Sp.zn.sukls82355/2012 SOUHRN ÚDAJU O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Levocetirizin Actavis 5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje levocetirizini dihydrochloridum 5 mg (což odpovídá 4,2 mg levocetirizinum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 64,0 mg monohydrátu laktosy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety, označené L9CZ na jedné straně a 5 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Symptomatická léčba alergické rinitidy (včetně perzistující alergické rinitidy) a chronické idiopatické kopřivky. 4.2. Dávkování a způsob podání Potahované tablety se musí užívat perorálně, polykají se celé, zapíjejí se tekutinou a mohou se užívat během jídla nebo nezávisle na jídle. Doporučuje se podávání v jedné denní dávce. Dospělí a dospívající od 12 let Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Starší pacienti U starších pacientů se střední až vážnou poruchou funkce ledvin se doporučuje upravit denní dávku (viz níže Pacienti s poruchou funkce ledvin). Děti od 6 do 12 let Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Děti od 2 do 6 let U dětí ve věku 2-6 let neumožňují potahované tablety úpravu dávky. Doporučuje se používat pediatrickou formu levocetirizinu. Pacienti s poruchou funkce ledvin Intervaly podávání se musí individuálně upravit podle funkce ledvin. Úpravu dávkování je možné určit podle následující tabulky. Pro použití této tabulky je třeba odhadnout clearance kreatininu (CL CR ) v ml/min. CL CR (ml/min) lze vypočítat z hodnoty kreatininu v séru (mg/dl) pomocí následujícího vzorce: 1/7
CL CR = [140-věk(roky)] hmotnost (kg) 72 kreatinin v séru (mg/dl) ( 0,85 pro ženy) Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin: Skupina Clearance kreatininu (ml/min) Dávka a frekvence Normální 80 1 tableta jednou denně Mírná 50-79 1 tableta jednou denně Středně těžká 30-49 1 tableta jednou za 2 dny Těžká <30 1 tableta jednou za 3 dny Konečné stadium renální choroby pacienti na dialýze <10- kontraindikováno U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku individuálně upravit, přičemž se bere v úvahu renální clearance pacienta a jeho tělesná váha. Konkrétní údaje o dětech s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů výhradně s poruchou funkce jater není potřeba žádná úprava dávkování. U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin se doporučuje úprava dávkování (viz výše Pacienti s poruchou funkce ledvin). Délka podávání Intermitentní alergická rinitida (symptomy trvají méně než 4 dny v týdnu nebo méně než 4 týdny celkem) se léčí v závislosti na charakteru choroby a anamnézy. Léčbu lze ukončit po odeznění symptomů a opět nasadit v případě znovuobjevení symptomů. U perzistující alergické rinitidy (symptomy trvají déle než 4 dny v týdnu a více než 4 týdny celkem), může být pacientovi navržena kontinuální léčba po dobu expozice alergenům. V současné době jsou k dispozici klinické údaje s podáváním 5 mg levocetirizinu ve formě potahovaných tablet po dobu 6 měsíců. U pacientů s chronickou kopřivkou a chronickou alergickou rinitidou jsou dostupné výsledky klinických zkušeností s racemátem trvajících až jeden rok. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na levocetirizin nebo jiné piperazinové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku (uvedenou v bodě 6.1). Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin s hodnotou clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Podávání potahovaných tablet se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože tato léková forma nedovoluje odpovídající úpravu dávkování. Doporučuje se použít pediatrické lékové formy levocetirizinu. Podávání levocetirizinu kojencům a batolatům mladším 2 let se nedoporučuje. Opatrnosti je třeba při současném požívání alkoholu (viz bod 4.5). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 2/7
Interakční studie (včetně studií s induktory CYP 3A4) s levocetirizinem nebyly provedeny. Studie s racemátem cetirizinu prokázaly, že se nevyskytují žádné klinicky významné nežádoucí interakce (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erytromycinem, azitromycinem, glipizidem a diazepamem). Ve studii s opakovaným podáváním teofylinu (400 mg jednou denně) byl pozorován malý pokles clearance cetirizinu (16%); dostupnost teofylinu však nebyla současným podáváním cetirizinu změněna. Stupeň absorpce levocetirizinu není snížen jídlem, snižuje se však rychlost absorpce. U citlivých pacientů může současné podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalších sedativ ovlivnit centrální nervový systém, i když bylo prokázáno, že racemát cetirizinu nezesiluje účinky alkoholu. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o používání levocetirizinu u těhotných žen. Ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zaznamenány žádné přímé či nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální či fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Opatrnost je nutná při předepisování přípravku těhotným nebo kojícím ženám. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Srovnávací klinické studie neprokázaly, že levocetirizin v doporučené dávce ovlivňuje pozornost, schopnost reagovat nebo řídit. Přesto mohou někteří pacienti pociťovat během léčby levocetirizinem ospalost, únavu a slabost. Proto by pacienti při řízení motorových vozidel, při potenciálně nebezpečných činnostech nebo při ovládání strojů, měli zvážit svou individuální reakci na tento lék. 4.8. Nežádoucí účinky V terapeutických studiích u žen a mužů ve věku od 12 do 71 let mělo 15,1 % pacientů léčených 5 mg levocetirizinu alespoň jednu nežádoucí reakci ve srovnání s 11,3 % osob ve skupině, která dostávala placebo. 91,6 % těchto nežádoucích účinků bylo mírných nebo středně závažných. V terapeutických studiích bylo 1,0 % (9/935) pacientů vyřazeno pro nežádoucí účinky u levocetirizinu v dávce 5 mg a 1,8 % (14/771) u placeba. Do klinických terapeutických studií s levocetirizinem bylo zařazeno 935 pacientů, kteří užívali doporučenou denní dávku 5 mg. V této skupině byl zaznamenán následující výskyt nežádoucích účinků o frekvenci 1 % nebo vyšší (časté nežádoucí účinky: 1/100 až <1/10) při podávání 5mg levocetirizinu nebo placeba: Preferovaný termín (WHOART) Placebo (n = 771) Levocetirizin 5 mg (n = 935) Bolest hlavy 25 (3,2 %) 24 (2,6 %) Somnolence 11 (1,4 %) 49 (5,2 %) Sucho v ústech 12 (1,6 %) 24 (2,6 %) Únava 9 (1,2 %) 23 (2,5 %) Dále byly pozorovány méně často se vyskytující nežádoucí účinky (méně časté: 1/1000 až <1/100) jako je astenie a bolest břicha. Výskyt sedativních nežádoucích účinků jako je somnolence, únava a astenie byly obecně pozorovány častěji (8,1 %) při užívání levocetirizinu 5 mg než při užívání placeba (3,1 %). Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zaznamenaných během klinických studií a uvedených výše, se v postmarketingovém sledování vyskytly velmi vzácně i následující nežádoucí účinky: 3/7
Poruchy imunitního systému: Hypersenzitivita včetně anafylaxe Psychiatrické poruchy: Agresivita, agitovanost Poruchy nervového systému: Křeče Poruchy oka: Poruchy zraku Srdeční poruchy: Palpitace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy: Nauzea Poruchy jater a žlučových cest: Hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně: Angioneurotický edém, fixní lékový exantém, pruritus, vyrážka, kopřivka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Myalgie Vyšetření: Zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální funkční jaterní testy 4.9. Předávkování a) Příznaky Příznaky předávkování mohou zahrnovat ospalost u dospělých a zpočátku agitovanost a neklid, následovaný ospalostí u dětí. b) Léčba předávkování Není známo žádné specifické antidotum levocetirizinu. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická nebo podpůrná léčba. Při krátkém intervalu od požití je vhodné provést výplach žaludku. Levocetirizin není účinně odstraňován hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminika pro systémovou aplikaci, piperazinové deriváty. ATC kód: R06A E09 Levocetirizin, (R) enantiomer cetirizinu, je účinný a selektivní antagonista periferních H 1 - receptorů. Vazebné studie prokázaly, že levocetirizin má vysokou afinitu k lidským H 1 -receptorům (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má dvojnásobnou afinitu ve srovnání s cetirizinem (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin se uvolňuje z H 1 - receptorů s poločasem 115 38 min. Levocetirizin dosahuje po jednorázovém podání 90 % obsazenosti receptorů za 4 hodiny a 57 % obsazenosti za 24 hodin. 4/7
Farmakodynamické studie u zdravých dobrovolníků prokázaly, že levocetirizin má v poloviční dávce účinek srovnatelný s cetirizinem jak na kůži, tak i v nose. Farmakodynamická aktivita levocetirizinu byla studována v randomizovaných kontrolovaných studiích: Ve studii porovnávající účinky levocetirizinu 5 mg, desloratadinu 5 mg a placeba na histaminem indukovaný wheal and flare (erupce s okolním zarudnutím), vedla léčba levocetirizinem k významnému poklesu tvorby wheal and flare, který byl nejvýraznější v prvních 12 hodinách a trval 24 hodin (p < 0,001) v porovnání s placebem a desloratadinem. V placebem kontrolovaných studiích v modelu komorové expozice alergenům byl nástup účinku levocetirizinu 5 mg na kontrolu symptomů vyvolaných pylem pozorován za 1 hodinu po užití léku. V in vitro studiích (Boydenova komora a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendoteliální migraci eosinofilů přes kožní i plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (metoda kožních komůrek) prokázala u 14 dospělých pacientů 3 základní inhibiční mechanismy u levocetirizinu v dávce 5 mg ve srovnání s podáním placeba v průběhu prvních 6 hodin reakce vyvolané pylem: inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a snížené uvolňování eosinofilů. Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v řadě dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých pacientů trpících sezónní, celoroční nebo perzistující alergickou rinitidou. V některých studiích bylo prokázáno, že levocetirizin výrazně zlepšuje příznaky alergické rinitidy včetně nosní kongesce. Klinická studie trvající 6 měsíců s 551 dospělými pacienty (z toho 276 bylo léčeno levocetirizinem) s perzistující alergickou rinitidou (s příznaky během 4 dnů v týdnu po dobu nejméně čtyř po sobě jdoucích týdnů) s citlivostí na prachové roztoče a pyly trav prokázala, že levocetirizin v dávce 5 mg byl klinicky a statisticky významně účinnější než placebo z hlediska celkového zmírnění skóre příznaků alergické rinitidy v celém průběhu trvání studie bez výskytu tachyfylaxe. Během trvání celé studie levocetirizin významně zlepšil kvalitu života pacientů. Pediatrická bezpečnost a účinnost tablet levocetirizinu byla studována ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích zahrnujících pacienty ve věku 6-12 let a trpících sezónní a celoroční alergickou rinitidou. V obou studiích levocetirizin významně zlepšil příznaky a zvýšil kvalitu života pacientů. V placebem kontrolované klinické studii, které se zúčastnilo 166 pacientů s chronickou idiopatickou kopřivkou, bylo 85 pacientů léčeno placebem a 81 pacientů levocetirizinem 5 mg 1x denně po dobu 6 týdnů. Léčba levocetirizinem vedla v porovnání s placebem k významnému snížení závažnosti pruritu v prvním týdnu a v celém období léčby. Levocetirizin v porovnání s placebem rovněž více zlepšil kvalitu života související se zdravím posuzovanou podle dermatologického indexu kvality života. Chronická idiopatická kopřivka byla studována jako model pro kopřivkové stavy. Protože je uvolňování histaminu příčinným faktorem kopřivkových stavů, očekává se účinnost levocetirizinu v symptomatické úlevě kromě chronické idiopatické kopřivky i u jiných kopřivkových stavů. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah: Účinek na histaminem indukovanou kožní reakci není přímou funkcí plazmatické koncentrace. Na EKG nedochází při podávání levocetirizinu k žádnému významnému ovlivnění QT intervalu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetický profil levocetirizinu je lineární, na dávce a čase nezávislý, s nízkou variabilitou mezi jednotlivými subjekty. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání samotného enantiomeru tak i cetirizinu. Nedochází k žádné chirální změně v procesu absorpce a eliminace. 5/7
Absorpce Po perorálním podání se levocetirizin rychle a ve velkém množství absorbuje. Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za 2 dny. Vrcholové koncentrace jsou obvykle 270 ng/ml po podání jedné 5 mg dávky a 308 ng/ml po podání opakované dávky 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce není závislý na dávce a není ovlivněn příjmem potravy, ale maximální koncentrace v plazmě je potravou snížena a zpožděna. Distribuce U lidí nejsou k dispozici žádné údaje týkající se tkáňové distribuce ani přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v kompartmentu CNS. Levocetirizin je z 90 % vázán na plazmatické proteiny. Distribuce levocetirizinu je omezená, protože distribuční objem je 0,4 l/kg. Biotransformace U lidí se metabolizuje méně než 14 % podané dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů jsou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O- dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován CYP 3A4, zatímco na aromatické oxidaci se podílejí mnohonásobné a/nebo neurčené CYP izoformy. Levocetirizin po perorálním podání dávky 5 mg neovlivňoval aktivitu CYP izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 při dosažených koncentracích vyšších než jsou maximální koncentrace. Vzhledem k omezenému metabolizmu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami a naopak nepravděpodobná. Eliminace Plazmatický poločas je u dospělých 7,9 1,9 hodiny. Průměrná celková tělesná clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin a metabolity jsou vylučovány převážně močí, v průměrném množství 85,4% podané dávky. Vylučování stolicí představuje pouze 12,9 % dávky. Levocetirizin se vylučuje glomerulární filtrací i aktivní tubulární sekrecí. Porucha funkce ledvin Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu koreluje s clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se střední a vážnou poruchou funkce ledvin upravit intervaly podávání levocetirizinu na základě hodnot clearance kreatininu. U pacientů s anurií v konečném stadiu ledvinného onemocnění se snižuje celková tělesná clearance přibližně o 80 % v porovnání se zdravými osobami. Množství levocetirizinu odstraněného standardní čtyřhodinovou hemodialýzou bylo 10 %. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát (E572) Potahová vrstva: Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) 6/7
Makrogol 400 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a obsah balení PVC/PVDC:Al blistry nebo opa/al/pvc:al blistry. Velikost balení: Blistry obsahující 1, 2, 4, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112 nebo 120 potahovaných tablet. Jednodávkové blistry obsahující 30 x 1 potahovanou tabletu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikuvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 24/492/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.6.2009/13.9.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.8.2013 7/7