SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CAVERJECT 10 µg CAVERJECT 20 µg prášek pro přípravu injekčního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: alprostadilum 10 µg nebo 20 µg. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku. Léková forma po rozpuštění: injekční roztok pro intrakavernózní aplikaci. Popis přípravku: a) bílý lyofilizát b) čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace a) léčba erektilní dysfunkce neurogenní, vaskulogenní, psychogenní nebo smíšené etiologie. b) pomocný přípravek k dalším diagnostickým testům při diagnóze erektilní dysfunkce. 4.2. Dávkování a způsob podávání Úvodní titrace dávky v ordinaci lékaře V průběhu stanovování dávky musí pacient zůstat v ordinaci lékaře do doby, než dojde k úplnému ochabnutí penisu. Nedojde-li po podané dávce k žádoucí reakci, podá se další vyšší dávka v průběhu 1 hodiny. Při dosažení částečné reakce by měla být další dávka podána nejdříve za 24 hodin. Erektilní dysfunkce vaskulogenní, psychogenní nebo smíšené etiologie. Titrace dávky se začíná s 2,5 µg alprostadilu. Pokud dojde k částečné reakci, další dávka se zvyšuje na 5 µg a pokud nedojde k žádné reakci po počáteční dávce 2,5 µg, další dávka má být zvýšena na 7,5 µg. Další dávky se postupně zvyšují po 5-10 µg, v závislosti na erektilní reakci až po dávku, která umožní erekci potřebnou ke koitu a netrvá déle než 60 minut. Erektilní dysfunkce neurogenního původ (poranění míchy): počáteční dávka je 1,25 µg alprostadilu, druhá dávka může být zvýšena o 1,25 µg (tj. 2,5 µg), další dávka pak o 2,5 µg (tj. 5 µg). Poté se zvyšuje o 5 µg až k dávce, která umožní erekci potřebnou ke koitu a netrvá déle než 60 minut. NEUROGENNÍ PŘÍČINY (poranění míchy) 1 / 7 CÉVNÍ, PSYCHOGENNÍ nebo SMÍŠENÁ PŘÍČINA Počáteční injekční dávka 1,25 µg 2,5 µg Druhá injekční dávka 2,5 µg Částečná reakce: dávku zvýšit na 5,0 µg Třetí injekční dávka 5,0 µg Žádná odpověď: dávku zvýšit na 7,5 µg Další zvyšování dávky podle odpovědi až do dosažení o 5,0 µg o 5,0 10,0 µg
optimální dávky Udržovací léčba Dávka určená k samostatné aplikaci má být taková, aby umožnila erekci, potřebnou ke koitu, a netrvala déle než 60 minut. Pokud erekce trvá déle, dávka přípravku CAVERJECT má být snížena. Autoinjekční terapie v domácím prostředí se má zahájit takovou dávkou, která byla stanovena lékařem; pokud je potřeba tuto dávku upravit, je nutné konzultovat lékaře. Titraci dávky provádíme podle návodu popsaného výše. Podává se nejnižší účinná dávka. Lék se nemá podávat více než 1 x za 24 hodin a ne častěji než 3 x týdně. Erekce nastane v průběhu 5 20 minut. Udržovací dávka bývá mezi 5 20 µg, maximální dávka je 60 µg. CAVERJECT jako pomocný přípravek při diagnostice erektilní dysfunkce Při nejjednodušším diagnostickém testu pro určení erektilní dysfunkce (farmakologický test) jsou pacienti sledováni, zda se u nich objeví erekce po intrakavernózní injekci přípravku CAVERJECT. Aplikace přípravku CAVERJECT rozšiřuje možnosti laboratorních diagnostických metod, jako je duplex nebo Dopplerovské zobrazení, "washout" test se značeným xenonem, radioizotopový penogram a penilní arteriografie používané k vyšetření cévního zásobení penisu. Při těchto diagnostických testech se podává jedna nejnižší účinná dávka přípravku CAVERJECT, vyvolávající erekci s dostatečným ztopořením. Obecné informace, způsob podání CAVERJECT se podává přímo intrakavernózní injekcí. Doporučuje se použít injekční jehlu dlouhou 12 mm, 27-30 G. Dávka přípravku CAVERJECT má být určena individuálně pro každého pacienta pečlivou titrací pod lékařským dohledem. První injekce přípravku CAVERJECT musí být podána v ambulanci pod lékařským dohledem. Samostatné podávání může být zahájeno až po přesné instrukci pacienta, kdy je patřičně vyškolen v technice samostatného podávání. Lékař musí pečlivě zhodnotit způsobilost pacienta k tomuto výkonu. Intrakavernózní podání se provádí za sterilních podmínek. Místo vpichu je obvykle na dorsolaterální straně penisu v jeho proximální třetině, je nutné se vyhnout viditelným žilám. Místo a stranu vpichu je nutné střídat. Rozpuštěný roztok přípravku CAVERJECT je určen pouze pro jednorázové podání, zbytek je nutno znehodnotit. Pacient musí být poučen o správném používání jehly, stříkačky a lahvičky s lékem. 4.3. Kontraindikace CAVERJECT nesmí užívat pacienti: s přecitlivělostí na alprostadil nebo na některou další složku přípravku se sklonem k priapismu u některého onemocnění např. srpkovitá anémie, trait (heterozygotní stav genů pro hemoglobin S), mnohočetný myelom, leukémie. s anatomickou deformací penisu (angulací penisu, kavernózní fibrózou, Peyronieovou chorobou), s penilním implantátem, u nichž není sexuální aktivita žádoucí nebo je kontraindikována. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Všeobecné 2 / 7
Před zahájením léčby přípravkem CAVERJECT mají být diagnostikovány a léčeny ty případy erektilní dysfunkce, kde je možný jiný způsob léčby. Po intrakavernózní aplikaci přípravku CAVERJECT může dojít k priapismu (erekci trvající déle než 6 hodin). K minimalizaci tohoto rizika je potřebné stanovit nejnižší možnou účinnou dávku a pacient má být poučen, že každou erekci, trvající déle než 4 hodiny, má konzultovat s lékařem. Léčba priapismu má být vedena odborníkem. Po intrakavernózním podání přípravku CAVERJECT se může objevit penilní fibróza včetně angulace, fibrózních uzlů a Peyronieovy choroby. Četnost výskytu fibrózy může vzrůstat s délkou užívání přípravku CAVERJECT. Doporučuje se pravidelné sledování a pečlivé vyšetření penisu k časné detekci příznaků penilní fibrózy nebo Peyronieovy choroby. Léčba přípravkem CAVERJECT by měla být přerušena u pacientů, u nichž se objeví angulace penisu, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba. Vzhledem k tomu, že se může objevit drobné krvácení v místě vpichu, mají být pacienti poučeni o možnostech nezbytných při ochraně před sexuálně přenosnými chorobami, včetně HIV a chorobami přenášenými krevní cestou. Pacienti užívající antikoagulancia, jako je warfarin nebo heparin, mohou mít zvýšený sklon ke krvácení po intrakavernózní injekci. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možnost farmakokinetických interakcí mezi přípravkem CAVERJECT a jinými léky nebyla předmětem studie. V klinických studiích současné užití přípravků jako: antihypertenzivní léky, diuretika, antidiabetika (včetně inzulínu) nebo nesteroidní protizánětlivé léky, nemělo žádný vliv na bezpečnost nebo účinnost přípravku CAVERJECT. Bezpečnost a účinnost přípravku CAVERJECT v kombinaci s jinými vazoaktivními látkami nebyly systematicky studovány. CAVERJECT by neměl být aplikován současně s jinými léky k léčbě poruch erekce. 4.6. Těhotenství a kojení Přípravek je určen k léčbě mužů. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Výjimečně může přípravek vyvolat hypotenzi s následným snížením reaktivity. 4.8. Nežádoucí účinky Nejčastějším nežádoucím účinkem po intrakavernózní aplikaci přípravku CAVERJECT je bolest penisu mírné až střední intenzity; ve studiích byla uváděna v 11% ze všech injekcí, aplikovaných pacienty. Jedna třetina pacientů ji pozorovala alespoň jednou, ale důvodem k ukončení léčby byla pouze ve 3%. Penilní fibrózy, včetně angulace, fibrotických uzlů a Peyronieovy choroby, byly zjištěny u 3% pacientů v klinických studiích. V jedné studii s autoinjekční aplikací přípravku, při léčbě trvající 18 měsíců však byla incidence penilní fibrózy přibližně 8%. Hematom a ekchymóza v místě vpichu jsou spíše důsledkem nevhodné techniky než vlastním účinkem přípravku CAVERJECT; objevily se u 2 resp. 3% pacientů. 3 / 7
Delší erekce (definované jako erekce trvající 4 až 6 hodin) po intrakavernózní aplikaci se vyskytly u 4% pacientů. Frekvence priapismu (definován jako erekce trvající déle než 6 hodin) byla zjištěna u 0,4% pacientů (viz bod 4.4.). Ve většině případů došlo ke spontánnímu ochabnutí ztopoření. Následující místní nežádoucí reakce uvedlo méně než 1 % pacientů v klinických studiích: balanitida; krvácení, svědění, otok a zánět v místě vpichu; vyrážka na penisu; otok penisu a penilní fibróza; krvácení z uretry a pocity tepla v penisu; necitlivost; kvasinková infekce; podráždění; citlivost; fimóza; erytém; žilní prosakování; bolestivá erekce a abnormální ejakulace. Systémové reakce, které mohly v klinických studiích souviset s aplikací přípravku CAVERJECT, uvedlo méně než 1% pacientů. Jednalo se o: bolest varlat, skrotální změny (zarudnutí, bolestivost, spermatocele), otok šourku, hematurii, potíže v oblasti varlat (pocit tepla, otoku, napnutí), potíže s močením (zvýšená četnost močení, časté nucení na močení), bolesti v oblasti pánve, hypotenze, vazodilatace, poruchy v oblasti periferních cév, supraventrikulární extrasystoly, vazovagální reakce, hypestézie, slabost, pocení, zarudnutí, svědění mimo místa aplikace, nauzea, sucho v ústech, zvýšený sérový kreatinin, křeče končetin a mydriáza. Hemodynamické změny projevující se jako pokles krevního tlaku při dávkování vyšším než 20 µg a zvýšená tepová frekvence u dávek vyšších než 30 µg byly pozorovány v průběhu klinických studií a mohly souviset s velikostí dávky. Tyto změny však byly převážně klinicky nevýznamné; jenom 3 pacienti přerušili léčbu z důvodu symptomatické hypotenze. CAVERJECT nemá klinicky významný vliv na hodnoty krevních a močových laboratorních testů. 4.9. Předávkování Předávkování nebylo v klinických studiích s přípravkem CAVERJECT zjištěno. V případě, že se intrakavernózní předávkování objeví, pacienti musí být pod lékařským dohledem až do doby, kdy celkový účinek vymizí a/nebo do doby ochabnutí penilního ztopoření. V případě předávkování se doporučuje symptomatická léčba systémových příznaků. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: vazodilatans, ATC kód: G04BE01 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Mechanizmus účinku: Alprostadil je přirozeně se vyskytující forma prostaglandinu E 1 (PGE 1 ). Alprostadil má široký farmakologický profil; vazodilatace a inhibice agregace trombocytů patří mezi nejvýraznější z nich. U většiny živočišných druhů, kde byl alprostadil testován, relaxuje retractor penisu a corpus cavernosum uretrae in vitro. Alprostadil také relaxuje izolovaný preparát z lidského corpus cavernosum a spongiosum stejně tak, jako kavernózní arteriální segment kontrahovaný buď noradrenalinem nebo PGF 2α in vitro.u opic druhu macaca nemestrina alprostadil zvyšuje průtok krve kavernózními tepnami in vivo. Stupeň a trvání relaxace kavernózního hladkého svalstva u těchto zvířecích modelů byly závislé na dávce. Alprostadil indukuje erekci pomocí relaxace trabekulárního hladkého svalstva a dilatací kavernózních arterií. Dojde tak k rozšíření lakunárního prostoru a nahromadění krve stlačením žil proti tunica albuginea (corporální veno-okluzivní mechanizmus). 5.2 Farmakokinetické údaje Absorpce: Alprostadil se užívá pomocí aplikace injekcí do corpora cavernosa k léčbě erektilní 4 / 7
dysfunkce. Absolutní biologická dostupnost alprostadilu není dosud stanovena. Distribuce: Po intrakavernózní aplikaci 20 µg alprostadilu nejsou průměrné hladiny alprostadilu v periferních tkáních 30 a 60 minut po aplikaci (89 a 102 pikogram/ml) významně vyšší než výchozí hladiny endogenního PGE 1 (96 pikogramů/ml). Alprostadil se váže v plazmě hlavně na albumin (81%) a méně na alfa-globulin.výrazná vazba na erytrocyty a bílé krvinky nebyla zjištěna. Metabolizmus: Alprostadil se rychle mění na frakce, které se před vyloučením dále metabolizují. Po intravenózní aplikaci se přibližně 80% alprostadilu v oběhu biotransformuje po prvním průchodu plícemi, primárně beta - a omega-oxidací. Pokud se alprostadil aplikovaný intrakavernózně dostane do systémového oběhu, je velmi rychle metabolizován. Primární metabolity alprostadilu jsou 15-keto-PGE 1, 15-keto-13,14-dihydro-PGE 1, a 13,14-dihydro- PGE 1. Na rozdíl od 15-keto-PGE 1 a 15-keto-13,14-dihydro-PGE 1,, které jsou téměř bez biologické aktivy, 13,14-dihydro-PGE 1 snižuje krevní tlak a inhibují agregaci destiček. Po intravenózním nebo intraarteriálním podání alprostadilu jsou hladiny tohoto metabolitu na stejné úrovni jako PGE 1, zatímco hladiny 15-keto-13,14-dihydro-PGE 1 (velkých cirkulujících metabolitů) byly více než 10x vyšší. Plazmatické hladiny 15-keto PGE 1 zůstaly v průběhu sledovaného období nedetekovatelné. Po intrakavernózní injekci 20 µg alprostadilu se periferní hladiny největšího cirkulujícího metabolitu 13,14-dihydro-15-oxo-PGE 1 zvyšovaly až k maximu za 30 minut po injekci a původních hodnot před podáním dosáhly za 60 minut. Periferní hladina alprostadilu nebyla signifikantně vyšší než základní hodnota. Plazmatická koncentrace 13,14-dihydro-PGE 1 nebyla stanovena. Vylučování: Metabolity se vylučují převážně ledvinami a vylučování je obvykle ukončeno do 24 hodin po intrakavernózním podání. Zbytek je vyloučen stolicí. Neexistuje průkaz retence alprostadilu nebo jeho metabolitů ve tkáních po intrakavernózním podání. U zdravého muže je 70-90% alprostadilu rychle vyloučeno a metabolizováno při prvním průchodu plícemi s výsledným poločasem kratším než 1 minuta. Farmakokinetika u subpopulací Účinek v závislosti na věku a rase: Možný vliv věku a rasy na farmakokinetiku alprostadilu po intrakavernózním podání nebyl stanoven. Účinek při ledvinové a jaterní nedostatečnosti: Prvotní metabolizmus v plicích je hlavním určujícím faktorem pro systémové vylučování alprostadilu. Přestože farmakokinetika alprostadilu nebyla formálně sledována u pacientů s ledvinovou a jaterní nedostatečností, neočekává se, že změny těchto funkcí budou mít velký vliv na farmakokinetiku alprostadilu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Farmakologie /Toxikologie Ve studii dráždivosti u opic Cynomolgus bylo intrakavernózně aplikováno buď vehiculum nebo alprostadil v dávce 3 µg nebo 8,25 µg dvakrát týdně po dobu jednoho roku. Dalším opicím byla navíc kromě předchozího schématu, aplikována několikanásobná dávka ještě v průběhu 44., 48. a 52. týdne. Po měsíční lhůtě zotavení nebyly zjištěny žádné iritace penisu nebo mimopenilní tkáňové léze ve vztahu k přípravku a přímo k alprostadilu. Dráždění, které bylo pozorováno u léčených a kontrolních opic se hodnotilo jako následek injekční aplikace jako takové, a bylo reverzibilní. Ke konci 4. týdne histologické změny v oblasti penisu regredovaly. Kancerogenita/Mutagenita Dlouhodobé studie kancerogenity se neprováděly. Následující testy mutagenity neprokázaly 5 / 7
mutagenní potenciál: bakteriální mutace (Ames), alkalinní eluce, potkanní micronucleus test, sesterská chromatidová výměna, CHO/HGPRT přenesená mutace genů v savčích buňkách, nenaplánovaná DNA syntéza (UDS). Zhoršení fertility, účinek na reprodukci Reprodukční studie u potkanů naznačují, že alprostadil v dávce do 2 mg/kg/den (subkutánně) nepůsobí nepříznivě ani nemění spermatogenezu u potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, dihydrát citronanu sodného, kyselina chlorovodíková 10% k úpravě ph, 10% roztok hydroxidu sodného k úpravě ph Rozpouštědlo: benzylalkohol, voda na injekci. 6.2. Inkompatibility CAVERJECT se nesmí míchat nebo podávat spolu s jiným přípravkem pro léčbu erektilní dysfunkce. Přítomnost benzylalkoholu v rozpouštědle snižuje stupeň vazby na povrch obalu léku. Mnohem větší stability lze tedy dosáhnout, používá-li se k ředění voda na injekci s benzylalkoholem. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Po rozpuštění uchovávejte maximálně 24 hodin při teplotě do 25 C. 6.5. Druh obalu a velikost balení Caverject 20 µg: zapertlovaná lahvička (obsahující léčivou látku) z bezbarvého skla s gumovou zátkou s fluorovým potahem, Al krytem a polypropylenovým chráničem, skleněná lahvička naplněná rozpouštědlem, krabička. Velikost balení: 1 lahv. lyofilizátu + 1 ml rozpouštědla Caverject 10 µg: zapertlovaná lahvička (obsahující léčivou látku) z bezbarvého skla, s gumovou zátkou, s fluorovým potahem, Al krytem a polypropylenovým chráničem, skleněná jednorázová injekční stříkačka naplněná rozpouštědlem, 2 injekční jehly, 2 desinfekční čtverečky, plastikové pouzdro se západkovým mechanismem. Velikost balení: 1 souprava 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním Parenterální přípravky je nutné před použitím zkontrolovat, zda neobsahují částice a roztok není zbarvený. 6 / 7
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PFIZER spol.s r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO CAVERJECT CAVERJECT 10 µg : 83/022/95- A/C 20 µg : 83/022/95- B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 11.1.1995 / 14.4.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 14.4.2010 7 / 7