PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CUBICIN, 350 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje daptomycinum 350 mg. Po rekonstituci s použitím 7 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo vody na injekci je v jednom ml obsaženo 50 mg daptomycinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku Bledě žlutý až světle hnědý lyofilizát. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace CUBICIN je indikován k léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání u dospělých (viz bod 4.4 a 5.1.). Daptomycin je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím (viz bod 5.1). V případě smíšených infekcí, kde je podezření na gramnegativní bakterie a/nebo určité typy anaerobních bakterií, by měl být CUBICIN podáván společně s vhodným(i) antibakteriálním(i) agens. Je nutné vzít v úvahu platné směrnice o správném užívání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučené dávkování pro dospělé je 4 mg/kg podané jednou za 24 hodin po dobu 7 14 dní, nebo do vyléčení infekce (viz bod 5.1.). Renální insuficience: Daptomycin je eliminován primárně ledvinami. Pacienti s clearance kreatininu 30 ml/min U pacientů, jejichž clearance kreatininu je 30 ml/min, není nutná žádná úprava dávkování. Nicméně vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem by u všech pacientů s nějakým stupněm renální insuficience (clearance kreatininu < 80 ml/min) měla být pozorně sledována reakce na léčbu a funkce ledvin (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s clearance kreatininu < 30 ml/min Bezpečnost a účinnost níže uvedené instrukce k úpravě intervalu podání nebyla klinicky vyhodnocena a vychází z údajů získaných farmakokinetickým modelováním. CUBICIN by měl být u takových pacientů podáván pouze v případech, kdy se má za to, že očekávaný klinický přínos převáží potenciální riziko. U těchto pacientů by měla být pozorně sledována klinická reakce na léčbu a funkce ledvin (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů s hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min a u pacientů, kteří se podrobují hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) by dávkování mělo být sníženo na 4 mg/kg podané jednorázově jednou za 48 hodin. Vždy, když je to možné, měl by být CUBICIN podáván ve dnech dialýzy po jejím dokončení (viz bod 5.2). 2

Jaterní nedostatečnost Při podávání přípravku CUBICIN pacientům s mírnou nebo střední jaterní nedostatečností (Child- Pugh třída B) není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pugh třída C) nejsou k dispozici žádné údaje. Proto by se při podávání přípravku CUBICIN takovýmto pacientům mělo postupovat obezřetně. Starší pacienti U starších pacientů se používá doporučené dávkování (4 mg/kg jednou denně), s výjimkou pacientů s těžkou renální insuficiencí (viz výše a bod 4.4). Nicméně u pacientů ve věku nad 65 let je k dispozici jen omezené množství dat o bezpečnosti a účinnosti daptomycinu, a proto by se při podávání přípravku CUBICIN těmto pacientům mělo postupovat obezřetně. Děti a mladiství (do 18 let) Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje podávat CUBICIN dětem a mladistvým (do 18 let věku). Viz také bod 5.3. Způsob podávání CUBICIN se podává intravenózní infuzí (viz bod 6.6) a aplikuje se v průběhu 30 minut. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na účinnou látku nebo na pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití K dispozici jsou omezené zkušenosti s léčbou pacientů se současnou bakteriémií (méně než 3 % pacientů, u nichž byly daptomycinem léčeny komplikované infekce kůže a měkkých tkání, mělo bakteriémii), neboť to bylo vylučující kritérium pro účast v klinických studiích. Používání daptomycinu u těchto pacientů se proto nedoporučuje (další informace o pacientech zahrnutých do klinických studií viz také bod 5.1). V klinických studiích bylo prokázáno, že CUBICIN není účinný při léčbě pneumonie. Kreatin-fosfokináza a myopatie V průběhu léčby přípravkem CUBICIN byly zaznamenány případy zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK; izoenzym MM) v plazmě ve spojení s bolestmi a/nebo slabostí svalů a případy myositidy, myoglobinémie a rabdomyolýzy (viz také bod 4.5, 4.8 a 5.3). V klinických studiích se výrazný nárůst CPK v plazmě na > 5x horní hranice normálu (Upper Limit of Normal, ULN) bez svalových symptomů vyskytl častěji u pacientů léčených přípravkem CUBICIN (1,6 %) než u pacientů, kterým byly podávány komparátory (0,6 %). Proto se doporučuje: CPK v plazmě by se v průběhu léčby měla měřit u všech pacientů na začátku léčby a pak v pravidelných intervalech (nejméně jednou týdně). Nelze vyloučit, že u pacientů s hodnotou CPK na začátku léčby vyšší než 5násobek horní hranice normálu může hrozit zvýšené riziko dalšího nárůstu v průběhu léčby daptomycinem. To by mělo být vzato v úvahu při zahájení léčby daptomycinem a v případě, že je daptomycin podáván, měli by být tito pacienti sledováni častěji než jednou týdně. CPK by se častěji než jednou týdně měla měřit u pacientů, u nichž je vyšší riziko vzniku myopatie. K těmto pacientům patří osoby s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) a pacienti, kteří užívají jiné léky, o nichž je známo, že souvisejí s myopatií (např. inhibitory reduktázy hydroxymetylglutaryl-koenzymu A, fibráty a cyklosporin). CUBICIN by neměl být podáván pacientům, kteří užívají jiné léky související s myopatií, ledaže by se předpokládalo, že přínos pro pacienta převáží riziko. Pacienti by měli být v průběhu léčby pravidelně prohlíženi, nemají-li známky či příznaky, které by mohly ukazovat na myopatii. 3

U pacientů, u nichž se objeví svalová bolest, citlivost, slabost nebo křeče nejasného původu, by se měly hodnoty CPK sledovat každé 2 dny. Při výskytu svalových symptomů nejasného původu by měla být léčba přípravkem CUBICIN přerušena v případě, že hodnota CPK je vyšší než 5násobek horní hranice normálu. Periferní neuropatie Pacienti, u nichž se v průběhu léčby přípravkem CUBICIN vyskytnou známky nebo příznaky, které by mohly ukazovat na periferní neuropatii, by měli být vyšetřeni a mělo by být zváženo přerušení léčby daptomycinem (viz bod 4.8 a 5.3). Renální insuficience Renální insuficience v průběhu léčby přípravkem CUBICIN byla zaznamenána, ačkoli souvislost s daptomycinem zůstává nejasná. Těžká renální insuficience může být sama o sobě příčinou ke zvyšování hladin daptomycinu, což může zvyšovat riziko vzniku myopatie (viz výše). Úprava dávkování je nutná u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost pokynů k úpravě intervalů mezi dávkami uvedených v bodu 4.2 vychází z farmakokinetického modelování a nebyla klinicky vyhodnocena. CUBICIN by měl být u takových pacientů podáván pouze v případech, kdy se má za to, že očekávaný klinický přínos převáží potenciální riziko. Doporučuje se obezřetnost při podávání daptomycinu pacientům, kteří již trpí určitým stupněm renální insuficience (clearance kreatininu < 80 ml/min) před zahájením léčby přípravkem CUBICIN. Doporučuje se pravidelné sledování funkce ledvin (viz také bod 5.2). Navíc se pravidelné sledování funkce ledvin doporučuje v průběhu doprovodného podávání potenciálně nefrotoxických agens, bez ohledu na pacientovu předchozí renální funkci (viz také bod 4.5). U obézních osob s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 40 kg/m 2 ale s hodnotou clearance kreatininu > 70 ml/min, byla hodnota AUC 0- daptomycinu významně zvýšená (průměrně o 42 % vyšší) ve srovnání s odpovídajícími neobézními kontrolními osobami. K dispozici jsou jen omezené informace o bezpečnosti a účinnosti daptomycinu u velmi obézních osob, a doporučuje se tudíž obezřetnost. Nicméně v současné době neexistují důkazy o tom, že by byla nutná redukce dávkování (viz bod 5.2). Užívání antibiotik může podporovat zmnožení necitlivých mikroorganismů. Pokud se v průběhu léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout vhodná opatření. Kolitida související s antibiotiky a pseudomembránová kolitida byly zaznamenány téměř u všech antibakteriálních agens a jejich závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírné až po život ohrožující. Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu u pacientů s průjmem, který vznikl v průběhu léčby nebo brzy po ní. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Daptomycin podléhá nepatrně až vůbec metabolismu zprostředkovanému cytochromem P450 (CYP450). In vitro studie ukázaly, že daptomycin neinhibuje ani neindukuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Proto není třeba očekávat žádné lékové interakce související s CYP450. K dispozici jsou jen omezené zkušenosti, pokud jde o současné podání daptomycinu s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat myopatii. Nicméně byly zaznamenány případy výrazného vzrůstu hodnot CPK a případy rabdomyolýzy u pacientů užívajících některý z těchto přípravků současně s CUBICINem. Doporučuje se, aby ostatní medikace související s myopatií byly v průběhu léčby přípravkem CUBICIN pokud možno dočasně přerušeny, s výjimkou případů kdy se předpokládá, že přínos současného podávání převáží riziko. Není-li možné vyhnout se současnému podávání, je třeba 4

měřit hodnoty CPK častěji než jednou týdně a pacienti by měli být pozorně sledováni, nemají-li známky či příznaky, které by mohly ukazovat na myopatii. Viz bod 4.4, 4.8 a 5.3. Daptomycin je primárně vylučován renální filtrací, a tak mohou být plazmatické hladiny zvýšené při současném podávání s léčivými přípravky, které snižují renální filtraci (např. NSAID a inhibitory COX-2). Navíc existuje potenciál výskytu farmakodynamické interakce v průběhu současného podávání v důsledku aditivních renálních účinků. Proto se doporučuje obezřetnost, jestliže je daptomycin podáván současně s jakýmkoli dalším léčivým přípravkem, o němž je známo, že snižuje renální filtraci. V průběhu sledování přípravku po jeho uvedení na trh byly zaznamenány případy interference mezi daptomycinem a určitým reagens, které se používá při některých testech protrombinového času / mezinárodně normalizovaného poměru (PT/INR). Tato interference měla za následek znatelné prodloužení PT a zvýšení INR. Jestliže jsou u pacientů, kterým je podáván daptomycin, pozorovány nevysvětlené odchylky hodnot PT/INR, měla by být vzata v potaz možná in vitro interakce při laboratorních testech. Možnost chybných výsledků lze minimalizovat odběrem vzorků pro stanovení PT nebo INR přibližně v době, kdy jsou koncentrace daptomycinu v plazmě minimální. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické údaje o podávání daptomycinu během těhotenství nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). CUBICIN by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné, tj. pouze tehdy, jestliže potenciální přínos převáží možné riziko. Není známo, zda je daptomycin vylučován do mateřského mléka. Proto by kojení mělo být v průběhu léčby přípravkem CUBICIN přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě zaznamenaných nepříznivých účinků léku se předpokládá, že CUBICIN pravděpodobně nevyvolává účinek na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Klinické studie V klinických studiích byl CUBICIN podán více než 1400 osobám, přičemž u více než 800 z nich byla uplatněna léčba terapeutickou dávkou po dobu 7 až 14 dní. Nežádoucí reakce (tj. ty, které podle řešitele studie možná, pravděpodobně nebo určitě souvisejí s podávaným léčivým přípravkem) byly zaznamenány u 20 % pacientů léčených CUBICINem a u 19 % pacientů léčených ve srovnávacích režimech. U 5 % pacientů, kterým byl podáván CUBICIN, byla kvůli výskytu nežádoucích účinků léčba přerušena. U osob, kterým byl podáván CUBICIN, byly v průběhu léčby a dalšího sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby nejčastěji zaznamenány tyto nežádoucí účinky: bolesti hlavy, nauzea, zvracení, průjem, bolesti svalů, mykotické infekce, vyrážka, reakce v místě infuze, zvýšená kreatin-fosfokináza (CPK) a abnormální jaterní enzymy: alanin aminotransferáza (ALT), aspartát aminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza. Následující nežádoucí účinky byly v průběhu léčby a dalšího sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby zaznamenány s četností odpovídající kategoriím Časté = 1/100, < 1/10; Méně časté = > 1/1,000, < 1/100; Vzácné = > 1/10,000, < 1/1,000; Velmi vzácné = 1/10,000: V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. 5

Infekční a parazitární onemocnění Časté: mykotické infekce Méně časté: infekce močových cest Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: trombocytémie, anémie Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: anorexie, hyperglykémie Psychiatrické poruchy Méně časté: úzkost, nespavost Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy Méně časté: závratě, parestézie, poruchy chuti Srdeční poruchy Méně časté: supraventrikulární tachykardie, extrasystola Cévní poruchy Méně časté: zrudnutí, hypertenze, hypotenze Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, zvracení, průjem Méně časté: zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, glositida Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: žloutenka Poruchy kůže a podkoží Časté: vyrážka Méně časté: svědění, kopřivka Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté: myositida, svalová slabost, bolest svalů, bolest kloubů Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: Méně časté: zánět pochvy Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: reakce v místě infuze Méně časté: pyrexie, slabost, únava, bolest Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté: zvýšené hodnoty jaterních testů (zvýšená hodnota AST, ALT a alkalické fosfatázy), zvýšená CPK Méně časté: nerovnováha elektrolytů, zvýšený kreatinin v séru, zvýšený myoglobin, zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH) Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení na trh Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány v rámci sledování přípravku po jeho uvedení na trh a které nejsou uvedeny výše, jsou tyto: 6

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: eozinofilie Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: přecitlivělost, projevující se ojedinělými spontánními projevy, například: pulmonální eozinofilie, vezikobulózní vyrážka s postižením sliznice a pocit orofaryngálního zduření. Velmi vzácné: anafylaxe Velmi vzácné:vyskytly se izolované případy reakce na infuzi včetně těchto příznaků: tachykardie, sípání, pyrexie, ztuhlost, systémové zrudnutí, závrať, synkopa a kovová chuť. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Velmi vzácné: rabdomyolýza Byly zaznamenány izolované případy rabdomyolýzy; tam, kde byly pro posouzení k dispozici klinické informace o pacientech, přibližně 50 % případů se vyskytlo u pacientů s dřívějším výskytem renální insuficience nebo u pacientů, kterým byly podávány současné medikace, o nichž je známo, že způsobují rabdomyolýzu. Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde V některých případech myopatie zahrnující zvýšenou hodnotu CPK a svalové symptomy byly u pacientů také zaznamenány zvýšené transaminázy. Tato zvýšení transamináz pravděpodobně souvisely s účinky na kosterní svalstvo. Ve většině případů zvýšení transamináz byla toxicita stupně 1 3 a po přerušení léčby zvýšení pominulo. 4.9 Předávkování V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčebná péče. Daptomycin je z těla pomalu vylučován hemodialýzou (přibližně 15% podané dávky je odstraněno za 4 hodiny) nebo peritoneální dialýzou (přibližně 11% podané dávky je odstraněno za 48 hodin). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: dosud nezařazeno, ATC kód: dosud nezařazeno Mechanismus účinku Daptomycin je přírodní cyklický lipopeptid, který je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím. Mechanismus účinku zahrnuje vazbu (za přítomnosti iontů kalcia) na membrány bakteriálních buněk jak v růstové, tak i stacionární fázi, což způsobuje depolarizaci a vede k rapidní inhibici syntézy proteinů, DNA a RNA. To má za následek odumření bakteriální buňky s nepatrnou lýzou buněk. Farmakokineticko-farmakodynamické vztahy (PK/PD) Daptomycin vykazuje in vitro rapidní, na koncentraci závislou baktericidní aktivitu proti senzitivním grampozitivním organismům. V modelech na zvířatech AUC/MIC a C max /MIC koreluje s účinností a predikovaným usmrcením bakterií in vivo při jednorázových dávkách ekvivalentních lidským dávkám 4 mg/kg jednou denně. Mechanismy resistence 7

Dosud nebyly identifikovány žádné potvrzené mechanismy rezistence vůči daptomycinu. Jak bylo dokumentováno u jiných antibiotik při podávání pacientům s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při podávání po dlouhou dobu, byla pozorována náhlá snížení citlivosti k daptomycinu. V klinické studii daptomycinu u endokarditidy a komplikované bakteriémii bylo šest pacientů, u kterých pozorované snížení citlivosti k daptomycinu mohlo nebo nemuselo přispět k selhání odpovědi na léčbu. Také byly hlášeny sporadické případy snížené citlivosti k daptomycinu. Mezní hodnoty Mezní hodnoty MIC (minimální inhibiční koncentrace), kterou stanovil Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro stafylokoky a streptokoky (s výjimkou S. pneumoniae) jsou Citlivé 1 mg/l a Rezistentní > 1 mg/l. Citlivost Prevalence rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, a proto je žádoucí získat místní informace o rezistenci, zejména pokud se léčí závažné infekce. Podle potřeby by měla být vyhledána odborná pomoc, jestliže je místní prevalence rezistence taková, že prospěšnost přípravku je přinejmenším u některých typů infekcí sporná. Obvykle citlivé druhy Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koaguláza-negativní stafylokoky Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptokoky skupiny G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherentně rezistentní organismy Gramnegativní organismy * označuje druhy, u nichž se má za to, že účinnost proti nim byla uspokojivě prokázána v klinických studiích. Informace z klinických studií Ve dvou klinických studiích týkajících se komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání splňovalo 36 % pacientů léčených daptomycinem kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Nejčastějším typem léčené infekce byla infekce rány (38% pacientů), zatímco 21 % mělo velké abscesy. Tato omezení skupin léčených pacientů by měla být brána v úvahu při rozhodování o použití daptomycinu. Není dostatek důkazů, aby bylo možné učinit jakékoli závěry ohledně možné klinické účinnosti daptomycinu proti Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium. 8

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika daptomycinu je obecně lineární při dávkách do 8 mg/kg podávaných jako jednorázové denní dávky po dobu až 7 dní. Koncentrací odpovídajících rovnovážnému stavu se dosahuje při třetí denní dávce. Studie na zvířatech ukázaly, že po orálním podání není daptomycin v žádném významnějším rozsahu absorbován. Distribuce Distribuční objem daptomycinu v rovnovážném stavu byl přibližně 0,1 l/kg u zdravých dospělých dobrovolníků, v souladu s distribucí primárně v extracelulárním prostoru. Studie prováděné na zvířatech týkající se distribuce ve tkáních ukázaly, že daptomycin je po jednorázových i vícenásobných dávkách přednostně distribuován do vysoce vaskularizovaných tkání a v menší míře prostupuje hematoencefalickou bariéru a placentární bariéru. Daptomycin je reverzibilně vázán na proteiny v lidské plazmě způsobem nezávislým na koncentraci. U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených daptomycinem činila vazba na proteiny v průměru asi 90 % včetně osob s renální insuficiencí. Metabolismus In vitro studie prokázaly, že u lidí není žádný nebo jen omezený metabolismus zprostředkovaný jaterními mikrozomy a že zapojení CYP450 v metabolismu daptomycinu je minimální. Analýza vzorků plazmy od osob, kterým byla podána dávka daptomycinu 6 mg/kg, neprokázala žádnou stopu metabolismu, což svědčí o nízkém až žádném systémovém metabolismu. Dále nebyly v plazmě pozorovány žádné metabolity po podání radioaktivně značeného léku lidem na základě stanovení celkové radioaktivity a mikrobiologicky účinných koncentrací. Ze čtyř minoritních metabolitů detekovaných v moči jsou dva oxidativní metabolity Fáze I přítomné v nízkých koncentracích. Eliminace Daptomycin je vylučován primárně ledvinami. Současné podávání probenecidu a daptomycinu nemá žádný vliv na farmakokinetiku daptomycinu u lidí, což svědčí o minimální až žádné aktivní tubulární sekreci daptomycinu. Po nitrožilním podání je plazmatická clearance daptomycinu přibližně 7 až 9 ml/h/kg a renální clearance daptomycinu je 4 až 7 ml/h/kg. Ve studii hmotové bilance prováděné s využitím radioaktivně značeného materiálu bylo 78 % podané dávky izolováno z moči na základě celkové radioaktivity, zatímco nález nezměněného daptomycinu v moči byl přibližně 50 % dávky. Přibližně 5 % podaného radioaktivně značeného materiálu bylo vyloučeno stolicí. Speciální populace Starší pacienti Na základě samotného věku není nutná žádná úprava dávkování. Nicméně je třeba posoudit renální funkci a v případě, že existuje důkaz těžké renální insuficience, mělo by být dávkování redukováno. Děti a mladiství (< 18 let věku) Farmakokinetika daptomycinu u dětí a mladistvých (do 18 let věku) nebyla stanovena. Obezita 9

Ve srovnání s neobézními osobami je systémová expozice daptomycinu měřená pomocí AUC zvýšená přibližně o 28 % u osob s mírnou obezitou (index tělesné hmotnosti 25 40 kg/m 2 ) a o 42 % u osob s těžkou obezitou (index tělesné hmotnosti > 40 kg/m 2 ). Nicméně se má za to, že pouze na základě samotné obezity není nutná žádná úprava dávkování. Pohlaví Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice daptomycinu ve vztahu k pohlaví. Renální insuficience Po podání jednorázové dávky daptomycinu 4 mg/kg osobám s různým stupněm renální insuficience byla clearance (CL) daptomycinu snížená a systémová expozice (AUC) byla zvýšená. U osob se závažnou renální insuficiencí (CLcr < 30 ml/min) a s onemocněním ledvin v konečném stadiu byly expozice (AUC) a eliminační poločas zvýšeny 2krát až -3krát ve srovnání se zdravými osobami. Ohledně nutnosti úpravy dávkování u těchto pacientů viz bod 4.2. Jaterní nedostatečnost Farmakokinetika daptomycinu se u osob s mírnou jaterní nedostatečností (klasifikace Child-Pugh B cirhózy) po podání jednorázové dávky 4 mg/kg nemění ve srovnání se zdravými dobrovolníky odpovídajícího pohlaví, věku a hmotnosti. Při podávání daptomycinu pacientům s mírnou jaterní nedostatečností není nutná žádná úprava dávkování. Farmakokinetika daptomycinu u osob s těžkou jaterní nedostatečností (klasifikace Child-Pugh C) nebyla hodnocena. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích o klinicky relevantní době trvání (14 28 dní) bylo podávání daptomycinu u potkanů a psů spojeno s minimálními až mírnými degenerativními/regenerativními změnami kosterních svalů. Hladina, při které nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek na svaly (NOEL no observable adverse effect level) se rovnala expozičním hladinám, které odpovídaly přibližně 1,5-násobku terapeutických hladin u lidí. Nejnižší hladina, při které byl pozorován účinek na svaly ( LOEL lowest observable effect level) se rovnala expozičním hladinám, které odpovídaly 1,4 až 7,3-násobku terapeutických hladin u lidí. V chronických studiích (3 6 měsíců) se LOEL pro mírné degenerativní/regenerativní změny v kosterním svalstvu u potkanů a psů rovnala expozičním hladinám odpovídajícím přibližně 1- až 3násobku terapeutických hladin u lidí. Myopatické účinky se primárně vztahovaly k době mezi dávkami a sekundárně k AUC, a byly obvykle doprovázeny nárůsty CPK. Fibróza ani rabdomyolýza nebyly pozorovány. Veškeré svalové účinky, včetně mikroskopických změn, byly reverzibilní v průběhu 1-3 měsíců následujících po skončení podávání přípravku, v závislosti na délce trvání studie. Nebyly pozorovány žádné funkční nebo patologické změny v hladkém nebo srdečním svalstvu. Účinky na periferní nervy byly u dospělých potkanů a psů pozorovány při vyšších dávkách, než byly dávky spojené s účinky na kosterní svalstvo, a vztahovaly se primárně k C max. Změny periferních nervů byly charakterizovány minimální až mírnou axonální degenerací a byly často doprovázeny funkčními změnami. Ústup mikroskopických i funkčních změn byl dokončen do 6 měsíců po podávání. Ve studiích o klinicky relevantní délce trvání (14 28 dní) byly u psů a potkanů hodnoty C max při dávkách NOAEL pro neuropatii 10 až 16krát vyšší než hodnoty C max u lidí při doporučeném dávkování. V chronických studiích na zvířatech (3 6 měsíců), při NOAEL, byly hodnoty C max při NOAEL < 5násobek hodnot C max u lidí při doporučeném dávkování. Na rozdíl od dospělých psů se nedospělí psi jevili jako více citliví k poškozením periferních nervů ve srovnání s myopatií kosterního svalstva. U nedospělých psů vznikla poškození periferních a míšních nervů při dávkování nižším než bylo dávkování spojené s toxicitou kosterního svalstva. 10

Při testování reprodukční toxicity se neprokázaly žádné účinky na plodnost, embryofetální nebo postnatální vývoj. Daptomycin nicméně může procházet placentou u březích samic potkanů (viz bod 5.2). Vylučování daptomycinu do mateřského mléka u zvířat nebylo zkoumáno. Dlouhodobé studie kancerogenity u hlodavců nebyly prováděny. V baterii testů genotoxicity provedených in vivo i in vitro nebyl daptomycin mutagenní ani klastogenní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hydroxid sodný. 6.2 Inkompatibility CUBICIN není fyzikálně ani chemicky kompatibilní s roztoky obsahujícími glukózu. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita pro použití rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 25 C a až 48 hodin při teplotě 2 C 8 C. Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku v infuzních vacích je stanovena na 12 hodin při teplotě 25 C nebo 24 hodin při teplotě 2 C 8 C. Součet doby uchovávání (rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce a naředěný roztok v infuzním vaku; viz bod 6.6) při teplotě 25 C nesmí překročit 12 hodin (nebo 24 hodin při teplotě 2 C 8 C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 C, pokud se rekonstituce/naředění neprováděly v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Podmínky uchovávání rekonstituovaného naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvičky k jednorázovému použití z čirého skla o objemu 10 ml, typ 1, s pryžovými zátkami typu 1 a hliníkovými uzávěry se žlutými plastovými odskakovacími víčky. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Koncentrace 50 mg/ml se získá rekonstitucí s použitím 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo vody na injekci. Při rekonstituci lyofilizovaného CUBICINu používejte aseptický postup. Odstraňte polypropylenové odskakovací víčko, čímž se odkryje střední část pryžové zátky. Středem pryžové zátky se do injekční lahvičky pomalu vpraví 7 ml buď injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml, nebo vody na injekci, přičemž jehla směřuje ke stěně injekční lahvičky. Injekční lahvičkou je třeba pomalu otáčet, aby bylo zajištěno dokonalé smáčení přípravku, a pak se nechá 10 minut stát. Nakonec se injekční lahvičkou několik minut zlehka otáčí/krouží, což je nutné k získání čirého rekonstituovaného roztoku. Je třeba se 11

vyvarovat prudkého protřepávání, aby se zamezilo zpěnění přípravku. Rekonstituce je zpravidla dokončena během 15 minut. Rekonstituovaný roztok je třeba pečlivě zkontrolovat a ujistit se tak, že přípravek je v roztoku, a před použitím je třeba vizuálně zkontrolovat nepřítomnost nerozpuštěných částic v roztoku. Barva rekonstituovaného roztoku CUBICINu bývá bledě žlutá až světle hnědá. Rekonstituovaný roztok je pak třeba naředit s použitím chloridu sodného pro intravenózní infuzi (obvyklý objem 50 ml) a aplikovat infuzí v průběhu 30 minut podle pokynů uvedených v bodu 4.2. Následující látky se prokázaly jako kompatibilní v případě jejich přidávání do infuzních roztoků obsahujících CUBICIN: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin a lidokain. Injekční lahvičky CUBICIN jsou pouze na jedno použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Velká Británie Tel.: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail: Medicalinfo-europe@chiron.com 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DD měsíc RRRR 10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR 12

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CUBICIN, 500 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje daptomycinum 500 mg. Po rekonstituci s použitím 10 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo vody na injekci je v jednom ml obsaženo 50 mg daptomycinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku Bledě žlutý až světle hnědý lyofilizát. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace CUBICIN je indikován k léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání u dospělých (viz bod 4.4 a 5.1.). Daptomycin je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím (viz bod 5.1). V případě smíšených infekcí, kde je podezření na gramnegativní bakterie a/nebo určité typy anaerobních bakterií, by měl být CUBICIN podáván společně s vhodným(i) antibakteriálním(i) agens. Je nutné vzít v úvahu platné směrnice o správném užívání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučené dávkování pro dospělé je 4 mg/kg podané jednou za 24 hodin po dobu 7 14 dní, nebo do vyléčení infekce (viz bod 5.1.). Renální insuficience: Daptomycin je eliminován primárně ledvinami. Pacienti s clearance kreatininu 30 ml/min U pacientů, jejichž clearance kreatininu je 30 ml/min, není nutná žádná úprava dávkování. Nicméně vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem by u všech pacientů s nějakým stupněm renální insuficience (clearance kreatininu < 80 ml/min) měla být pozorně sledována reakce na léčbu a funkce ledvin (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s clearance kreatininu < 30 ml/min Bezpečnost a účinnost níže uvedené instrukce k úpravě intervalu podání nebyla klinicky vyhodnocena a vychází z údajů získaných farmakokinetickým modelováním. CUBICIN by měl být u takových pacientů podáván pouze v případech, kdy se má za to, že očekávaný klinický přínos převáží potenciální riziko. U těchto pacientů by měla být pozorně sledována klinická reakce na léčbu a funkce ledvin (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů s hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min a u pacientů, kteří se podrobují hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) by dávkování mělo být sníženo na 4 mg/kg 13

podané jednorázově jednou za 48 hodin. Vždy, když je to možné, měl by být CUBICIN podáván ve dnech dialýzy po jejím dokončení (viz bod 5.2). Jaterní nedostatečnost Při podávání přípravku CUBICIN pacientům s mírnou nebo střední jaterní nedostatečností (Child- Pugh třída B) není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pugh třída C) nejsou k dispozici žádné údaje. Proto by se při podávání přípravku CUBICIN takovýmto pacientům mělo postupovat obezřetně. Starší pacienti U starších pacientů se používá doporučené dávkování (4 mg/kg jednou denně), s výjimkou pacientů s těžkou renální insuficiencí (viz výše a bod 4.4). Nicméně u pacientů ve věku nad 65 let je k dispozici jen omezené množství dat o bezpečnosti a účinnosti daptomycinu, a proto by se při podávání přípravku CUBICIN těmto pacientům mělo postupovat obezřetně. Děti a mladiství (do 18 let) Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje podávat CUBICIN dětem a mladistvým (do 18 let věku). Viz také bod 5.3. Způsob podávání CUBICIN se podává intravenózní infuzí (viz bod 6.6) a aplikuje se v průběhu 30 minut. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na účinnou látku nebo na pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití K dispozici jsou omezené zkušenosti s léčbou pacientů se současnou bakteriémií (méně než 3 % pacientů, u nichž byly daptomycinem léčeny komplikované infekce kůže a měkkých tkání, mělo bakteriémii), neboť to bylo vylučující kritérium pro účast v klinických studiích. Používání daptomycinu u těchto pacientů se proto nedoporučuje (další informace o pacientech zahrnutých do klinických studií viz také bod 5.1). V klinických studiích bylo prokázáno, že CUBICIN není účinný při léčbě pneumonie. Kreatin-fosfokináza a myopatie V průběhu léčby přípravkem CUBICIN byly zaznamenány případy zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK; izoenzym MM) v plazmě ve spojení s bolestmi a/nebo slabostí svalů a případy myositidy, myoglobinémie a rabdomyolýzy (viz také bod 4.5, 4.8 a 5.3). V klinických studiích se výrazný nárůst CPK v plazmě na > 5x horní hranice normálu (Upper Limit of Normal, ULN) bez svalových symptomů vyskytl častěji u pacientů léčených přípravkem CUBICIN (1,6 %) než u pacientů, kterým byly podávány komparátory (0,6 %). Proto se doporučuje: CPK v plazmě by se v průběhu léčby měla měřit u všech pacientů na začátku léčby a pak v pravidelných intervalech (nejméně jednou týdně). Nelze vyloučit, že u pacientů s hodnotou CPK na začátku léčby vyšší než 5násobek horní hranice normálu může hrozit zvýšené riziko dalšího nárůstu v průběhu léčby daptomycinem. To by mělo být vzato v úvahu při zahájení léčby daptomycinem a v případě, že je daptomycin podáván, měli by být tito pacienti sledováni častěji než jednou týdně. CPK by se častěji než jednou týdně měla měřit u pacientů, u nichž je vyšší riziko vzniku myopatie. K těmto pacientům patří osoby s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) a pacienti, kteří užívají jiné léky, o nichž je známo, že souvisejí s myopatií (např. inhibitory reduktázy hydroxymetylglutaryl-koenzymu A, fibráty a cyklosporin). CUBICIN by neměl být podáván pacientům, kteří užívají jiné léky související s myopatií, ledaže by se předpokládalo, že přínos pro pacienta převáží riziko. 14

Pacienti by měli být v průběhu léčby pravidelně prohlíženi, nemají-li známky či příznaky, které by mohly ukazovat na myopatii. U pacientů, u nichž se objeví svalová bolest, citlivost, slabost nebo křeče nejasného původu, by se měly hodnoty CPK sledovat každé 2 dny. Při výskytu svalových symptomů nejasného původu by měla být léčba přípravkem CUBICIN přerušena v případě, že hodnota CPK je vyšší než 5násobek horní hranice normálu. Periferní neuropatie Pacienti, u nichž se v průběhu léčby přípravkem CUBICIN vyskytnou známky nebo příznaky, které by mohly ukazovat na periferní neuropatii, by měli být vyšetřeni a mělo by být zváženo přerušení léčby daptomycinem (viz bod 4.8 a 5.3). Renální insuficience Renální insuficience v průběhu léčby přípravkem CUBICIN byla zaznamenána, ačkoli souvislost s daptomycinem zůstává nejasná. Těžká renální insuficience může být sama o sobě příčinou ke zvyšování hladin daptomycinu, což může zvyšovat riziko vzniku myopatie (viz výše). Úprava dávkování je nutná u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost pokynů k úpravě intervalů mezi dávkami uvedených v bodu 4.2 vychází z farmakokinetického modelování a nebyla klinicky vyhodnocena. CUBICIN by měl být u takových pacientů podáván pouze v případech, kdy se má za to, že očekávaný klinický přínos převáží potenciální riziko. Doporučuje se obezřetnost při podávání daptomycinu pacientům, kteří již trpí určitým stupněm renální insuficience (clearance kreatininu < 80 ml/min) před zahájením léčby přípravkem CUBICIN. Doporučuje se pravidelné sledování funkce ledvin (viz také bod 5.2). Navíc se pravidelné sledování funkce ledvin doporučuje v průběhu doprovodného podávání potenciálně nefrotoxických agens, bez ohledu na pacientovu předchozí renální funkci (viz také bod 4.5). U obézních osob s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 40 kg/m 2 ale s hodnotou clearance kreatininu > 70 ml/min, byla hodnota AUC 0- daptomycinu významně zvýšená (průměrně o 42 % vyšší) ve srovnání s odpovídajícími neobézními kontrolními osobami. K dispozici jsou jen omezené informace o bezpečnosti a účinnosti daptomycinu u velmi obézních osob, a doporučuje se tudíž obezřetnost. Nicméně v současné době neexistují důkazy o tom, že by byla nutná redukce dávkování (viz bod 5.2). Užívání antibiotik může podporovat zmnožení necitlivých mikroorganismů. Pokud se v průběhu léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout vhodná opatření. Kolitida související s antibiotiky a pseudomembránová kolitida byly zaznamenány téměř u všech antibakteriálních agens a jejich závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírné až po život ohrožující. Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu u pacientů s průjmem, který vznikl v průběhu léčby nebo brzy po ní. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Daptomycin podléhá nepatrně až vůbec metabolismu zprostředkovanému cytochromem P450 (CYP450). In vitro studie ukázaly, že daptomycin neinhibuje ani neindukuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Proto není třeba očekávat žádné lékové interakce související s CYP450. K dispozici jsou jen omezené zkušenosti, pokud jde o současné podání daptomycinu s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat myopatii. Nicméně byly zaznamenány případy výrazného vzrůstu hodnot CPK a případy rabdomyolýzy u pacientů užívajících některý z těchto přípravků současně s CUBICINem. Doporučuje se, aby ostatní medikace související s myopatií byly v průběhu léčby přípravkem CUBICIN pokud možno dočasně přerušeny, s výjimkou případů kdy se předpokládá, že 15

přínos současného podávání převáží riziko. Není-li možné vyhnout se současnému podávání, je třeba měřit hodnoty CPK častěji než jednou týdně a pacienti by měli být pozorně sledováni, nemají-li známky či příznaky, které by mohly ukazovat na myopatii. Viz bod 4.4, 4.8 a 5.3. Daptomycin je primárně vylučován renální filtrací, a tak mohou být plazmatické hladiny zvýšené při současném podávání s léčivými přípravky, které snižují renální filtraci (např. NSAID a inhibitory COX-2). Navíc existuje potenciál výskytu farmakodynamické interakce v průběhu současného podávání v důsledku aditivních renálních účinků. Proto se doporučuje obezřetnost, jestliže je daptomycin podáván současně s jakýmkoli dalším léčivým přípravkem, o němž je známo, že snižuje renální filtraci. V průběhu sledování přípravku po jeho uvedení na trh byly zaznamenány případy interference mezi daptomycinem a určitým reagens, které se používá při některých testech protrombinového času / mezinárodně normalizovaného poměru (PT/INR). Tato interference měla za následek znatelné prodloužení PT a zvýšení INR. Jestliže jsou u pacientů, kterým je podáván daptomycin, pozorovány nevysvětlené odchylky hodnot PT/INR, měla by být vzata v potaz možná in vitro interakce při laboratorních testech. Možnost chybných výsledků lze minimalizovat odběrem vzorků pro stanovení PT nebo INR přibližně v době, kdy jsou koncentrace daptomycinu v plazmě minimální. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické údaje o podávání daptomycinu během těhotenství nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). CUBICIN by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné, tj. pouze tehdy, jestliže potenciální přínos převáží možné riziko. Není známo, zda je daptomycin vylučován do mateřského mléka. Proto by kojení mělo být v průběhu léčby přípravkem CUBICIN přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě zaznamenaných nepříznivých účinků léku se předpokládá, že CUBICIN pravděpodobně nevyvolává účinek na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Klinické studie V klinických studiích byl CUBICIN podán více než 1400 osobám, přičemž u více než 800 z nich byla uplatněna léčba terapeutickou dávkou po dobu 7 až 14 dní. Nežádoucí reakce (tj. ty, které podle řešitele studie možná, pravděpodobně nebo určitě souvisejí s podávaným léčivým přípravkem) byly zaznamenány u 20 % pacientů léčených CUBICINem a u 19 % pacientů léčených ve srovnávacích režimech. U 5 % pacientů, kterým byl podáván CUBICIN, byla kvůli výskytu nežádoucích účinků léčba přerušena. U osob, kterým byl podáván CUBICIN, byly v průběhu léčby a dalšího sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby nejčastěji zaznamenány tyto nežádoucí účinky: bolesti hlavy, nauzea, zvracení, průjem, bolesti svalů, mykotické infekce, vyrážka, reakce v místě infuze, zvýšená kreatin-fosfokináza (CPK) a abnormální jaterní enzymy: alanin aminotransferáza (ALT), aspartát aminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza. Následující nežádoucí účinky byly v průběhu léčby a dalšího sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby zaznamenány s četností odpovídající kategoriím Časté = 1/100, < 1/10; Méně časté = > 1/1,000, < 1/100; Vzácné = > 1/10,000, < 1/1,000; Velmi vzácné = 1/10,000: 16

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Infekční a parazitární onemocnění Časté: mykotické infekce Méně časté: infekce močových cest Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: trombocytémie, anémie Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: anorexie, hyperglykémie Psychiatrické poruchy Méně časté: úzkost, nespavost Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy Méně časté: závratě, parestézie, poruchy chuti Srdeční poruchy Méně časté: supraventrikulární tachykardie, extrasystola Cévní poruchy Méně časté: zrudnutí, hypertenze, hypotenze Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, zvracení, průjem Méně časté: zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, glositida Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: žloutenka Poruchy kůže a podkoží Časté: vyrážka Méně časté: svědění, kopřivka Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté: myositida, svalová slabost, bolest svalů, bolest kloubů Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: Méně časté: zánět pochvy Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: reakce v místě infuze Méně časté: pyrexie, slabost, únava, bolest Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté: zvýšené hodnoty jaterních testů (zvýšená hodnota AST, ALT a alkalické fosfatázy), zvýšená CPK Méně časté: nerovnováha elektrolytů, zvýšený kreatinin v séru, zvýšený myoglobin, zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH) 17

Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení na trh Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány v rámci sledování přípravku po jeho uvedení na trh a které nejsou uvedeny výše, jsou tyto: Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: eozinofilie Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: přecitlivělost, projevující se ojedinělými spontánními projevy, například: pulmonální eozinofilie, vezikobulózní vyrážka s postižením sliznice a pocit orofaryngálního zduření. Velmi vzácné: anafylaxe Velmi vzácné:vyskytly se izolované případy reakce na infuzi včetně těchto příznaků: tachykardie, sípání, pyrexie, ztuhlost, systémové zrudnutí, závrať, synkopa a kovová chuť. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Velmi vzácné: rabdomyolýza Byly zaznamenány izolované případy rabdomyolýzy; tam, kde byly pro posouzení k dispozici klinické informace o pacientech, přibližně 50 % případů se vyskytlo u pacientů s dřívějším výskytem renální insuficience nebo u pacientů, kterým byly podávány současné medikace, o nichž je známo, že způsobují rabdomyolýzu. Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde V některých případech myopatie zahrnující zvýšenou hodnotu CPK a svalové symptomy byly u pacientů také zaznamenány zvýšené transaminázy. Tato zvýšení transamináz pravděpodobně souvisely s účinky na kosterní svalstvo. Ve většině případů zvýšení transamináz byla toxicita stupně 1 3 a po přerušení léčby zvýšení pominulo. 4.9 Předávkování V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčebná péče. Daptomycin je z těla pomalu vylučován hemodialýzou (přibližně 15% podané dávky je odstraněno za 4 hodiny) nebo peritoneální dialýzou (přibližně 11% podané dávky je odstraněno za 48 hodin). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: dosud nezařazeno, ATC kód: dosud nezařazeno Mechanismus účinku Daptomycin je přírodní cyklický lipopeptid, který je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím. Mechanismus účinku zahrnuje vazbu (za přítomnosti iontů kalcia) na membrány bakteriálních buněk jak v růstové, tak i stacionární fázi, což způsobuje depolarizaci a vede k rapidní inhibici syntézy proteinů, DNA a RNA. To má za následek odumření bakteriální buňky s nepatrnou lýzou buněk. Farmakokineticko-farmakodynamické vztahy (PK/PD) Daptomycin vykazuje in vitro rapidní, na koncentraci závislou baktericidní aktivitu proti senzitivním grampozitivním organismům. V modelech na zvířatech AUC/MIC a C max /MIC koreluje s účinností a predikovaným usmrcením bakterií in vivo při jednorázových dávkách ekvivalentních lidským dávkám 4 mg/kg jednou denně. 18

Mechanismy resistence Dosud nebyly identifikovány žádné potvrzené mechanismy rezistence vůči daptomycinu. Jak bylo dokumentováno u jiných antibiotik při podávání pacientům s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při podávání po dlouhou dobu, byla pozorována náhlá snížení citlivosti k daptomycinu. V klinické studii daptomycinu u endokarditidy a komplikované bakteriémii bylo šest pacientů, u kterých pozorované snížení citlivosti k daptomycinu mohlo nebo nemuselo přispět k selhání odpovědi na léčbu. Také byly hlášeny sporadické případy snížené citlivosti k daptomycinu. Mezní hodnoty Mezní hodnoty MIC (minimální inhibiční koncentrace), kterou stanovil Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro stafylokoky a streptokoky (s výjimkou S. pneumoniae) jsou Citlivé 1 mg/l a Rezistentní > 1 mg/l. Citlivost Prevalence rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, a proto je žádoucí získat místní informace o rezistenci, zejména pokud se léčí závažné infekce. Podle potřeby by měla být vyhledána odborná pomoc, jestliže je místní prevalence rezistence taková, že prospěšnost přípravku je přinejmenším u některých typů infekcí sporná. Obvykle citlivé druhy Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koaguláza-negativní stafylokoky Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptokoky skupiny G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherentně rezistentní organismy Gramnegativní organismy * označuje druhy, u nichž se má za to, že účinnost proti nim byla uspokojivě prokázána v klinických studiích. Informace z klinických studií Ve dvou klinických studiích týkajících se komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání splňovalo 36 % pacientů léčených daptomycinem kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Nejčastějším typem léčené infekce byla infekce rány (38% pacientů), zatímco 21 % mělo velké abscesy. Tato omezení skupin léčených pacientů by měla být brána v úvahu při rozhodování o použití daptomycinu. Není dostatek důkazů, aby bylo možné učinit jakékoli závěry ohledně možné klinické účinnosti daptomycinu proti Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium. 19

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika daptomycinu je obecně lineární při dávkách do 8 mg/kg podávaných jako jednorázové denní dávky po dobu až 7 dní. Koncentrací odpovídajících rovnovážnému stavu se dosahuje při třetí denní dávce. Studie na zvířatech ukázaly, že po orálním podání není daptomycin v žádném významnějším rozsahu absorbován. Distribuce Distribuční objem daptomycinu v rovnovážném stavu byl přibližně 0,1 l/kg u zdravých dospělých dobrovolníků, v souladu s distribucí primárně v extracelulárním prostoru. Studie prováděné na zvířatech týkající se distribuce ve tkáních ukázaly, že daptomycin je po jednorázových i vícenásobných dávkách přednostně distribuován do vysoce vaskularizovaných tkání a v menší míře prostupuje hematoencefalickou bariéru a placentární bariéru. Daptomycin je reverzibilně vázán na proteiny v lidské plazmě způsobem nezávislým na koncentraci. U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených daptomycinem činila vazba na proteiny v průměru asi 90 % včetně osob s renální insuficiencí. Metabolismus In vitro studie prokázaly, že u lidí není žádný nebo jen omezený metabolismus zprostředkovaný jaterními mikrozomy a že zapojení CYP450 v metabolismu daptomycinu je minimální. Analýza vzorků plazmy od osob, kterým byla podána dávka daptomycinu 6 mg/kg, neprokázala žádnou stopu metabolismu, což svědčí o nízkém až žádném systémovém metabolismu. Dále nebyly v plazmě pozorovány žádné metabolity po podání radioaktivně značeného léku lidem na základě stanovení celkové radioaktivity a mikrobiologicky účinných koncentrací. Ze čtyř minoritních metabolitů detekovaných v moči jsou dva oxidativní metabolity Fáze I přítomné v nízkých koncentracích. Eliminace Daptomycin je vylučován primárně ledvinami. Současné podávání probenecidu a daptomycinu nemá žádný vliv na farmakokinetiku daptomycinu u lidí, což svědčí o minimální až žádné aktivní tubulární sekreci daptomycinu. Po nitrožilním podání je plazmatická clearance daptomycinu přibližně 7 až 9 ml/h/kg a renální clearance daptomycinu je 4 až 7 ml/h/kg. Ve studii hmotové bilance prováděné s využitím radioaktivně značeného materiálu bylo 78 % podané dávky izolováno z moči na základě celkové radioaktivity, zatímco nález nezměněného daptomycinu v moči byl přibližně 50 % dávky. Přibližně 5 % podaného radioaktivně značeného materiálu bylo vyloučeno stolicí. Speciální populace Starší pacienti Na základě samotného věku není nutná žádná úprava dávkování. Nicméně je třeba posoudit renální funkci a v případě, že existuje důkaz těžké renální insuficience, mělo by být dávkování redukováno. Děti a mladiství (< 18 let věku) Farmakokinetika daptomycinu u dětí a mladistvých (do 18 let věku) nebyla stanovena. Obezita 20