, Zolpinox je proto třeba předepisovat opatrně pacientům se sníženou respirační funkcí. Studie u zdravých osob nebo u pacientů s mírnou až střední chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální však dosud tlumivý účinek zolpidemu neprokázaly. Psychotická onemocnění: Hypnotika nejsou doporučena k primární léčbě psychotických onemocnění. Deprese: Ačkoli se neprojevily žádné klinicky významné farmakokinetické a farmakodynamické interakce se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (viz 4.5), stejně jako jiná sedativa a hypnotika má být zolpidem podáván opatrně pacientům s příznaky deprese. Pacientům se sebevražednými sklony má být vzhledem k riziku záměrného předávkování podávána nejmenší možná dávka. Jaterní nedostatečnost: Viz doporučené dávkování. 4.4.2. Všeobecné informace Následující text obsahuje všeobecné informace vztahující se ke známým účinkům hypnotik, které je třeba brát v úvahu při jejich předepisování: Amnezie Sedativa a hypnotika mohou vyvolat anterográdní amnezii, ke které dochází nejčastěji několik hodin po podání látky. Riziko pro pacienta se snižuje při zajištění nepřerušovaného spánku po dobu 7-8 hodin. Psychiatrické a "paradoxní" reakce Při podávání sedativ a hypnotik se vyskytují takové příznaky, jako je neklid, zvýšená nespavost, nervozita, podrážděnost, agresivita, bludy, zuřivost, noční můry, nevhodné chování a další nežádoucí poruchy chování. Pokud dojde k výskytu takových stavů, má 2/7
být podávání přípravku přerušeno. Vyšší pravděpodobnost výskytu těchto projevů je u starších nemocných. Tolerance Při podávání sedativ a hypnotik po dobu několika týdnů se může vyvinout určitá ztráta hypnotického účinku. Závislost Podávání sedativ a hypnotik může vést k rozvoji fyzické i psychické závislosti. Riziko závislosti stoupá s dávkou a délkou trvání léčby a je vyšší u pacientů s anamnézou psychiatrických onemocnění a/nebo závislosti na alkoholu či drogách. Tito pacienti mají být během léčby hypnotiky pod pečlivým dohledem. Při vzniku fyzické závislosti je náhlé ukončení léčby doprovázeno abstinenčními příznaky, jako jsou např. bolesti hlavy, svalové bolesti, extrémní úzkost a napětí, neklid, zmatenost a podrážděnost. V těžkých případech může dojít k následujícím projevům: derealizace, depersonalizace, hyperakuzie, necitlivost a palčivost končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický kontakt, halucinace nebo epileptické záchvaty. Návrat nespavosti Při vysazení léčby hypnotiky se mohou znovu objevit příznaky, které k léčbě vedly, a to ve zvýšené intenzitě. Přítomny mohou být i další reakce, včetně změn nálady, úzkosti a neklidu. Je důležité, aby pacient o této možnosti věděl a neměl obavy, pokud po vysazení léčiva k těmto příznakům dojde. Existují důkazy, že v případě sedativ a hypnotik s krátkodobým účinkem mohou zvláště při vysokých dávkách vzniknout abstinenční příznaky i během intervalu mezi dávkami. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí Nedoporučuje se: současné podávání s alkoholem. Při podání léčiva v kombinaci s alkoholem může dojít ke zvýšení sedativního účinku, což ovlivňuje schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Je třeba brát v úvahu: kombinace s látkami tlumícími centrální nervový systém. Ke zvýšenému útlumu centrálního nervového systému může dojít v případech současného podávání zolpidemu s psychofarmaky (neuroleptiky), hypnotiky, anxiolytikysedativy, antidepresivy, narkotickými analgetiky, antiepileptiky, anestetiky a sedativními antihistaminiky. V případě užití sssri-přípravky (fluoxetin a sertralin) však nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické a farmakodynamické interakce. V případě narkotických analgetik může dojít k vyšší euforii vedoucí k větší psychické závislosti. Sloučeniny, které inhibují některé jaterní enzymy (zejména cytochrom P450), mohou zesílit účinek některých hypnotik. Zolpidem je metabolizován několika enzymy systému cytochromu P450: hlavními jsou subtypy CYP3A4 a CYP1A2. Farmakodynamický efekt zolpidemu je snížen při současném podání s rifampicinem (který je induktorem CYP3A47). Při podání zolpidemu s itraconazolem (ten je inhibitorem CYP3A4) nedošlo k významné změně farmakokinetických ani farmakodynamických vlastností. Klinický význam těchto výsledků není znám. Ostatní: 3/7
Při podání zolpidemu s warfarinem, digoxinem, ranitidinem nebo cimetidinem nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické interakce. 4.6. Těhotenství a kojení Ačkoliv studie na zvířatech neprokázaly teratogenní nebo embryotoxický účinek, nebyla dosud stanovena bezpečnost podávání v těhotenství. Podávání zolpidemu v těhotenství je proto kontraindikováno. Pokud je lék předepsán ženě ve fertilním věku, má být upozorněna, aby v případě, kdy chce otěhotnět nebo se domnívá, že je těhotná, konzultovala vysazení léčiva se svým lékařem. Pokud je z naléhavých lékařských důvodů podáván zolpidem v pozdní fázi těhotenství nebo při porodu, lze vzhledem k farmakologickému účinku dané látky očekávat ovlivnění novorozence ve smyslu hypotermie, hypotonie a střední deprese dechu. Malé množství zolpidemu prostupuje do mateřského mléka. Podávání zolpidemu kojícím matkám je z tohoto důvodu rovněž kontraindikováno. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Řidiči motorových vozidel a osoby obsluhující stroje mají být upozorněni na to, že stejně jako u jiných hypnotik je zde možné riziko ranní ospalosti. Ke snížení tohoto rizika je doporučen plný noční spánek (7-8 hod.). 4.8. Nežádoucí účinky Jsou prokázány nežádoucí účinky zolpidemu závislé na dávce, zejména některé projevy v oblasti CNS. Jak je doporučeno v odst. 4.2, teoreticky by měly být menší, pokud je zolpidem podán těsně před spaním nebo po ulehnutí. Kdále uvedeným nežádoucím účinkům dochází častěji u starších nemocných. Jsou to: ospalost během dne, snížená bdělost, zmatenost, únava, bolesti hlavy, točení hlavy, svalová bolest, poruchy chůze nebo diplopie. Tyto příznaky se obvykle objevují na začátku léčby. Příležitostně se mohou vyskytnout další nežádoucí účinky, jako jsou gastrointestinální poruchy, změny libida nebo kožní reakce. Amnézie Při podávání terapeutických dávek může dojít k anterográdní amnézii. Riziko se zvyšuje při vyšším dávkování. Amnestické účinky mohou být spojeny s nevhodným chováním. Psychiatrické a "paradoxní" reakce Při podávání přípravků, obsahujících zolpidem se mohou vyskytnout příznaky jako je neklid, zvýšená nespavost, nervozita, podrážděnost, agresivita, bludy, zuřivost, noční můry, halucinace, nevhodné chování, náměsíčnost a další nežádoucí poruchy chování. Tyto reakce jsou pravděpodobnější u starších nemocných. Podávání přípravku by v takovém případě mělo být okamžitě ukončeno. Závislost Při podávání zolpidemu v souladu s doporučeními (dávkování, doba podávání a upozornění) je riziko abstinenčních příznaků nebo opětovného objevení příznaků minimální. Rozvoj tolerance, abstinenční příznaky, nebo opětovné objevení příznaků se však může vyskytnout u pacientů se závislostí na alkoholu a drogách nebo s psychiatrickým onemocněním v anamnéze a léčených zolpidemem jinak, než je doporučeno. 4/7
Deprese Zolpidem může demaskovat již existující depresi. Vzhledem k tomu, že nespavost může být projevem deprese, je třeba při přetrvávání nespavosti opakovaně přehodnotit stav pacienta. 4.9. Předávkování Při popsaných předávkováních samotným zolpidemem se poruchy vědomí pohybovaly od spavosti až po lehké koma. Při předávkování dávkami až do 400 mg došlo vždy k úplnému zotavení. Předávkování zolpidemem spolu s dalšími látkami tlumícími centrální nervový systém (včetně alkoholu) vedlo k výrazně těžším projevům, někdy i fatálním. Při předávkování se používají obecná symptomatologická a podpůrná opatření. Není-li vhodný výplach žaludku, podává se ke snížení vstřebávání aktivní uhlí. Sedativa se podávat nemají dokonce ani při excitovaném stavu pacienta. Při vážných příznacích (sedace, respirační deprese) lze zvážit podání flumazenilu, který však může přispět k neurologickým projevům (křeče). Zolpidem není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: léčiva podobná benzodiazepinům, zolpidem ATC kód: N05CF02 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Zolpidem je imidazopyridinové hypnotikum, agonista GABA-A receptorů, selektivní pro omega-1 podjednotku tohoto receptoru, také známé jako benzodiazepinová-1 podjednotka. Zatímco benzodiazepiny se váží neselektivně na všechny tři podjednotky omega receptoru, zolpidem se přednostně váže na omega-1 podjednotku. Tento receptor zprostředkovává změnu kanálu pro chloridové anionty a vyvolává tak specifický sedativní účinek zolpidemu. Účinek lze zvrátit benzodiazepinovým antagonistou flumazenilem. U zvířat: selektivní vazba zolpidemu na omega-1 podjednotku může vysvětlit úplnou absenci myorelaxačního a antikonvulzivního účinku zolpidemu v hypnotických dávkách, ke kterému normálně dochází po podání benzodiazepinů neselektivních pro omega-1 podjednotku. U lidí: Zolpidem zkracuje spánkovou latenci a počet probuzení, prodlužuje délku spánku a zlepšuje jeho kvalitu. Tyto účinky jsou doprovázeny typickým EEG nálezem, odlišným od benzodiazepinů. Ve studiích, které sledovaly relativní trvání jednotlivých fází spánku, bylo potvrzeno, že zolpidem zachovává spánkovou architekturu. V doporučených dávkách nemá zolpidem vliv na trvání paradoxního spánku (REM). Zachování hlubokého spánku (fáze III a IV - spánek pomalých vln) může být vysvětleno selektivní vazbou zolpidemu na omega-1 receptory. Všechny zjištěné účinky zolpidemu jsou reverzibilní při použití antagonisty benzodiazepinu flumazenilu. 5/7
5.2. Farmakokinetické vlastnosti Zolpidem se rychle vstřebává a má rychlý nástup hypnotického účinku. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo mezi 0,5 a 3 hodinami. Po perorálním podání je biologická dostupnost 70%, daná středním stupněm first-pass metabolismu. Eliminační poločas je krátký, průměrná hodnota je 2,4 ± 0,2 h hodiny a trvání účinku je až 6 hodin. Farmakokinetický profil zolpidemu je v terapeutickém rozmezí lineární a při opakovaném podání se nemění. Vazba na bílkoviny činí 92,5 ± 0,1%. Distribuční objem u dospělých je 0,54 ± 0,02 l/kg a u velmi starých nemocných se snižuje na 0,34 ± 0,05 l/kg. Všechny metabolity jsou farmakologicky neaktivní a vylučují se do moči (56 %) a do stolice (37 %). Neinterferují s proteinovou vazbou zolpidemu. Klinické studie prokázaly, že zolpidem nelze odstranit dialýzou. Plazmatické koncentrace u starých nemocných a osob s jaterním selháváním se zvyšují, u těchto osob může být nutná úprava dávkování. U pacientů s renální nedostatečností (i dialyzovaných) je clearance mírně snížena. Ostatní farmakokinetické parametry jsou nezměněny. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Zolpidem obecně vykazuje nízký stupeň toxicity a většina příznaků u potkanů a opic byla zaznamenána v důsledku zesíleného hypnotického působení zvláště při vysokých dávkách. Indukce jaterních enzymů, pravděpodobně vlivem adaptivního procesu, byla pozorována u potkanů při dávce 62,5 mg/kg/den. U opic nebyl zjištěn žádný cílový orgán a dávka 180 mg/kg/den je netoxická. Zolpidem nebyl genotoxický ve smyslu genových mutací, chromozomálních aberací a DNA reparačních zkoušek. Dlouhodobé (2 roky) studie kancerogenity u potkanů a myší neprokázaly žádné kancerogenní účinky. Studie reprodukční toxicity byly prováděny při dávkách vyvolávajících vyšší hypnotické působení a větší systémovou expozici než u člověka. Zolpidem a metabolity prostupují placentou a jsou v malém množství přítomny ve tkáních plodu. V těchto studiích zolpidem nemá teratogenní účinky a neovlivňuje fertilitu a vývoj plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxylmethylškrobu, mastek, magnesium-stearát - potahová vrstva : Hypermelosa, hyprolosa, oxid titaničitý (E171), mastek 6.2. Inkompatibility Nejsou známy. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávat při teplotě do 25 C. 6/7
6.5. Druh obalu a velikost balení Blistr (Al/průhledný bezbarvý PVC), krabička Velikost balení: 10 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek je určen k perorálnímu užití. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SVUS Pharma a.s., Hradec Králové, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 57/278/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.9.2003 / 19.5.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.5.2010 7/7