PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Arzerra 100 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg ofatumumabum. Jedna lahvička obsahuje 100 mg ofatumumabum v 5 ml. Ofatumumab je lidská monoklonální protilátka tvořená rekombinantními myšími buněčnými liniemi (NS0). Pomocné látky: Tento léčivý přípravek obahuje 64,5 mg sodíku v 300 mg dávce a 430 mg sodíku v 2000 mg dávce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát). Čirý bezbarvý roztok. Mohou být přítomny viditelné částice. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Arzerra je indikován k léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL) u pacientů, u kterých selhává léčba fludarabinem a alemtuzumabem. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Arzerra má být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s onkologickou léčbou a v prostředí, které je plně vybavené pro okamžitou resuscitaci. Premedikace Pacient má být premedikován 30 minut až 2 hodiny před aplikací infuze přípravku Arzerra podle následujícího dávkovacího schématu: Číslo infuze Dávka intravenózních (dávka) kortikoidů 1 (300 mg) odpovídající 100 mg prednisolonu 2 (2000 mg) odpovídající 100 mg prednisolonu 3-8 (2000 mg) odpovídající 0-100 mg prednisolonu a) 9 (2000 mg) odpovídající 100 mg prednisolonu 10-12 (2000 mg) odpovídající 50-100 mg prednisolonu b) Dávka analgetika odpovídající 1000 mg paracetamolu odpovídající 1000 mg paracetamolu odpovídající 1000 mg paracetamolu odpovídající 1000 mg paracetamolu odpovídající 1000 mg paracetamolu Dávka antihistaminika odpovídající 10 mg cetirizinu odpovídající 10 mg cetirizinu odpovídající 10 mg cetirizinu odpovídající 10 mg cetirizinu odpovídající 10 mg cetirizinu 2

a) Pokud je druhá infuze ukončena bez závažných nežádoucích účinků, může být dávka snížena podle uvážení lékaře. b) Pokud je devátá infuze ukončena bez závažných nežádoucích účinků, může být dávka snížena podle uvážení lékaře. Dávkování Doporučená dávka je 300 mg ofatumumabu pro první infuzi a 2000 mg ofatumumabu pro všechny následující infuze. Léčba sestává z 8 infuzí podaných v týdenních intervalech, po kterých následuje 4-5 týdenní pauza. Léčba dále pokračuje 4 infuzemi podanými v měsíčních intervalech (tj. každé 4 týdny). První a druhá infuze Úvodní rychlost první a druhé infuze přípravku Arzerra je 12 ml/hodinu. V průběhu infuze lze její rychlost zdvojnásobit každých 30 minut až na maximální rychlost 200 ml/hodinu (viz bod 6.6). Následující infuze Pokud byla druhá infuze dokončena bez závažných nežádoucích účinků souvisejících s infuzí, je možné zbývající infuze zahájit rychlostí 25 ml/hodinu a jejich rychlost zdvojnásobit každých 30 minut až na maximální rychlost 400 ml/hodinu (viz bod 6.6). Úprava dávkování a opakované zahájení léčby Nežádoucí účinky související s infuzí mohou vést ke zpomalení rychlosti infuze. V případě mírných nebo středně závažných nežádoucích účinků by měla být infuze přerušena a znovu zahájena poloviční rychlostí, než jaká byla v čase přerušení, až když je stav pacienta stabilizovaný. Pokud rychlost infuze nebyla od úvodní rychlosti 12 ml/hodinu před přerušením z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s infuzí zvýšena, infuze by měla být znovu zahájena standardní rychlostí 12 ml/hodinu. Rychlost infuze může být zvyšována podle standardního postupu, uvážení lékaře a tolerance pacienta (nemělo by být překročeno zdvojnásobení rychlosti infuze každých 30 minut). V případě závažných nežádoucích účinků má být infuze přerušena a znovu zahájena rychlostí 12 ml/hodinu, až pokud je stav pacienta již stabilizovaný. Rychlost infuze může být zvyšována podle standardního postupu, uvážení lékaře a tolerance pacienta (nemělo by být překročeno zdvojnásobení rychlosti infuze každých 30 minut). Pediatrická populace Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a/nebo účinnosti není přípravek Arzerra doporučen pro užívání u dětí mladších 18 let. Starší pacienti V souvislosti s věkem nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Na základě dostupných údajů o bezpečnosti a účinnosti u starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Renální selhání U pacientů s renálním selháním nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem Arzerra. U mírného až středně závažného renálního selhání (clearance kreatininu >30 ml/min) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Jaterní selhání U pacientů s jaterním selháním nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem Arzerra. Není ale pravděpodobné, že by u pacientů s jaterním selháním byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2). 3

Způsob podání Přípravek Arzerra je k intravenózní infuzi a musí být před podáním naředěn (viz bod 6.6). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na ofatumumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Reakce související s infuzí Ofatumumab je spojován s infuzními reakcemi vedoucími k dočasnému přerušení léčby nebo vysazení léčby. Premedikace zmírňuje reakce související s infuzí, ale ty se mohou i nadále objevit, zvláště v průběhu první infuze. Reakce související s infuzí mohou zahrnovat anafylaktoidní reakce, srdeční příhody, zimnici/ztuhlost, kašel, syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrom), průjem, dušnost, únavu, návaly, hypertenzi, hypotenzi, nauzeu, bolest, pyrexii, vyrážku a kopřivku. I s premedikací mohou být po podání ofatumumabu zaznamenány závažné reakce, včetně syndromu z uvolnění cytokinů. V případě závažné reakce související s infuzí musí být infuze přípravku Arzerra okamžitě přerušena a zahájena symptomatická léčba (viz bod 4.2). Reakce související s infuzí se mohou objevit častěji první den infuze a mají tendenci se s každou následující infuzí zmírňovat. Pacienti s anamnézou snížené plicní funkce mohou mít vyšší riziko plicních komplikací od závažných reakcí a měli by být v průběhu infuze ofatumumabu pečlivě monitorováni. Syndrom lýzy tumoru U pacientů s CLL se může při podávání ofatumumabu objevit syndrom lýzy tumoru (TLS, tumour lysis syndrome). Rizikovými faktory pro TLS jsou velký objem nádoru, vysoká koncentrace cirkulujících buněk ( 25000/mm 3 ), hypovolémie, renální insuficience, zvýšená hladina kyseliny močové před léčbou a zvýšené hladiny laktát-dehydrogenázy. Léčba TLS zahrnuje korekci elektrolytových abnormalit, monitorování renálních funkcí, udržování bilance tekutin a podpůrnou léčbu. Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů s CLL, kteří podstupují cytotoxikou farmakoterapii (včetně ofatumumabu), byla zaznamenána progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) i úmrtí. Diagnózu PML je třeba zvážit u každého pacienta užívajícího přípravek Arzerra, u kterého se objeví nové, nebo dojde ke změně již existujících neurologických příznaků a symptomů. Pokud je podezření na diagnózu PML, je třeba léčbu přípravekem Arzerra přerušit a předat pacienta k neurologickému vyšetření. Imunizace Bezpečnost imunizace a schopnost vytvářet primární nebo anamnestickou odpověď na imunizaci živou atenuovanou nebo inaktivovanou vakcínou v průběhu léčby ofatumumabem nebyla studována. Odpověď na vakcinaci může být při depleci B buněk narušena. Vzhledem k riziku infekce je třeba se vyvarovat podávání živých atenuovaných vakcín v průběhu a po ukončení léčby ofatumumabem, dokud nedojde k normalizaci B buněk. V průběhu léčby ofatamumabem je třeba rizika a přínosy očkovaní pečlivě zvážit. Hepatitida B U pacientů užívajících ofatumumab se může objevit infekce virem hepatitidy B (HBV), včetně fatální infekce. Reaktivace hepatitidy B, včetně fulminantní hepatitidy nebo úmrtí, se objevuje u dalších monoklonálních protilátek proti CD20. Pacienti s vysokým rizikem infekce HBV mají být vyšetřeni před zahájením léčby přípravkem Arzerra. U nosičů viru hepatitidy B majíi být pečlivě monitorovány klinické i laboratorní příznaky aktivní HBV infekce v průběhu léčby ofatumumabem a po dobu 6-12 měsíců po poslední infuzi přípravku Arzerra. U pacientů, u kterých se objeví virová hepatitida, má být přípravek Arzerra vysazen a má být zahájena odpovídající léčba. O bezpečnosti podávání ofatumumabu pacientům s aktivní hepatitidou nejsou k dispozici dostatečné údaje. 4

Kardiovaskulární Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění by měli být pečlivě sledováni. Přípravek Arzerra má být vysazen u pacientů se závažnou nebo život ohrožující srdeční arytmií. Střevní obstrukce U pacientů, kteří podstupují léčbu monoklonálními protilátkami proti CD20, včetně ofatumumabu, byla zaznamenána střevní obstrukce. Pacienti, u kterých se objeví bolesti břicha, zvláště časně v průběhu léčby ofatumumabem, by měli být vyšetřeni a měla by být zahájena vhodná léčba. Laboratorní vyšetření Protože se ofatumumab váže na všechny CD-20 pozitivní lymfocyty (maligní i nemaligní),je třeba v pravidelných intervalech v průběhu léčby ofatumumabem vyšetřit kompletní krevní obraz, častěji pak u pacientů, u kterých se rozvíjí cytopenie. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje 64,5 mg sodíku v dávce 300 mg a 430 mg sodíku v dávce 2000 mg. To by mělo být vzato v úvahu u pacientů na řízené sodíkové dietě. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ačkoli nebyly s ofatumumabem provedeny žádné formální studie, nejsou známé žádné klinicky významné interakce s dalšími léčivými přípravky. Účinnost živých atenuovaných nebo inaktivovaných vakcín může být ofatumumabem narušena, proto je vhodné se vyvarovat užití takových látek spolu s ofatumumabem. Pokud je společné podání považováno za nezbytné, mělo by být zváženo riziko a prospěch vakcinace v průběhu léčby ofatumumabem (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita,těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání ofatumumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Účinek na těhotenství u člověka není znám. Kromě očekávaných farmakologických účinků, jako je např. deplece B buněk, nenaznačují studie na zvířatech žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na mateřskou toxicitu, těhotenství ani embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3). Ofatumumab nemá být podáván těhotným ženám, pokud jeho možný přínos pro matku nepřevýší možné riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku mají v průběhu léčby ofatamumabem a 12 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Kojení Bezpečnost užití ofatumumabu u lidí v průběhu kojení nebyla stanovena. Vylučování ofatumumabu do mateřského mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Není známo, zda je ofatumumab vylučován do mateřského mléka, nicméně lidské IgG do mateřského mléka vylučovány jsou. Publikované údaje naznačují, že spotřeba mateřského mléka u novorozence ani kojence nevede k významné absorpci těchto mateřských protilátek do krevního oběhu. V průběhu léčby ofatumumabem a 12 měsíců po jejím ukončení má být kojení přerušeno. Fertilita O účincích na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu samců ani samic hodnoceny. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie účinku přípravku Arzerra na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Žádné zásadní účinky na takové aktivity nejsou z farmakologie ofatumumubamu očekávány. Pokud je 5

zvažována pacientova schopnost provádět úkony, které vyžadují rozhodování, motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu jeho klinický stav a profil nežádoucí účinků (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost ofatumumabu u pacientů s relabující nebo refrakterní CLL byla hodnocena ve dvou otevřených studiích. Do studie Hx-CD20-406 bylo zahrnuto 154 pacientů, kteří dostali úvodní dávku 300 mg, po které následovalo postupné podávání 7 infuzí s dávkou 2000 mg každý týden a poté další 4 infuze s dávkou 2000 mg v měsíčních odstupech. Druhá studie (Hx-CD20-402) byla studie hledající úvodní dávku a pacienti rozdělení do tří kohort (3 pacienti, 3 pacienti a 27 pacientů) dostali úvodní dávku 100 mg, 300 mg nebo 500 mg, po které následovaly o týden později postupně 3 infuze s týdenními odstupy v dávce 500 mg, 1000 mg nebo 2000 mg ofatumumabu. Hlášené nežádoucí účinky jsou ze studie hledající úvodní dávku a plánované interim analýzy studie Hx-CD20-406. Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle MedDRA třídy orgánových systémů a podle frekvence. Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze stanovit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. MedDRA třídy oránových systémů Infekce a infestace Velmi časté Časté Méně časté Infekce dolních cest dýchacích, včetně pneumonie, infekce horních cest dýchacích Sepse, včetně neutropenické sepse a septického šoku, infekce herpetickými viry, infekce močových cest Poruchy krve a lymfatického systému Neutropenie, anémie Febrilní neutropenie, trombocytopenie, leukopenie Agranulocytóza, koagulapatie, aplazie červených krvinek, lymfopenie Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyrážka Anafylaktoidní reakce, hypersenzitivita Tachykardie Hypotenze, hypertenze Bronchospasmus, hypoxie, dyspnoe, hrudní diskomfort, faryngolaryngeální bolest, kašel, nazální kongesce Obstrukce tenkého střeva, průjem, nauzea Kopřivka, pruritus, zčervenání (flushing) Bolest zad Syndrom z uvolnění cytokinů, pyrexie, rigor, zimnice, hyperhydróza, únava Syndrom lýzy tumoru 6

Reakce na infúzi: V pivotní studii (klinická studie Hx-CD20-406), se reakce na podání infúze objevovaly u 44% pacientů v den první aplikace infúze (dávka 300 mg), a dále u 29% pacientů v den druhé aplikace infúze (2000 mg) a méně často během infúzí, které byly aplikovány následovně (viz bod 4.4). Infekce: V pivotní studii se u 70% pacientů (n=108) vyskytla bakteriální, virová nebo mykotická infekce. U 45 pacientů (tj. 29% pacientů) se vyskytly infekce 3. stupně, které měly u 19 pacientů (tj. 12%) fatální průběh. Výskyt fatálních infekcí ve skupině pacientů rezistentních na farmakoterapii fludarabinem a alemtuzumabem, u kterých byla léčba indikována, činil 17%. Neutropenie: U 45 pacientů (tj. 42%) z celkového počtu 108 pacientů zařazených do pivotní studie došlo ke vzniku neutropenie 3. stupně. Počet neutrofilů byl u těchto pacientů před zařazením do studie v normě. U 19 pacientů (tj. 18%) se vyskytla neutropenie 4. stupně. U některých pacientů došlo k rozvoji neutropenie 4. stupně po léčbě delší než dva týdny. 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC10 Tento léčivý přípravek byl schválen k použití za specifických podmínek. Tzn., že se v budoucnu předpokládá a očekává dostupnost dalších informací a důkazů o tomto léčivém přípravku. Evropská léková agentura bude nová data každý rok vyhodnocovat a podle toho bude upravován i souhrn údajů o přípravku, jak bude nutné. Mechanismus účinku Ofatumumab je lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se specificky váže na určité epitopy zahrnující jak malé tak velké extracelulární kličky molekuly CD20. Molekula CD20 je transmembranózní fosfoprotein exprimovaný na B lymfocytech od stadia pre-b až po zralé B lymfocyty, a na nádorových B buňkách. Nádorové B buňky zahrnují CLL ( obecně spojovanou s nižší mírou genové exprese povrchové molekuly CD20) a non-hodgkinské lymfomy, což jsou tumory, u kterých je ve více než v 90% případů genová exprese povrchové molekuly CD20 vysoká. Molekuly CD20 se neodlučují od buněčného povrchu ani nejsou po navázání protilátky internalizovány. Vazba ofatumumabu na proximální membránový epitop molekuly CD20 indukuje nábor a aktivaci metabolické cesty komplementu na povrchu buňky, která vede k cytotoxicitě závislé na komplementu a následné lýze nádorových buněk. Je prokázáno, že ofatumumab způsobuje významnou lýzu buněk s vysokou hladinou exprese ochranných molekul komplementu. Ofatumumab rovněž vykazoval indukci lýzy buněk s vysokou i nízkou expresí CD20, a buněk rezistentních na rituximab. Navíc vazba ofatumumabu umožnila nábor NK buněk (natural killer), které umožňují navození buněčné smrti prostřednictvím buňkami mediované na protilátkách závislé cytotoxicity. Farmakodynamické účinky Počet periferních B buněk po první infuzi ofatumumabu u pacientů s hematologickými malignitami klesal. U pacientů s refrakterní CLL byl medián poklesu počtu B buněk 23% po podání první infuze a 92% po osmé infuzi. Počet periferních B buněk zůstával v průběhu zbývající léčby u většiny pacientů nízký, poté se postupně upravoval (medián poklesu počtu B buněk byl 3 měsíce po ukončení léčby ofatumumabem o 68% nižší než výchozí hodnoty). 7

Imunogenita U terapeutických proteinů, jako je ofatumumab, je potenciální riziko imunogenity, nicméně tvorba protilátek proti ofatumumabu může být snížena, protože ofatumumab je lidská protilátka, která snižuje počet B buněk u pacientů již imunokomprimovaných CLL. V pivotní klinické studii (Hx-CD20-406) byly sérové vzorky od 154 pacientů s CLL léčených ofatumumabem testovány na přítomnost protilátek proti ofatumumabu. U 46 pacientů, kteří dostali alespoň 8 infuzí a u kterých sérové koncentrace ofatumumabu klesly dostatečně, aby umožnily detekci protilátek proti ofatumumabu (33 z nich dostalo všech 12 infuzí), byly všechny testované vzorky na protilátky proti ofatumumabu negativní. Klinické studie Klinická účinnost ofatumumabu byla prokázána v plánované interim analýze probíhající studie Hx- CD20-406 (s jedním ramenem, otevřená, multicentrická) a v jedné uzavřené podpůrné studii Hx- CD20-402 (otevřená, multicentrická studie hledající dávku). Hx-CD20-406 Přípravek Arzerra byl podáván v monoterapii 154 pacientům s CLL. Medián věku pacientů byl 63 let (rozmezí 41 až 86 let), většina byli muži (72%) a běloši (97%). Pacienti podstoupili průměrně již 5 předchozích terapií, včetně rituximabu (57%). Z těchto 154 pacientů bylo 59 pacientů rezistentních na fludarabin a alemtuzumab (selhání léčby bylo definováno jako nedosažení částečné léčebné odpovědi na farmakoterapii fludarabinem nebo alemtuzumabem či jako progrese onemocnění v průběhu 6 měsíců od poslední dávky fludarabinu nebo alemtuzumabu) Výchozí cytogenetické údaje (FISH) byly dostupné u 151 pacientů. Chromozomální aberace byly detekovány u 118 pacientů, 33 pacientů mělo deleci 17p, 50 pacientů mělo deleci 11q, 16 pacientů trisomii 12q, 30 pacientů normální karyotyp a 19 pacientů deleci13q jako jedinou aberaci. Celkový výskyt odpovědí (response rate) byl 58% ve skupině rezistentní na fludarabin a alemtuzumab (viz tabulka 1, shrnutí údajů účinnosti ze studie). Pacienti, kteří již podstoupili terapii rituximabem, ať už v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, reagovali na léčbu ofatumumabem podobně jako ti, kteří léčbu rituximabem nepodstoupili. 8

Tabulka 1: Souhrn odpovědí na přípravek Arzerra u pacientů s CLL Pacienti rezistentní na fludarabin a (Primární) cílový parametr 1 alemtuzumab n = 59 Celkový výskyt odpovědi Reagující na léčbu, n (%) 34 (58) 99% CI (%) 40, 74 Výskyt odpovědi u pacientů s předchozí léčbou rituximabem Reagující na léčbu, n (%) 19/35 (54) 95% CI (%) 37, 71 Výskyt odpovědi u pacientů s chromozomálními abnormalitami 17p delece Reagující na léčbu, n (%) 7/17 (41) 95% CI (%) 18, 67 11q delece Reagující na léčbu, n (%) 15/24 (63) 95% CI (%) 41, 81 Medián celkového přežití Měsíce 13.7 95% CI 9,4; nelze stanovit Přežití bez progrese Měsíce 5,7 95% CI 4,5; 8,0 Medián přetrvávání odpovědi Měsíce 7,1 95% CI 3,7; 7,6 Median doby k další léčbě CLL Měsíce 9,0 95% CI 7,3; 10,7 1 Celková odpověď byla stanovena nezávislou komisí (Independent Response Committee) s použitím pokynů National Cancer Institute Working Group (NCIWG) pro CLL z roku 1996. Zlepšení bylo rovněž demonstrováno v jednotlivých kritériích podle NCIWG. Ta zahrnovala zlepšení týkající se celkových příznaků, lymfadenopatie, organomegalie nebo cytopenie (viz tabulka 2 na násl. str.). 9

Tabulka 2: Shrnutí klinického zlepšení s trváním alespoň 2 měsíce u subjektů s abnormalitami na počátku léčby Subjekty benefitující z léčby/subjekty s iniciálními Cílový parametr účinnosti nebo hematologický abnormalitami (%) parametr a Pacienti rezistentní na fludarabin a alemtuzumab Počet lymfocytů 50% pokles 31/42 (74) Normalizace ( 4x10 9 /l) 20/42 (48) Kompletní vymizení celkových příznaků b 15/31 (48) Lymfadenopatie c 50% zlepšení 34/55 (62) Kompletní úprava 9/55 (16) Splenomegalie 50% zlepšení 16/30 (53) Kompletní úprava 14/30 (47) Hepatomegalie 50% zlepšení 11/18 (61) Kompletní úprava 9/18 (50) Haemoglobin <11 g/dl na počátku léčby proti 8/26 (31) >11 g/dl po začátku Počet krevních destiček <100x10 9 /l na počátku 12/29 (41) léčby proti >50% zvýšení nebo >100x10 9 /l po začátku Neutrofily <1x10 9 /l na počátku léčby proti 1/19 (5) 1.5x10 9 /l a Vyřazení údajů subjektů od doby první transfuze, léčby erytropoetinen nebo léčby růstovými faktory. U subjektů, u kterých chybí výchozí údaje, byly za výchozí považovány poslední údaje o krevním obrazu u pacienta. b Kompletní vymizení celkových příznaků (horečka, noční pocení, únava, pokles hmotnosti) definované jako přítomnost kteréhokoli příznaku na začátku léčby, ale následně bez příznaku. c Lymfadenopatie hodnocená jako výsledek součinu maximálních průměrů (SPD) podle fyzikálního vyšetření. Přípravek Arzerra byl rovněž podáván skupině pacientů (n=79) s lymfadenopatií (definovanou jako lymfadenopatie v případě, že alespoň 1 lymfatická uzlina byla větší než 5 cm). Tito pacienti byli rezistentní na léčbu fludarabinem. Celkový výskyt léčebné odpovědi na přípravek Arzerra v této skupině pacientů byl 47% (99% interval spolehlivosti: 32%, 62%). Medián přežití bez progrese onemocnění byl 5.9 měsíců (95% interval spolehlivosti:10.2, 20.2) a medián celkové doby přežití byl 15.4 měsíců. Výskyt léčebné odpovědi u pacientů, kteří byli předtím léčeni rituximabem, byl 44% (95% interval spolehlivosti: 29, 60). U těchto pacientů bylo pozorováno rovněž srovnatelné zlepšení klinického stavu podle cílových paramterů účinnosti léčby a hematologických paramtrů upřesněných výše, a to u pacientů rezistentních jak na léčbu fludarabinem, tak na léčbu alemtuzumabem. Navíc byla provedena studie s podáváním přípravku Arzerra ve skupině pacientů (n=16), kteří netolerovali léčbu fludarbinem nebo alemtuzumabem. Celkový výskyt léčebné odpovědi na farmakoterapii přípravkem Arzerra byl 56% (99% interval spolehlivosti: 24%, 85%). 10

Hx-CD20-402 Studie zaměřená na stanovení dávkování byla provedena u 33 pacientů s relabující nebo refrakterní CLL. Medián věku pacientů byl 61 let (rozmezí: 27 až 82 let), většina byli muži (58%) a všichni byli běloši. Léčba ofatumumabem (podávaným v infuzi 1x týdně 4 po sobě následující týdny) vedla k 50% výskytu objektivní odpovědi ve skupině s nejvyšší dávkou (1.dávka: 500 mg, 2., 3., a 4. dávka 2000 mg) a zahrnovala 12 pacientů s parciální remisí a jednoho s nodulární parciální remisi. Ve skupině s nejvyšší dávkou byl medián doby do progrese 15,6 týdnů (95%, CI 15-22,6 týdnů) v analýze všech pacientů a 23 týdnů (CI 20-31,4 týdnů) u pacientů reagujících na léčbu. Trvání odpovědi bylo 16 týdnů (CI 13,3-19,0 týdnů) a čas do další léčby CLL byl 52,4 týdnů (CI 36,9 nelze stanovit). Pediatrická populace Evropská léková agentura udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických studií s přípravkem Arzerra u všech pediatrických pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (viz bod 4.2 pro bližší informace týkajícící se použití přípravku Arzerra v pediatrii). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Ofatumumab je podáván prostřednictvím intravenózní infuze, proto se absorpce neuplatňuje. Maximální sérové koncentrace ofatumumabu byly obvykle pozorovány krátce po ukončení infuze. Farmakokinetické údaje byly dostupné od 146 pacient s refrakterní CLL. Geometrický průměr hodnoty C max byl 63 μg/ml po první infuzi (300 mg), po osmé infuzi 1x v týdnu (sedmé infuzi s dávkou 2000 mg) byl geometický průměr hodnoty C max 1482 μg/ml a geometrický průměr hodnoty AUC (0- ) 674,463 μg.h/ml. Po 12.infuzi (čtvrté infuzi 1x za měsíc s dávkou 2000 mg) byl geometrický průměr hodnotyv C max 881 μg/ml a geometický průměr hodnoty AUC (0- ) 265,707 μg.h/ml. Distribuce Ofatamumab má malý distribuční objem, se střední hodnotou Vss v rozmezí od 1,7 do 5,1 litru ve všech studiích,bez ohledu na dávku nebo počet infuzí. Biotransformace Ofatamumab je protein, jehož očekávaná cesta metabolismu je degradace na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny všudypřítomnými proteolytickými enzymy. Klasické studie biotransformace nebyly provedeny. Eliminace Ofatumumab je eliminován dvěma způsoby: na cíli nezávislá cesta jako u dalších IgG molekul a cílem-mediovaná cesta, která souvisí s vazbou na B buňky. Po první infuzi ofatumumabu následuje rychlá a setrvalá deplece CD20+B buněk, která vede ke snížení počtu CD20+ buněk dostupných pro protilátky z následující infuze. Výsledkem je velmi nízká hodnota clearance ofatumumabu a významně vyšší hodnoty t 1/2 po poslední infuzi v porovnání s úvodní infuzí. Po opakovaných týdenních infuzích stoupaly hodnoty AUC a C max více, než by se dalo očekávat podle kumulace odvozené na základě údajů získaných z první infuze. Ve studiích u pacientů s CLL byla průměrná hodnota pro CL a t 1/2 64 ml/h (rozmezí 4,3 1,122 ml/h) a 1,3 dne (rozmezí 0,2-6,0 dne) po první infuzi; 8,5 ml/h (rozmezí 1.3-41.5 ml/h) a 11,5 dnů (rozmezí 2,3-30,6 dnů) po čtvrté infuzi; 9,5 ml/h (rozmezí 2,2-23,7 ml/h) a 15,8 dnů (rozmezí 8,8-61,5 dnů) po osmé infuzi a 10,1 ml/h (rozmezí 3,3-23,6 ml/h) a 13,9 dnů (rozmezí 9,0-29,2 dnů) po dvanácté infuzi. Starší pacienti (ve věku 65 let nebo starší) Neprokázalo se, že by věk byl významným faktorem, který by ovlivňoval farmakokinetiku ofatumumabu ve zkřížené analýze farmakokinetiky populací pacientů ve věku od 21 do 86 let. 11

Děti a dospívající U pediatrických pacientů nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice. Pohlaví Pohlaví mělo ve zkřížených analýzách jen mírný vliv (14-25%) na farmakokinetiku ofatumumabu, u pacientek (41% pacientů byli muži, 59% byly ženy) byly pozorovány vyšší hodnoty C max a AUC; tyto účinky se nepovažují za klinicky významné a nevycházejí z nich žádná doporučení pro dávkování. Renální selhání Počáteční vypočtená clearance kreatininu nebyla klinicky významným faktorem, který by měl vliv na farmakokinetiku ofatumumabu ve zkřížených analýzách populací u pacientů s vypočítanými hodnotami clearance kreatininu v rozmezí od 33 do 287 ml/min. U pacientů s mírným až středně závažným renálním selháním (clearance kreatininu >30 ml/min) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se závažným renálním selháním (clearance kreatininu <30 ml/min) nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Jaterní selhání U pacientů s jaterním selháním nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. Molekuly IgG1, jako je ofatumumab, jsou odbourávány všudypřítomnými proteolytickými enzymy, kterou nejsou vázány na jaterní tkáň, proto není pravděpodobné, že by změny jaterních funkcí měly účinek na eliminaci ofatumumabu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje neukazují na žádné zvláštní riziko pro člověka. Intravenózní a subkutánní podání opicím vedlo k očekávané depleci počtu periferních B buněk i B buněk lymfoidních tkání bez dalších toxikologických nálezů. Podle předpokladu byl zaznamenán pokles humorální imunitní odpovědi IgG na klíčovou část hemocyaninu, ale nebyly prokázány žádné účinky na reakci hypersenzitivity opožděného typu. U několika zvířat došlo ke zvýšené destrukci červených krvinek, které se pravděpodobně objevilo jako následek obalení červených krvinek opic protilátkami proti léku. U těchto opic bylo pozorováno odpovídající zvýšení počtu retikulocytů, což ukazovalo na regenerační odpověď kostní dřeně. Intravenózní podání ofatumumabu březím opicím druhu cynomolgus (makak) v dávce 100 mg/kg jednou týdně od 20.dne do 50.dne gestace nezpůsobilo mateřskou ani fetální toxicitu ani teratogenitu. Stý den gestace byla pozorována deplece B buněk odpovídající farmakologické aktivitě ofatumumabu v pupečníkové krvi plodu a fetální tkáni sleziny. Studie pre- a postnatálního vývoje nebyly provedeny. Postnatální úprava proto nebyla demonstrována. Protože ofatumumab je monoklonální protilátka, studie genotoxicity a kancerogenity nebyly s ofatumumabem provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Dihydrát citronanu sodného (E331) Monohydrát kyseliny citronové (E330) Voda na injekci 12

6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být smíchaný s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti Injekční lahvička 2 roky. Naředěná infuze Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána po dobu 48 hodin při 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte a převážejte chlazené (2 C 8 C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z čirého skla typu I s bromobutylovou zátkou neobsahující latex a hliníkovou pertlí obsahující 5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Přípravek Arzerra je dostupný v balení po 3 nebo 10 injekčních lahvičkách a je dodáván se dvěma infuzními sety. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek Arzerra koncentrát pro přípravu infuzního roztoku neobsahuje konzervační látky, proto by ředění mělo být prováděno za aseptických podmínek. Naředěný roztok pro infuzi musí být použit do 24 hodin od přípravy. Jakýkoli zbývající naředěný roztok musí být po tomto čase zlikvidován. Před naředěním přípravku Arzerra Zkontrolujte koncentrát přípravku Arzerra na přítomnost jakýchkoli částic a změny barvy před jeho naředěním. Ofatumumab má být bezbarvý roztok. Neužívejte koncentrát přípravku Arzerra, pokud je přítomná jakákoli změna barvy. Netřeste lahvičkou s ofatumumabem při této kontrole. Koncentrát může obsahovat malé množsvtí viditelných průhledných až bílých, amorfních částí ofatumumabu. Filtry, které jsou součástí infuzního setu, tyto částice odstraní. Jak roztok pro infuzi naředit Koncentrát přípravku Arzerra se musí před podáním naředit injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), a to zapoužití aseptické techniky. 13

300 mg dávka - Použijte 3 lahvičky (15 ml celkově, 5 ml v jedné lahvičce) - odeberte a znehodnoťte 15 ml z vaku se 1000 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) - odeberte 5 ml ofatumumabu z každé ze 3 lahviček a aplikujte je do 1000 ml vaku - neprotřepávejte, zamíchejte roztok opatrným převrácením vaku 2000 mg dávka - Použijte 20 lahviček (100 ml celkem, 5 ml v jedné lahvičce) - odeberte a znehodnoťte 100 ml z vaku se 1000 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) - odeberte 5 ml ofatumumabu z každé z 20 lahviček a aplikujte je do 1000 ml vaku - neprotřepávejte, zamíchejte roztok opatrným převrácením vaku Jak podávat naředěný roztok Přípravek Arzerra nesmí být podáván jako intravenózní bolus. Podává se prostřednictvím intravenózní infuzní pupmy, za použití přiložených infuzních setů s in-line 0,2 mikronovým filtrem. In-line filtr se musí používat v průběhu celé aplikace infuze. Infuze musí být podána do 24 hodin od přípravy roztoku. Jakýkoli nepoužitý roztok musí být po uplynutí tohoto času znehodnocen. Přípravek Arzerra nesmí být smíchán, nebo podáván infuzí s dalšími léčivými přípravky nebo intravenózními roztoky. Propláchněte linku před a po podání ofatumumabu injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), abyste se tohoto vyvarovali. První a druhou infuzi podávejte déle než 6,5 hodiny (viz bod 4.2) prostřednictvím periferní žilní linky nebo zavedeným katetrem podle schématu níže: Infuze 1 a 2: schéma Čas (minuty) ml/hodina 0 30 12 31 60 25 61 90 50 91 120 100 121 + 200 Pokud byla druhá infuze dokončena bez závažných nežádoucích účinků, zbývající infuze (3-12) mohou být podány v průběhu 4 hodin (viz bod 4.2) prostřednictvím periferní žilní linky nebo zavedeným katetrem podle schématu níže: Infuze 3 to 12: schéma Čas (minuty) ml/hodina 0 30 25 31 60 50 61 90 100 91 120 200 121 + 400 Pokud se objeví jakékoli nežádoucí účinky, rychlost infuze je třeba zpomalit (viz bod 4.2). Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 14

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) http://www.ema.europa.eu/. 15

PŘÍLOHA II A. VÝROBCI BIOLOGICKY AKTIVNÍ SUBSTANCE A DRŽITEL ROZHODNUTÍ ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE C. SPECIFICKÉ PODMÍNKY REGISTRACE, KTERÉ JE DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI POVINNEN SPLNIT 16

A. VÝROBCI BIOLOGICKY AKTIVNÍ LÁTKY A DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Jméno a adresa výrobců zodpovědných za výrobu biologicky aktivní látky Lonza Biologicals plc. 228 Bath Road Slough Berks SL1 4DX Velká Británie Lonza Biologicals Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801-2815 Spojené státy americké Jméno a adresa výrobce zodpovědného za propouštění šarží Glaxo Operations UK Ltd. Harmire Road Barnard Castle Durham, DL 12 8DT Velká Británie B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (Viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2) PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Nevztahuje se. DALŠÍ PODMÍNKY Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak je popsán ve verzi 7.2 uvedené v modulu 1.8.1 žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek uveden na trh a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu. Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance tak, jak byly schváleny ve verzi 1.4 plánu řízení rizik uvedeném v modulu 1.8.2 žádosti o registraci, a v příštích aktualizacích plánu řízení rizik schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP) V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky k systémům řízení rizik pro humánní léčivé přípravky má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen současně s příští periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR). Dále má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen: Jestliže byly obdrženy nové informace, které mohou mít dopad na současné specifikace bezpečnosti, farmakovigilanční plán nebo na činnosti k minimalizaci rizik 17

Do 60 dní po dosažení důležitého milníku (týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace rizik) Na žádost EMEA C. SPECIFICKÉ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci provede v průběhu definovaného časového plánu následující studie, jejichž výsledky budou tvořit základ pro roční vyhodnocení prospěchu a rizika léčby. Klinické aspekty 1. Držitel rozhodnutí o registraci provede otevřenou, multicentrickou klinickou studii, která bude zaměřena na zjištění účinnosti a bezpečnosti léčby ofatumumabem oproti léčivému přípravku vybranému lékařem u pacientů s CLL s objemnou nádorovou masou, která je rezistentní na farmakoterapii fludarabinem. Konečná verze protokolu klinické studie bude předložena k posouzení Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) v průběhu 3 měsíců od data vydání rozhodnutí o registraci za specifických podmínek. Hodnotící zprávu klinické studie je nutné předložit v prosinci 2014, avšak přesné datum bude určeno v době předložení konečného protokolu klinické studie, kdy již bude známo, jaká je proveditelnost studie v celém jejím rozsahu. 2. Držitel rozhodnutí o registraci provede observační klinickou studii fáze 4, aby poskytl další údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby ofatumumabem. Konečná verze protokolu bude předložena k posouzení CHMP v průběhu 3 měsíců od data vydání rozhodnutí o registraci za specifických podmínek. Čas potřebný k náboru cílového počtu subjektů klinického hodnocení (100) bude záležet na dostupnosti přípravku Arzerra na trhu v různých zemích EU, stupni použití a na ochotě pacientů a lékařů účastnit se studie. Zpráva ze studie bude předložena v červnu 2013, ale časový plán může být změněn v době předložení konečné verze protokolu klinické studie. 18

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 19

A. OZNAČENÍ NA OBALU 20

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Arzerra 100 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Ofatumumabum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jeden ml obsahuje 20 mg ofatumumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg ofatumumabu v 5 ml. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Chlorid sodný, dihydrát citronanu sodného (E331), monohydrát kyseliny citronové (E330), voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 100 mg/5 ml 3 injekční lahvičky x 5 ml 2 infuzní sety 10 injekčních lahviček x 5 ml 2 infuzní sety 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte a převážejte chlazené. Chraňte před mrazem. 21

Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/0/00/000/000 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š. 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se - odůvodnění přijato 22

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Arzerra 100 mg sterilní koncentrát Ofatumumabum Intravenózní podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 100 mg/5 ml 6. JINÉ 23

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 24

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Arzerra 100 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Ofatumumabum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Arzerra a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arzerra dostávat 3. Jak se přípravek Arzera podává 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak přípravek Arzerra uchovávat 6. Další informace 1. CO JE PŘÍPRAVEK ARZERRA A K ČEMU SE UŽÍVÁ Přípravek Arzerra obsahuje ofatumumab, který patří do skupiny léků nazývaných monoklonální protilátky. Přípravek Arzerra je určen k léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL). CLL je zhoubné nádorové onemocnění krve, které postihuje určitý typ bílých krvinek nazývaných lymfocyty. Lymfocyty se množí velmi rychle a žijí velmi dlouho, proto je jejich počet v krvi vysoký. Toto onemocnění může rozvněž ovlivnit další orgány v těle. Protilátky v přípravku Arzerra rozpoznají látky na povrchu lymfocytů a způsobí jejich smrt. Přípravek Arzerra je určen k léčbě CLL u pacientů, kteří nereagují na jiné typy chemoterapie ani jinou léčbu. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ARZERRA DOSTÁVAT Přípravek Arzerra Vám nesmí být podán: - jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na ofatumumab nebo na kteroukoli další složku přípravku Arzerra (viz bod 6 Další informace). Pokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Arzerra je zapotřebí Dříve, než Vám začne být podáván přípravek Arzerra, musí lékař vědět: - zda máte onemocnění srdce - zda máte onemocnění plic - zda jste někdy měl(a) hepatitidu B (žloutenku typu B, onemocnění jater). Přípravek Arzerra může způsobit aktivaci hepatitidy B. Lékař Vás může léčit vhodnými antivirovými léky, které tomu pomohou zabránit. Pokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem. Při léčbě přípravkem Arzerra může být nutné provést více lékařských prohlídek. 25

Očkování a přípravek Arzerra Pokud máte podstoupit jakékoli očkování, řekněte svému lékaři, nebo osobě, která Vám bude vakcínu podávat, že se léčíte přípravkem Arzerra. Odpověď na očkování u Vás může být oslabená a nemusí Vás plně ochránit. Reakce související s infuzí Léky tohoto typu (monoklonální protilátky), pokud jsou aplikovány (podány) do těla, mohou způsobovat reakce související s infuzí. Dostanete léky, jako jsou antihistaminika (léky proti alergii), steroidy (hormony) nebo analgetika (léky proti bolesti), které pomohou tuto reakci zmírnit. Viz bod 4 Možné nežádoucí účinky. Pokud si myslíte, že jste podobnou reakci měl(a) již v minulosti, řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Arzerra podán. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Toto se týká i rostlinných léčivých přípravků. Těhotenství a kojení Přípravek Arzerra se obykle nedoporučuje v průběhu těhotenství. O bezpečnosti přípravku Arzerra u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. - Pokud jste těhotná, nebo těhotenství plánujete, řekněte to svému lékaři. Lékař zváží prospěch užívání přípravku Arzerra v těhotenství pro Vás oproti riziku pro Vaše dítě. - Používejte vhodnou metodu antikoncepce, abyste se těhotenství vyvarovala v době, kdy jste léčena přípravkem Arzerra a 12 měsíců po ukončení léčby. - Pokud v průběhu léčby přípravkem Arzerra otěhotníte, řekněte to svému lékaři. Není známo, zda složky přípravku Arzerra procházejí do mateřského mléka. V průběhu léčby přípravkem Arzerra a 12 měsíců po jeho ukončení se kojení nedoporučuje. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není pravděpodobné, že by přípravek Arzerra ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek Arzerra obsahuje sodík Přípravek Arzerra obsahuje 64,5 mg sodíku v jedné dávce 300 mg a 430 mg sodíku v jedné dávce 2000 mg. Toto je potřeba vzít v úvahu u pacientů s řízenou sodíkovou dietou. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK ARZERRA PODÁVÁ Jestliže máte jakékoli otázky týkající se podávání přípravku Arzerra, zeptejte se lékaře, který Vám bude infuzi podávat. Obvyklá dávka Obvyklá dávka přípravku Arzerra při první infuzi je 300 mg. Tato dávka bude zvýšena obvykle na 2000 mg u dalších infuzí. Jak se podává Přípravek Arzerra se podává do žíly (intravenózně) pomocí infuze v průběhu několika hodin. 26

Obvykle podstoupíte léčbu 12 infuzemi. Infuze Vám budou podávány jednou týdně po dobu osmi týdnů. Poté bude následovat 4-5 týdenní pauza. Zbývající infuze se podávají jednou měsíčně po dobu následujících 4 měsíců. Léky podávané před každou infuzí Před každou infuzí přípravku Arzerra Vám bude podána premedikace léky, které pomáhají snížit jakoukoli reakci na infuzi. To mohou být antihistaminika, steroidy a analgetika. Budete pečlivě sledován(a) a pokud se u Vás objeví jakákoli reakce, bude se léčit. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Arzerra nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Reakce související s infuzí Léky tohoto typu (monoklonální protilátky) mohou způsobovat reakce související s infuzí, které jsou občas závažné. Nejpravděpodobněji se objeví při první léčbě. Velmi časté nežádoucí účinky související s infuzí (mohou se objevit u více než 1 osoby z 10): Kožní vyrážka Časté nežádoucí účinky související s infuzí (mohou se objevit až u 1 osoby z 10): Alergické reakce, občas závažné s otokem obličeje nebo úst, které způsobují potíže s dechem (anafylaktoidní reakce) Dušnost, zkrácený dech, tíseň (pocit tlaku) na hrudi, kašel Nízký krevní tlak (může způsobit závratě při vstávání) Návaly, vysoká teplota Výrazné pocení Třes a zimnice Zrychlená srdeční frekvence Pocit na zvracení (nauzea) Průjem Bolest zad Vysoký krevní tlak Svědivá vystouplá vyrážka (kopřivka) Bolest nebo podráždění v krku Nedostatek energie Ucpaný nos Pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků, řekněte to okamžitě lékaři nebo sestře. Velmi časté nežádoucí účinky Tyto se mohou objevit u více než 1 osoby z 10: Infekce plic nebo dýchacích cest, jako např. pneumonie (zápal plic) Infekce ucha, nosu nebo krku Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit v krevních testech: Nízký počet bílých krvinek Nízký počet červených krvinek (anémie) Časté nežádoucí účinky Ty se mohou objevit až u 1 osoby z 10: Horečka způsobená infekcí a nízkým početem bílých krvinek Infekce v krvi Infekce močových cest 27

Pásový opar Opar Zablokování střeva, které můžete vnímat jako bolest břicha Pokud u Vás přetrvává bolest břicha, vyhledejte co nejdříve svého lékaře. Časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit v krevních testech: Nízký počet krevních destiček v krvi (buňky, které pomáhají srážení krve) Méně časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 osoby ze 100 Zvýšení hladin draslíku, fosfátu a kyseliny močové v krvi, což může způsobit potíže s ledvinami (syndrom lýzy tumoru) Příznaky tohoto onemocnění zahrnují: Snížená tvorba moči Svalové křeče Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků,vyhledejte co nejdříve svého lékaře. Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech: Poruchy srážlivosti Selhání tvorby červených a bílých krvinek v kostní dřeni Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. 5. JAK PŘÍPRAVEK ARZERRA UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí Nepoužívejte ofatumumab po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční lahvičky. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte a převážejte chlazené (2 C - 8 C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněna před světlem. Naředěný infuzní roztok uchovávejte mezi 2 C až 8 C a použijte do 24 hodin. Jakýkoli nespotřebovaný infuzní roztok musí být za 24 hodin od přípravy vyřazen. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Arzerra obsahuje - Léčivou látkou je ofatumumabum. Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg ofatumumabu. Jedna lahvička obsahuje 100 mg ofatumubamu v 5 ml. - Pomocnými látkami jsou chlorid sodný, dihydrát citronanu sodného, monohydrát kyseliny citronové, voda na injekci. 28

Jak přípravek Arzerra vypadá a co obsahuje toto balení Arzerra je bezbarvý koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Přípravek je dostupný v baleních obsahujících 3 nebo 10 injekčních lahviček a dva infuzní sety. Skleněná injekční lahvička je uzavřena gumovou zátkou neobsahující latex a hliníkovou pertlí, a obsahuje 5 ml koncentrátu (100 mg ofatumumabu). Držitel rozhodnutí o registraci Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Velká Británie. Výrobce Glaxo Operations UK Limited (Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, County Durham, DL12 8DT, Velká Británie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 2 656 21 11 България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Тел.: + 359 2 953 10 34 Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 800 00 12 12 Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 2 656 21 11 Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36-1-2255300 Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131 Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH. Tel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (22) 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 29