Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls30500/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zolsana 10 mg SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Zolpidemi tartras 10 mg v jedné potahované tabletě Pomocné látky: 85,88 mg laktosy v jedné potahované tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: Bílé, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách a vyraženým označením "ZIM" na jedné straně a "10" na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Krátkodobá léčba nespavosti. Benzodiazepiny nebo látky příbuzné benzodiazepinům jsou indikovány pouze u poruch, které jsou závažné, vedou k omezení schopností nebo vedou k těžkému stresu pacienta. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být co nejkratší. Obecně se doba trvání léčby pohybuje od několika dnů do dvou týdnů s tím, že maximální délka trvání léčby jsou čtyři týdny včetně postupného snižování dávky. Snižování dávky by mělo být stanoveno individuálně. V určitých případech může být nutná delší léčba než je maximum; v takovém případě by měl být znovu posouzen stav pacienta. Přípravek se užívá bezprostředně před ulehnutím s trochou tekutiny. Dospělí Doporučená denní dávka pro dospělé je 10 mg bezprostředně před ulehnutím. Starší pacienti U starších nebo oslabených pacientů, kteří mohou být obzvlášť citliví na účinky zolpidemu je doporučována denní dávka 5 mg. Tato dávka se může zvýšit na 10 mg denně, pokud je klinická odpověď nedostatečná a přípravek je dobře snášen. Pacienti s jaterní insuficiencí, u kterých se léčivo neodbourává stejně rychle jako u jedinců s normální funkcí jater, je doporučená dávka 5 mg. Tato dávka může být zvýšena na 10 mg pouze tehdy, když je klinická odpověď nedostatečná a přípravek je dobře snášen. Pacienti s jaterní insuficiencí Pacienti s jaterní insuficiencí, u kterých se léčivo neodbourává stejně rychle jako u jedinců s normální funkcí jater, je doporučená dávka 5 mg. Tato dávka může být zvýšena na 10 mg pouze tehdy, když je klinická odpověď nedostatečná a přípravek je dobře snášen. U žádného pacienta by celková dávka zolpidemu neměla překročit 10 mg. 4.3 Kontraindikace Závažná jaterní insuficience. Přecitlivělost na zolpidem nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku. Syndrom spánkové apnoe. Myastenia gravis. Závažná respirační insuficience. Děti a adolescenti do 18 let. 1/7
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Obecné Pokud je to možné, měla by být stanovena příčina nespavosti. Před tím, než je předepsáno hypnotikum, měly by být léčeny vlastní příčiny nespavosti. Pokud nespavost neustoupí po 7 14 dnech léčby, může to znamenat výskyt primární psychické nebo somatické poruchy, která by měla být vyšetřena. Obecné informace týkající se účinků sledovaných po podání benzodiazepinů nebo jiných hypnotik, které by měl lékař při předepisování vzít v úvahu, jsou popsány níže. Snášenlivost Po opakovaném podání krátkodobě působících benzodiazepinů a látek příbuzných benzodiazepinům trvajícím několik týdnů může dojít ke ztrátě hypnotického účinku. Závislost Užívání benzodiazepinů a látek příbuzných benzodiazepinům může vést k rozvoji fyzické a psychologické závislosti na těchto přípravcích. Riziko závislosti se zvyšuje s dávkou a dobou trvání léčby a je také větší u pacientů s psychiatrickými poruchami a/nebo závislostí na alkoholu a lécích v anamnéze. Pokud se vyvine fyzická závislost, náhlé přerušení léčby bude doprovázeno abstinenčními příznaky. Mezi ně patří bolesti hlavy nebo svalů, extrémní úzkost a napětí, neklid, zmatenost a podrážděnost. V závažných případech se mohou vyskytnout následující příznaky: derealizace, depersonalizace, hyperakuze, pocit necitlivosti a brnění končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický kontakt, halucinace nebo epileptické záchvaty. Návrat nespavosti Při vysazení hypnotika se může vyskytnout přechodný syndrom s příznaky, které k léčbě benzodiazepiny nebo látkami příbuznými benzodiazepinům vedly a které se nyní vyskytují ve zvýšené míře. To může být doprovázeno ještě dalšími příznaky, kam patří změny nálad, úzkost a neklid. Při vysazování léku je důležité, aby pacient byl informován o možnosti návratu nespavosti a tudíž aby byly sníženy na minimum obavy z takovýchto příznaků. U benzodiazepinů a látek příbuzných benzodiazepinům s krátkodobým účinkem se zejména při vysokých dávkách mohou během dávkovacího intervalu projevit abstinenční příznaky. Jelikož riziko abstinenčních příznaků/návratu nespavosti je pravděpodobnější po náhlém přerušení léčby, doporučuje se snižovat dávku postupně. Doba trvání léčby Doba trvání léčby by měla být co nejkratší (viz bod 4.2) a neměla by přesáhnout 4 týdny včetně postupného snižování dávky. Při prodloužení léčby na dobu delší než 4 týdny by měl být znovu posouzen stav pacienta. Na počátku léčby by pacient měl být informován o tom, že léčba bude mít omezenou dobou trvání. Amnézie Benzodiazepiny a látky příbuzné benzodiazepinům mohou vyvolat anterográdní amnézii. Tento stav se obvykle vyskytuje několik hodin po užití přípravku. Aby se toto riziko snížilo, pacient si musí zajistit nepřerušovaný spánek 7 8 hodin (viz bod 4.8). Psychiatrické a "paradoxní" reakce Při užívání benzodiazepinů a látek příbuzných benzodiazepinům se mohou vyskytnout následující reakce: neklid, nervozita, podrážděnost, agresivita, bludy, vztek, noční děsy, halucinace, psychózy, somnambulismus, nevhodné chování, zvýšená nespavost a jiné nežádoucí poruchy chování. Při výskytu těchto reakcí by podávání přípravku mělo být přerušeno. Výskyt těchto reakcí je pravděpodobnější u starších pacientů. 2/7
Zvláštní skupiny pacientů Starším nebo oslabeným pacientům by měly být podávány nižší dávky: viz doporučené dávkování (bod 4.2). Vzhledem k myorelaxačnímu účinku existuje riziko pádu a následné fraktury kyčle, zejména u starších pacientů, kteří v noci vstávají. Pacienti s renální insuficiencí Ačkoli není nutná úprava dávkování, je třeba opatrnosti (viz bod 5.2). Pacienti s respirační chronickou insuficiencí Opatrnosti je třeba při podávání zolpidemu, neboť se ukázalo, že benzodiazepiny tlumí aktivitu dechového centra. Také by mělo být bráno v úvahu, že jako příznaky dekompenzované respirační insuficience byly popsány úzkost nebo nervozita. Pacienti se závažnou jaterní insuficiencí Benzodiazepiny a látky příbuzné benzodiazepinům nejsou indikovány pro léčbu pacientů se závažnou jaterní insuficiencí, protože mohou zhoršit encefalopatii. Pacienti s psychotickým onemocněním Benzodiazepiny a látky příbuzné benzodiazepinům nejsou pro primární léčbu doporučeny. Podávání při depresi Přestože relevantní klinické, farmakokinetické a farmakodynamické interakce s SSRI nebyly prokázány, pacientům s příznaky deprese by zolpidem měl být podáván s opatrností. Mohou se objevit sklony k sebevraždě. Těmto pacientům by měla být podávána co nejnižší účinná dávka kvůli riziku záměrného předávkování. Benzodiazepiny a látky příbuzné benzodiazepinům by neměly být podávány samostatně k léčbě deprese nebo úzkosti spojené s depresí (u těchto pacientů mohou být zhoršeny sklony k sebevraždě). Podávání pacientům s abusem alkoholu nebo léků v anamnéze Benzodiazepiny a látky příbuzné benzodiazepinům by měly být u pacientů s abusem alkoholu a léků v anamnéze podávány s mimořádnou opatrností. Tito pacienti by při užívání zolpidemu měli být pod pečlivým lékařským dohledem, neboť je u nich riziko fyzické a psychické závislosti. Přípravek Zolsana 5 mg obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání s alkoholem se nedoporučuje. Při podávání přípravku vkombinaci s alkoholem může být zvýšen sedativní účinek, a tím ovlivněna schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Opatrnosti je třeba při podávání zolpidemu s jinými přípravky s tlumivým účinkem na CNS (viz bod 4.4). Při současném podávání s psychofarmaky (neuroleptiky), hypnotiky, anxiolytiky/sedativy, myorelaxačními látkami, antidepresivy, narkotickými analgetiky, antiepileptiky, anestetiky a sedativními antihistaminiky může být zvýšen útlum CNS (viz bod 4.8 a bod 5.1). Při podávání s narkotickými analgetiky může dojít ke zvýšení euforie, a tím i psychické závislosti. Zolpidem je metabolizován některými enzymy cytochromu P450. Hlavním enzymem je CYP3A4. Rifampicin indukuje metabolismus zolpidemu, což vede ke snížení maximální koncentrace v plazmě o přibližně 60 %, a tím i ke snížení účinnosti. Podobné účinky mají pravděpodobně i další silné induktory enzymů cytochromu P450. 3/7
Látky, které inhibují jaterní enzymy (zejména CYP3A4) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace a následně účinek zolpidemu. Nicméně, pokud je zolpidem podáván s itrakonazolem (inhibitor CYP3A4), farmakokinetické a farmakodynamické účinky se významně neliší. Klinický význam těchto výsledků není znám. 4.6 Těhotenství a kojení O bezpečnosti podávání zolpidemu v těhotenství a během kojení není dostatek údajů. Ačkoli studie na zvířatech neprokázaly teratogenní nebo embryotoxické účinky, bezpečnost podávání v těhotenství nebyla dosud prokázána. Zolpidem tedy nesmí být podáván v těhotenství, zejména v prvním trimestru. Pokud je přípravek předepsán ženě ve fertilním věku, je třeba ji upozornit, aby se v případě plánovaného nebo stávajícího těhotenství poradila s lékařem o vysazení přípravku. Pokud je zolpidem podáván z naléhavých lékařských důvodů v pozdní fázi těhotenství nebo při porodu, lze vzhledem k farmakologickému účinku přípravku očekávat u novorozence hypotermii, hypotonii a střední respirační depresi. U kojenců narozených matkám, které v pozdních fázích těhotenství užívaly benzodiazepiny nebo látky příbuzné benzodiazepinům, se mohou v důsledku fyzické závislosti vyvinout v postnatálním období abstinenční příznaky. Zolpidem proniká v minimálním množství do mateřského mléka. Dokud nebudou prozkoumány účinky na kojence, neměl by být zolpidem během kojení užíván. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje může být snížena sedací, amnézií, sníženou schopností soustředění a sníženou funkcí svalů. Při nedostatečném spánku je pravděpodobnost snížení bdělosti vyšší (viz bod 4.5). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou řazeny podle frekvence výskytu, nejčastější jsou uvedeny první, s použitím následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tyto účinky jsou zřejmě závislé na individuální citlivosti a vyskytují se častěji během hodiny po užití přípravku, pokud pacient neulehne ke spánku a nebo hned neusne (viz bod 4.2). Psychiatrické poruchy Méně časté: Paradoxní reakce: nervozita, rozrušení, podrážděnost, agresivita, přeludy, hněv, noční můry, halucinace, psychózy, náměsíčnost, nevhodné chování a další nežádoucí účinky v chování (tyto reakce se častěji vyskytují u starších pacientů, viz bod 4.4), anterográdní amnézie, která může být spojena s nevhodným chováním. Při podávání benzodiazepinů nebo látek příbuzných benzodiazepinům může dojít k manifestaci již existující deprese (viz bod 4.4). Užívání přípravku (i v terapeutických dávkách) může vést k fyzické závislosti: přerušení léčby může vést k abstinenčním příznakům nebo opětovnému výskytu nespavosti (viz bod 4.4). Může se vyvinout psychická závislost. Byla hlášena závislost u pacientů závislých na jiných lécích. Snížení libida. Poruchy nervového systému Časté: ospalost během následujícího dne, emoční necitlivost, snížená bdělost, zmatenost, únava, bolest hlavy, závrať. 4/7
Poruchy oka Časté: dvojité vidění. Poruchy ucha a labyrintu Časté: vertigo, ataxie Gastrointestinální poruchy Méně časté: gastrointestinální poruchy (průjem, nevolnost, zvracení) Poruchy jater a žlučových cest Není známo: zvýšené hladiny jaterních enzymů Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kožní reakce Není známo: hyperhidróza, angioneurotický edém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: svalová slabost. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo: porucha způsobu chůze, léková tolerance Poranění, otravy a procedurální komplikace Není známo: pád (převážně u starších pacientů a pokud zolpidem nebyl užíván v souladu s předepsaným doporučením). 4.9 Předávkování V případech předávkování samotným zolpidemem-tartrát nebo jinými látkami potlačujícími CNS (včetně alkoholu) byla zaznamenána porucha vědomí pohybující se od spavosti po kóma a zahrnující fatální výsledky. Při popsaných předávkováních samotným zolpidemem se poruchy vědomí pohybovaly od spavosti až po lehké kóma. Po předávkování dávkami až 400 mg zolpidemu, což je čtyřicetinásobek doporučené dávky, došlo k úplnému zotavení. Při předávkování se používají obecná symptomatická a podpůrná opatření. V případě potřeby se provede okamžitý výplach žaludku a jsou podány intravenózně tekutiny. Pokud je výplach žaludku neúčinný, ke snížení absorpce se podává aktivní uhlí. Mělo by být zváženo monitorování respiračních a kardiovaskulárních funkcí. Sedativa se nemají podávat ani při excitovaném stavu pacienta. Při výskytu závažných příznaků by mělo být zváženo podání flumazenilu. Při léčbě předávkování jakýmkoli léčivem by mělo být bráno v úvahu, že k předávkování mohlo dojít po požití více látek. Vzhledem k velkému distribučnímu objemu a vazbě zolpidemu na plazmatické bílkoviny nelze zolpidem odstranit ani hemodialýzou ani řízenou diurézou. Studie hemodialýzy u pacientů s renální insuficiencí, kterým byly podávány terapeutické dávky prokázaly, že zolpidem není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hypnotika a sedativa, látky příbuzné benzodiazepinům ATC kód: NO5C FO2 5/7
Zolpidem je imidazopyridinové hypnotikum, příbuzné benzodiazepinům. V experimentálních studiích bylo prokázáno, že sedativní účinek má při dávkách nižších než jsou dávky s antikonvulzivním, myorelaxačním nebo anxiolytickým účinkem. Tyto účinky souvisí se specifickým agonistickým účinkem na centrálních receptorech, které patří ke komplexu makromolekulárních receptorů GABAomega (BZ1 a BZ2), který řídí otevírání kanálu pro chloridové ionty. Zolpidem primárně působí na podtypech receptoru omega (BZ1). Klinický význam této vazby není znám. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Zolpidem se rychle vstřebává a má rychlý nástup hypnotického účinku. Po perorálním podání je biologická dostupnost 70%. To svědčí o lineární kinetice v rozmezí terapeutických dávek. Terapeutické plazmatické koncentrace se pohybují mezi 80 a 200 ng/ml. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 0,5 až 3 hodinách od podání. Distribuce Distribuční objem u dospělých je 0,54 l/kg a u starších pacientů se snižuje až na 0,34 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je 92%. Metabolismus prvního průchodu v játrech dosahuje hodnoty přibližně 35 %. Po opakovaném podání se vazba na plazmatické bílkoviny nemění, což svědčí o tom, že nedochází ke kompetici mezi zolpidemem a jeho metabolity o vazebná místa. Eliminace Eliminační poločas je krátký, průměrně 2,4 hodiny a doba trvání účinku je asi 6 hodin. Všechny metabolity jsou farmakologicky neúčinné a jsou eliminovány močí (56 %) a stolicí (37 %). Ve studiích se ukázalo, že zolpidem není dialyzovatelný. Zvláštní skupiny pacientů U pacientů s renální insuficiencí (nezávislých na možné dialýze) bylo pozorováno střední snížení clearance. Ostatní farmakokinetické parametry zůstávají beze změny. U starších pacientů a u pacientů s jaterní insuficiencí je zvýšena biologická dostupnost zolpidemu. Je snížena clearance a prodloužen eliminační poločas (přibližně 10 hodin). U pacientů s cirhózou jater bylo pozorováno pětinásobné zvýšení plochy pod křivkou (AUC) a trojnásobné zvýšení poločasu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické účinky byly pozorovány pouze u dávek, které přesahovaly maximální dávky pro humánní použití a mají tedy malý klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Hypromelosa 2910/5. Potahová vrstva Hypromelosa, Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6/7
6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Krabička obsahuje 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 100 potahovaných tablet v bílém neprůhledném blistru PVC/PE/PVDC/Al. 30, 100, 500 potahovaných tablet v bílém hranatém HDPE kontejneru s PP dětským bezpečnostním závitovým uzávěrem, vnější část uzávěru je bílá neprůhledná, vnitřní je bezbarvá průhledná s Al vložkou. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA d.d. Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 57/282/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 7.9.2005/ 21.7.2006 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.4.2010 7/7