Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls57273/2008 a příloha k sp.zn.: sukls201082/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU M-Iodbenzylguanidin ( 131 I) zur Therapie inj. Injekční roztok. 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 2.1. Obecný popis Souhrn fyzikálních vlastností radionuklidu v účinné látce: jod-131. Fyzikální poločas přeměny 8,08 dní. Nejdůležitější emitované záření: Energie zastoupení (%) ß-247 kev 1,8 ß- 334 kev 7,2 ß- 606 kev 89,7 ß- 806 kev 0,7-364 kev 82,0 2.2. Kvalitativní a kvantitativní složení Iobenguanum ( 131 I) 0,185 GBq - 0,740 GBq/ml (maximálně 0,67 mg/ml) Benzylalkohol: 10 mg/ml Sodík: 3,54 mg/ml. To je třeba brát v úvahu u nemocných s dietou s nízkým obsahem sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Infúzní roztok nebo injekční roztok. Čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Radiační terapie tumorové tkáně, která je schopna zadržovat jobenguan. Tyto tumory vznikají z embryonálních buněk vzniklých z neuronální ploténky pheochromocytomů, neuroblastomů, karcinoidů a medulárních karcinomů štítné žlázy (MCT). 4.2. Dávkování a způsob podání -Terapeutická dávka s množstvím jobenguanu-( 131 I) se určuje individuálně na základě dozimetrické studie. Velikost dávky a rovněž interval (y) mezi možnými dalšími aplikacemi jsou určovány hlavně 1/8
hematologickou radiotoxicitou a druhem nádoru. S růstem progrese tumoru se krátí intervaly podání. - Pevná terapeutická dávka je 3,7-7,4 GBq. Toto doporučené dávkování je stejné pro děti (nesmí se podávat nedonošeným dětem nebo novorozencům) a dospělé. Pro starší pacienty se nevyžaduje zvláštní dávkovací schéma. Terapeutická dávka se podává intravenózně, obvykle infúzí po dobu 1-4 hod. 4.3. Kontraindikace Těhotenství. Přecitlivělost na účinnou látku, nebo na kteroukoli z pomocných látek tohoto přípravku. Nesmí se podávat nedonošeným dětem nebo novorozencům. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol. Benzylalkohol může způsobit toxické a anfylaktoidní reakce u nemluvňat a dětí do 3 let věku. Může dojít k poškození normální tkáně sousedící s ozařovanou nádorovou tkání (např. porušení funkce pohlavních žláz u pacientů s metastázami v oblasti pánve). U pacientů na chemoterapii se může vyskytnout přídavná toxicita (např. plicní fibróza, hypergonadotropní hypogonadismus. U dětí léčených jobenguanem-( 131 I) je riziko vývoje nevratné ztráty funkce štítné žlázy, retardace růstu a hypergonadotropního hypogonadismu. Během dalšího sledování se proto doporučuje věnovat zvláštní pozornost stavu jejich endokrinní funkce. Léčiva, která mohou ovlivňovat vychytávání a retenci jobenguanu-( 131 I) by se měla před léčbou vysadit (viz část 4.5). Blokování štítné žlázy neradioaktivním jodem se začíná 24-48 hod před podáním jobenguanu-( 131 I) a pokračuje se nejméně 5 dní. Pacienti musí být nejméně za posledních 24 hod dobře hydratováni. O terapii jobenguanem( 131 I) se uvažuje pouze u těch pacientů, kde je možná transplantace autologní kostní dřeně (obsahující málo nebo žádné nádorové buňky). Toxické účinky na kostní dřeň (trombocytopenie) se musí pozorně a často monitorovat. Léčení se může opakovat v 6-8 měsíčních intervalech. Omezujícím faktorem je toxicita na kostní dřeň. Před podáním je třeba zajistit snadno dostupnou pohotovost pro léčbu srdeční hypertenze. Vychytávání jobenguanu v chromafinních granulích může však zřídka zapříčinit rychlou sekreci noradrenalinu, což může vyvolat hypertenzní krizi, i když pravděpodobnost jejího výskytu je velmi nízká. Vyžaduje to pacienta během podání nepřetržitě monitorovat. Jobenguan-( 131 I) se musí podávat pomalu (dávku pacientovi nejméně po dobu jedné minuty). Plánuje-li se terapeutické podání při pheochromocytomu, je třeba brát zřetel na interferenci vychytávání jobenguanu-( 131 I) v organizmu s léčivy pro řízení hypertenze. Podávání inkompatibilních léčiv se má přerušit nejméně 2 týdny před plánovanou terapeutickou aplikací. V případě nutnosti se jako náhrada může použít propranolol. Podávání vysokých dávek radioaktivního jodu může mít za následek závažné riziko pro okolí. 2/8
K zábraně jakékoliv kontaminace aktivitou vyloučenou pacientem je třeba učinit odpovídající opatření. Po terapeutických dávkách se z důvodů radiační ochrany doporučuje nejméně jeden týden vyhýbat těsnému kontaktu mezi matkou a dítětem. Terapeutické podání tohoto radiofarmaka pacientům se závažným poškozením ledvin vyžaduje zvláštní pozornost s ohledem na aplikovanou aktivitu. Dávky pro pacienty, kteří byli před aplikací léčeni cytostatiky (např. sloučeninami cis-platiny) s následkem snížení funkce ledvin se musí patřičně upravit. Hlavními nežádoucími účinky u dětí jsou trombocytopenie (izolovaná), nebo útlum kostní dřeně zvláště tam, kde došlo k infiltraci tumoru do kostní dřeně. Ženám, které dostali jobenguan-( 131 I) se během 6-12 měsíců po podání nedoporučuje otěhotnět. Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho pravděpodobného přínosu. Aplikovaná aktivita musí být taková, aby výsledná dávka záření byla co nejnižší a přitom bylo dosaženo požadovaného diagnostického, nebo terapeutického výsledku. Radiační dávka po terapii může mít za následek vyšší výskyt rakoviny a mutací. Ve všech případech je nutné zajistit, aby riziko ozáření bylo menší než riziko z onemocnění samotného. Tento léčivý přípravek obsahuje sodík: 3,54 mg/ml. To je třeba brát v úvahu u nemocných s dietou s nízkým obsahem sodíku. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je známo, nebo se předpokládá, že níže uvedená léčiva mohou způsobit prodloužení, nebo snížení vychytání jobenguanu u tumorů vznikajících z neuronální ploténky. Jsou i další léky, které mohou interferovat, ale oficiální důkaz neexistuje. Nifedipin (blokátor kalciového kanálu) se uvádí jako látka prodlužující retenci jobenguanu. Snížené vychytávání bylo pozorováno při terapii, kdy se podávala: Antihypertenziva, jako reserpin, labetalol, blokátory kalciového kanálu (diltiazem, nifedipin, verapamil). Sympatomimetika (přítomná v lécích pro nosní dekongesci, jako např. fenylefrin, efedrin nebo fenylpropanolamin. Kokain a tricyklická antidepresiva jako např. amitryptilin a jeho deriváty, imipramin a jeho deriváty, doxepin, amoxepin a loxapin. Léčiva, kde se očekává, že může být pozorována inhibice ve vychytávání jobenguanu, zatím to však není dokázáno: Antihypertenziva působící blokádu adrenergního neuronu (betanidin, debrisochin, bretylium a guanetidn). Antidepresiva jako např. maprotilin a trazolon. Tyto léky se před léčbou mají vysadit (obvykle po dobu čtyř biologických poločasů). Antiemetika: Výběru antiemetik, která se často podávají k potlačení nevolnosti doprovázející podání jobenguanu v terapeutických množstvích, se musí věnovat zvláštní pozornost. 3/8
Antiemetika na bázi antagonistů dopaminových /serotoninových receptorů neovlivňují v koncentracích používaných v klinické praxi vychytávání jobenguanu. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství: Přípravek je kontraindikován během prokázaného těhotenství, nebo při podezření na těhotenství, nebo tehdy, nebylo-li těhotenství vyloučeno (viz část 4.3). Je-li nutné podat radioaktivní léčivo ženě, která může být těhotná, vždy je nutné se o tom přesvědčit. Každá žena, které vynechala perioda má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak. Kojení: Před podáním radioaktivního léčiva kojící matce je třeba uvážit, zda vyšetření důvodně neodložit až matka přestane kojit. Kojení se má po podání přípravku přerušit. 4.7. Účinky na schopnost řídit obsluhovat stroje M-Iodbenzylguanidin ( 131 I) zur Therapie inj. nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.. 4.8. Nežádoucí účinky Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho pravděpodobného přínosu. Aplikovaná aktivita musí být taková, aby výsledná dávka záření byla co nejnižší a přitom bylo dosaženo požadovaného diagnostického, nebo terapeutického výsledku. Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a s možným vývojem dědičných vad. Při diagnostických vyšetřeních v nukleární medicíně se v běžné praxi ukazuje, že se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytnout, vzhledem k nízkým diagnostickým dávkám, jen s nízkou frekvencí. Radiační dávka po terapii může mít za následek vyšší výskyt rakoviny a mutací. Ve všech případech je nutné zajistit, aby riziko ozáření bylo menší než riziko z onemocnění samotného. Účinky, které je možné po podání jobenguanu-( 131 I) pro terapeutické použití očekávat: Četnost nežádoucích účinků: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1000 až 1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout). Infekce a zamoření Není známo: zvýšená náchylnost k infekci. Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Není známo: leukémie, maligní sekundární nádory. Poruchy krve a lymfatického systému Není známo: útlum kostní dřené, anemie, trombocytopenie, neutropenie. Endokrinní poruchy Není známo: hypotyreóza, eventuálně vedoucí k retardaci růstu u dětí. Hypertyreóza. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nevolnost, zvracení Není známo: stavy slinné žlázy 4/8
Poškození, otrava, a procesní komplikace Není známo: radiační poškození (včetně bolesti spojované s radiací, intersticiální onemocnění plic, přechodný zánět štítné žlázy, snížená funkce pohlavních žláz, selhání vaječníků). 4.9. Předávkování Účinek při předávkování jobenguanem je způsoben uvolněným adrenalinem. Účinek je krátkodobý a vyžaduje zásah směřující ke snížení krevního tlaku. Okamžitá injekce rychle působícího alfa adrenergního blokátoru (fentolaminu) s následující injekcí beta blokátoru (propranololu). Vzhledem k vylučování látky ledvinami má pro omezení účinků radiace zásadní význam zabezpečit co nejvyšší vylučování množství moči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Jobenguan-( 131 I) je aralkylguanidin značený radioaktivním jodem. Jeho struktura obsahuje guanidinovou skupinu guanetidinu navázanou na benzylovou skupinu s připojeným jodem. Obdobně jako guanetidín jsou aralkylguanidiny látkami blokující adrenergní neurony. V důsledku podobnosti účinku adrenergních neuronů a chromafinních buněk dřeně nadledvin se jobenguan vychytává především ve dřeni nadledvin. Navíc se lokalizuje i v myokardu. 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeitická skupina: terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, jobenguan-( 131 I) Kód ATC: V10XA02 Mezi různými aralkylguanidiny se dává přednost jobenguanu pro jeho nízké vychytávání v játrech a nejlepší stabilitu in vivo, kdy je množství uvolněného jodidu, vychytaného štítnou žlázou nejnižší. Transport jobenguanu membránami buněk pocházejících z neuronální ploténky je při nízké hladině radiofarmaka (při podání diagnostických dávek) procesem aktivním. Vychytávání může být inhibováno vychytáním takových inhibitorů, jako např. kokainu nebo desmetylimipraminu. Podává-li se látka ve vyšší koncentraci (při terapeutickém dávkování), stává se důležitým také proces pasivní difúze. Klinické důsledky týkající se dozimetrie, pokud by nastaly, nejsou známé. V buňkách se přinejmenším část intracelulárního jobenguanu aktivním mechanismem přenáší do zásobních granulí. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Jobenguan se z velké části vylučuje nezměněn ledvinami. Ledvinami se během 4 dnů vyloučí 70-90 % podané dávky. V moči byly izolovány tyto metabolické produkty: jodid-( 131 I), meta jodhippurová kyselina-( 131 I), hydroxy jodbenzylguanidin-( 131 I) a meta jodbenzoová kyselina-( 131 I). Tyto látky představují asi 5 až 15% podané dávky. Distribuční charakteristiky jobenguanu zahrnují rychlé počáteční vychytání v játrech (33 % podané dávky) a mnohem méně v plicích (3%), srdečním svalu (0,8%), slezině (0,6 %) a slinných žlázách (0,4 %). Vychytání ve zdravých nadledvinách (ve dřeni nadledvin) je tak nízké, že nemůže být pomocí jobenguanu-( 131 I) zobrazitelné. Při hyperplazii nadledvin je vychytávání vysoké. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Letální dávka pro psy je 20 mg/kg. Nižší dávky (14 mg/kg) mohou způsobit přechodné klinické známky toxického účinku. Opakovaná intravenózní podání 20-40 mg/kg potkanům vyvolají příznaky závažných toxických účinků. Opakované intravenózní podání 5-20 mg/kg sice způsobí nežádoucí účinky, včetně respiračních poruch, ale dlouhodobé účinky spočívají pouze v mírném zvýšení hmotnosti jater a srdce. Opakované podání 2,5-10 mg/kg psů způsobuje klinické projevy včetně zvýšení krevního tlaku a vzniku abnormalit v srdeční frekvenci a šíření tepové vlny, ale všechny účinky byly jen přechodné. 5/8
Rozmezí mezi množstvím podávaného jobenguanu (hlavně při terapeutických dávkách) a hladinou, při které se mohou vyskytnout nežádoucí sekundární účinky není příliš široké. Pacienti mají proto být během infúze nebo injekce radiofarmaka a potom ještě několik hodin pod dozorem. Použité testovací systémy neprokázaly žádné mutagenní účinky. Studie o možné karcinogenitě jobenguanu nebyly zveřejněny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Benzylalkohol Chlorid sodný Voda pro injekci 6.2. Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s dalšími léčivými přípravky. 6.3. Doba použitelnosti Doba použitelnosti je 2 dny od data kalibrace uvedeného na štítku. Naředěný přípravek:použít během 2 hodin od ředění 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v suchém ledu (pevný oxid uhličitý) přibližně do 1 hodiny před použitím. Asi 1 hod před podáním se obsah lahvičky vytemperuje v olověném stínění ve vodní lázni nepřesahující teplotu 50 o C. Uchovávat v původním olověném kontejneru, nebo v ekvivalentním stínění. 6.5. Druh obalu a velikost balení Přípravek se dodává v 10 ml injekční lahvičce z čirého neutrálního skla, uzavřené zátkou z butylkaučuku potaženou polytetrafluoroethylénem. Velikosti balení: 0,37-3,7 GBq po 0,185 GBq. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Dodržují se bezpečnostní opatření pro zacházení s radioaktivními látkami. Veškerý materiál použitý k přípravě a podávání radiofarmak včetně nepoužitého radiofarmaka a jeho obalu se musí dekontaminovat nebo s ním zacházet jako s radioaktivním odpadem podle předpisů místních kompetentních úřadů. Kontaminovaný materiál musí být jako radioaktivní odpad likvidován schváleným postupem. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont Buckinghamshire HP7 9NA Velká Británie 6/8
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 88/699/93-C 9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.8.1993 / 24.11. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 24.11. 2010 11. DOZIMETRICKÉ ÚDAJE Níže uvedená tabulka ukazuje dozimetrii počítanou podle Publikace 53 ICRP ( International Commission on Radiological Protection, Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals, Pergamon Press, 1987). Radiační dávka na jednotlivé orgány, které nemusí být při terapii cílovými orgány, mohou být značně ovlivněny patologickými změnami způsobenými průběhem onemocnění. Při použití těchto informací je to třeba brát v úvahu. Kromě dělohy obsahuje tabulka pouze orgány používané pro výpočet efektivního (celotělového) dávkového ekvivalentu. Je to sedm standardních orgánů a dalších pět s nejvyšší absorbovanou dávkou (označené * ). Orgán Absorbovaná dávka na jednotku podané aktivity (mgy/mbq) dospělý 15 let 10 let 5 let 1 rok povrch kostí 0,061 0,072 0,11 0,18 0,36 Prsa 0,069 0,069 0,11 0,18 0,35 Ledviny 0,12 0,14 0,21 0,3 0,51 Plíce 0,19 0,28 0,39 0,6 1,2 pohlavní orgány vaječníky 0,066 0,088 0,14 0,23 0,42 varlata 0,059 0,07 0,11 0,19 0,36 červená dřeň 0,067 0,083 0,13 0,19 0,35 štítná žláza 0,05 0,065 0,11 0,18 0,35 * nadledviny 0,17 0,23 0,33 0,45 0,69 * močový měchýř - stěna 0,59 0,73 1,1 1,7 3,3 * játra 0,83 1,1 1,6 2,4 4,6 * slinné žlázy 0,23 0,28 0,38 0,51 0,75 * slezina 0,49 0,69 1,1 1,7 3,2 děloha 0,08 0,1 0,16 0,26 0,48 efektivní dávkový ekvivalent (msv/mbq 0,2 0,26 0,4 0,61 1,1 Výše uvedené údaje jsou platné při normálních farmakokinetických hodnotách. V případě snížené funkce ledvin způsobené onemocněním nebo předchozí terapií mohou být efektivní dávkový ekvivalent i radiační zátěž orgánů (jmenovitě kostí, červené dřeně a plic) znatelně zvýšeny. 7/8
12. NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK Toto radiofarmakum může být dodávané, používáno a podáváno pouze oprávněnou osobou v určeném klinickém zařízení. Jeho dodávání, skladování, používání, manipulace a rozdělování jsou předmětem předpisů a/nebo příslušných povolení místních kompetentních úřadů. Podávání radiofarmak je spojeno s rizikem vnějšího ozáření jiných osob kontaminací z moči, zvratků atd. V souladu s národními předpisy se musí dodržovat bezpečnostní opatření radiační ochrany. Pro zacházení s radioaktivními látkami se musí dodržovat běžná bezpečnostní opatření a navíc pro zachování sterility obsahu lahviček používat aseptickou techniku. Měření radiochemické čistoty Radiochemická čistota jobenguanu-( 131 I) se může určit vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně silikagelu (5 µm), 0,25 m x 4 mm, vymývané isokratickou elucí směsí 8% roztoku dusičnanu amonného : amoniaku : methanolu (1:2:27). Pík se detekuje použitím vhodného detektoru radioaktivity a UV spektrofotometrií při 254 nm. Píky se identifikují porovnáním se standardními roztoky jodidu sodného (1 mg/ml) a síranu jobenguanu (0,2 mg/ml). 8/8