SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls138933/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Prabexol 10 mg enterosolventní tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Prabexol 10 mg enterosolventní tablety Jedna enterosolventní tableta obsahuje 10 mg rabeprazolum natricum, který odpovídá 9,42 mg rabeprazolum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tableta 10mg enterosolventní tablety jsou růžové potahované kulaté bikonvexní tablety o průměru 5,35 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tablety Prabexol jsou indikovány k léčbě těchto chorob: - Aktivní dvanáctníkový vřed - Aktivní benigní žaludeční vřed - Symptomatická refluxní erozivní nebo vředová choroba žaludku a jícnu (GORD) - Dlouhodobá (udržovací) léčba refluxní choroby žaludku a jícnu (GORD) - Léčba příznaků středně závažné až závažné refluxní choroby žaludku a jícnu (GORD) - Zollinger-Ellisonův syndrom - V kombinaci s vhodnou antibakteriální léčbou se přípravek používá k eradikaci infekce Helicobacter pylori u pacientů s peptickými vředy. Viz bod 4.2 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí/starší pacienti: Aktivní dvanáctníkový a benigní žaludeční vřed: Doporučená perorální dávka v případě obou aktivních vředů (benigního žaludečního a dvanáctníkového) je 20 mg jedenkrát za den vždy ráno. Většina pacientů s aktivním dvanáctníkovým vředem se uzdraví do čtyř týdnů. Avšak někteří pacienti potřebují pro úplné zahojení vředu další čtyři týdny léčby. Většina pacientů s aktivním benigním žaludečním vředem se uzdraví do šesti týdnů. Avšak někteří pacienti opět potřebují pro úplné zahojení vředu ještě dalších šest týdnů léčby. 1

Refluxní erozivní nebo vředová choroba žaludku a jícnu (GORD): Doporučená perorální dávka v případě tohoto stavu je 20 mg jedenkrát za den po dobu čtyř až osmi týdnů. Udržovací léčba refluxní erozivní nebo vředové choroby žaludku a jícnu (GORD): Pro dlouhodobou léčbu se používá udržovací dávka 20 nebo 10 mg Prabexolu podle reakce pacienta na léčbu. Léčba příznaků refluxní erozivní nebo vředové choroby žaludku a jícnu (GORD): 10 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Pokud se během čtyř týdnů nepodaří příznaky zvládnout, je třeba provést pacientovi další vyšetření. Jakmile příznaky ustoupí, lze tento stav následně udržovat užíváním10 mg přípravku, pokud hrozí, že by se příznaky onemocnění mohly znovu objevit. Zollinger-Ellisonův syndrom: Doporučená počáteční dávka u dospělých je 60 mg jednou denně. Dávku lze zvyšovat (titrovat) až na 120 mg/den podle individuálních potřeb pacienta. Lze podávat jednotlivé denní dávky až 100 mg/den. 120mg dávka může vyžadovat rozdělení na dvě 60mg dávky dvakrát denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud to vyžadují klinické indikace. Eradikace H. pylori: Pacienti s infekcí H. pylori by měli dostávat eradikační léčbu. Doporučuje se následující kombinace léků podávaná po dobu 7 dní. Prabexol 20 mg dvakrát denně + clarithromycin 500 mg dvakrát denně a amoxicillin 1 g dvakrát denně. V případě indikací vyžadujících užívání jednou denně by se měly tablety Prabexol užívat ráno před jídlem; a ačkoliv nebylo prokázáno, že by denní doba nebo spojitost s jídlem měly vliv na aktivitu rabeprazolu sodného, tento způsob užívání usnadňuje dodržování léčebného režimu. Pacienty je třeba upozornit, že tablety Prabexol se nesmí kousat ani drtit a musí se polykat celé. Poruchy jater a ledvin: Pacienti s poruchou jater nebo ledvin nevyžadují úpravu dávkování. Pokud jde o léčbu pacientů se závažným poškozením jater, viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Děti: Přípravek Prabexol se nedoporučuje podávat dětem, protože s jeho použitím pro tuto skupinu pacientů nejsou dosud žádné zkušenosti. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. Těhotenství a kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Symptomatická odpověď na léčbu rabeprazolem sodným nevylučuje přítomnost zhoubného nádoru žaludku nebo jícnu, proto je nutno tuto možnost vyloučit ještě před zahájením léčby přípravkem Prabexol. Pacienti na dlouhodobé léčbě (především ti, kteří jsou přípravkem léčeni déle než rok), by měli být pod pravidelným lékařským dohledem. Nelze vyloučit zkříženou alergickou reakci se substituovanými benzamidoly. Pacienti by měli být upozorněni, že tablety Prabexol se nekoušou ani nedrtí a musí se polykat celé. 2

Přípravek Prabexol se nedoporučuje podávat dětem, protože s jeho použitím pro tuto skupinu pacientů nejsou dosud žádné zkušenosti. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny krevní dyskrazie (trombocytopenie a neutropenie). Ve většině případů, kde nebylo možno určit alternativní původ těchto poruch, byl výskyt nekomplikovaný a po vysazení rabeprazolu se tento stav upravil. V klinických studiích i po uvedení přípravku na trh byly pozorovány abnormality ve vztahu k jaternímu enzymu. Ve většině případů, kde nebylo možno určit alternativní původ těchto poruch, byl výskyt nekomplikovaný a po vysazení rabeprazolu se tento stav upravil. Žádné významné problémy s bezpečností přípravku nebyly pozorovány ve studiích na pacientech s mírným nebo středním poškozením jater v porovnání s kontrolní skupinou zdravých jedinců stejného věku a pohlaví. Protože však neexistují klinické informace o používání rabeprazolu při léčbě pacientů se závažnou dysfunkcí jater, doporučuje se zahajovat léčbu přípravkem Prabexol u těchto pacientů s velkou opatrností. Nedoporučuje se souběžné podávání přípravku Prabexol s atazanavirem (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Rabeprazol sodný způsobuje důkladnou a dlouhotrvající inhibici sekrece žaludeční kyseliny. Může proto nastat interakce s přípravky, jejichž vstřebávání závisí na hodnotě ph. Souběžné podávání rabeprazolu sodného s ketokonazolem nebo itrakonazolem může vést k významnému poklesu hladiny antimykotika v plazmě. Proto je třeba každého pacienta sledovat a určovat případné úpravy dávky při souběžném užívání ketokonazolu nebo itrakonazolu s přípravkem Prabexol. Byla provedena klinická zkoušení studující lékovou interakci při souběžném užívání tekutých lékových forem přípravků proti překyselení žaludku (antacida) s rabeprazolem, a žádné interakce nebyly pozorovány. Souběžné podávání atazanaviru 300 mg/ritonaviru 10 mg s omeprazolem (40 mg jednou denně) nebo atazanaviru 400 mg s lansoprazolem (60 mg jednou denně) zdravým dobrovolníkům vedlo k významnému snížení účinků atazanaviru. Vstřebávání atazanaviru je závislé na hodnotě ph žaludku. Ačkoliv nebyly provedeny odpovídající studiee, podobné výsledky se předpokládají i v případě jiných inhibitorů protonové pumpy. Proto by PPI, včetně rabeprazolu, neměly být podávány současně s atazanavirem (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Neexistují údaje o bezpečnosti rabeprazolu pro těhotné ženy. Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly zhoršení fertility ani poškození plodu způsobené rabeprazolem sodným, i když u potkanů byl pozorován částečný přenos látky přes placentu. Prabexol je během těhotenství kontraindikován. Kojení Není známo, zda se rabeprazol sodný vylučuje do mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie na kojících matkách. Avšak rabeprazol se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Proto by se Prabexol během kojení neměl užívat. 3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na základě farmakodynamických vlastností a profilu nežádoucích účinků není pravděpodobné, že by měl Prabexol způsobovat zhoršení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje. Avšak vzhledem k tomu, že může způsobovat ospalost a tím se při jeho užívání snižuje pozornost, nedoporučuje se během léčby řídit a obsluhovat složitá strojní zařízení. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky léku během kontrolovaných klinických studií rabeprazolu zahrnují bolesti hlavy, průjem, bolest břicha, astenii, nadýmání, vyrážky a pocit sucha v ústech. Většina nežádoucích účinků pozorovaných během klinických studií byla mírné nebo střední intenzity a přechodné povahy. Zprávy z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh zmiňují následující nežádoucí účinky. Jejich četnost je definována takto: - Časté ( 1/100 až < 1/10) - Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) - Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000) - Velmi vzácné (< 1/10 000) - Není známo (z dostupných údajů nelze určit) V rámci každé skupiny podle četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v sestupném pořadí podle závažnosti. Systém Orgán Třída Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy infekce časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza hypersenzitivita 1,2 anorexie hyponatrémie nespavost nervozita deprese zmatení bolesti hlavy, závratě kašel, faryngitida, rýma ospalost bronchitida, sinusitida narušené vidění Gastro- průjem, dyspepsie, gastritida, periferní edém 4

intestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření zvracení, nevolnost, bolest břicha, zácpa, nadýmání nespecifická bolest, bolest zad astenie, chřipkové příznaky sucho v ústech, stomatitida, říhání narušení chuti vyrážka, zarudnutí kůže 2 myalgie, křeče svalů nohou, artralgie hepatitida, žloutenka, hepatická encefalopatie 3 svědění, pocení, vznik puchýřů 2 infekce intersticiální močového traktu nefritida bolest na prsou, zimnice, pyrexe zvýšená hladina přírůstek tělesné jaterních hmotnosti enzymů 3 erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza (TEN), Stevens- Johnsonův syndrom (SJS) gynekomastie 1 Včetně otoků obličeje, nízkého krevního tlaku a dušnosti 2 Zarudnutí kůže, bulózní reakce a hypersenzitivita obvykle po vysazení léku odezní. 3 Vzácně byly hlášeny případy hepatické encefalopatie u pacientů se souběžnou cirhózou jater. Při léčbě pacientů se závažnou dysfunkcí jater se doporučuje zahajovat léčbu přípravkem Prabexol u těchto pacientů s velkou opatrností (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Dosavadní zkušenosti se záměrným nebo náhodným předávkováním jsou omezené. Maximální pozorovaná dávka dosud nepřekročila 60 mg dvakrát denně nebo 160 mg jednou denně. Účinky jsou obecně minimální, odpovídají profilu nežádoucích účinků a jsou odstranitelné bez nutnosti jejich léčby. Není známa žádná specifická protilátka. Rabeprazol sodný se extenzivně váže na proteiny, a proto jej nelze odstranit z těla dialýzou. Jako v případě jakéhokoliv jiného předávkování se doporučuje symptomatická léčba a obecná podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 5

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory protonové pumpy, kód ATC: A02B C04. Mechanismus účinku: Rabeprazol sodný patří do skupiny antisekrečních přípravků, je to substituovaný benzimidazol, který nemá anticholinergické vlastnosti ani není antagonistou H 2 histaminu, nýbrž potlačuje sekreci žaludeční kyseliny specifickou inhibicí enzymu H + /K + -ATPáza (kyselá neboli protonová pumpa). Jeho účinek závisí na dávce a vede k inhibici jak bazální, tak stimulované sekrece žaludeční kyseliny bez ohledu na vyvolávající podnět, který ji způsobuje. Studie na zvířatech ukazují, že rabeprazol sodný po podání rychle mizí jak z plazmy, tak z žaludeční sliznice. Jako slabá zásada je rabeprazol rychle pohlcován v jakékoliv dávce a soustřeďuje se v kyselém prostředí parietálních buněk. Rabeprazol se přeměňuje na aktivní formu sulfenamidu procesem protonace. Tato forma následně reaguje s dostupnými cysteiny protonové pumpy. Anti-sekreční aktivita: Po perorálním podání dávky 20 mg rabeprazolu sodného nastává inhibice sekrece kyseliny do hodiny. Maximální účinek se dostavuje po 2 4 hodinách. Inhibice bazální a jídlem stimulované sekrece kyseliny 23 hodin po první dávce rabeprazolu sodného představuje 69 % (bazální sekrece) a 82 % (jídlem stimulovaná sekrece) a inhibice trvá až 48 hodin. Inhibiční účinek rabeprazolu sodného na sekreci kyseliny se mírně zvyšuje opakovaným dávkováním jednou denně a po třech dnech dosahuje steady state. Po vysazení léku se normální sekrece obnovuje po 2 3 dnech. Účinky na gastrin v séru: V rámci klinických studií byly pacientům podávány dávky 10 nebo 20 mg rabeprazolu sodného denně po dobu až 43 měsíců. Hladiny sérového gastrinu se během prvních 2 8 týdnů v reakci na inhibiční účinek na sekreci kyseliny zvýšily a během další léčby zůstaly stabilní. Po vysazení léku se hladiny gastrinu vrátily do normálního stavu před zahájením léčby asi do 1 2 týdnů. Odběry sliznice z žaludeční dutiny a většího záhybu žaludku (fundu) u více než 500 pacientů užívajících rabeprazol nebo srovnávací léčbu po dobu do 8 týdnů neprokázaly změny histologie buněk ECL, stupně gastritidy, výskyt atrofické gastritidy, střevní metaplazii ani šíření infekce H. pylori. U více než 250 pacientů pozorovaných po dobu 36 měsíců nepřetržité léčby nebyly pozorovány významné změny výchozího stavu žádného z těchto sledovaných parametrů. Jiné účinky: Systémové účinky rabeprazolu sodného na CNS, kardiovaskulární a dýchací systém nebyly dosud pozorovány. Rabeprazol sodný podávaný perorálně v dávkách 20 mg po dobu 2 týdnů neměl vliv na funkci štítné žlázy, metabolismus karbohydrátů ani na hladiny parathyroidního hormonu, kortisolu, estrogenu, testosteronu, prolaktinu, cholecystokininu, sekretinu, glukagonu, hormonu stimulujícího folikuly (FSH), luteinizačního hormonu (LH), reninu, aldosteronu ani somatotrofického hormonu. Studie na zdravých jedincích ukázaly, že rabeprazol sodný nevstupuje do klinicky významných interakcí s amoxicilinem. Rabeprazol neovlivňuje negativně plazmatické koncentrace amoxicilinu ani clarithromycinu podávaného současně za účelem eradikace infekce H. pylori v horní části gastrointestinálního traktu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Vstřebávání: Prabexol je enterická potahovaná (gastro-rezistentní) tableta obsahující rabeprazol sodný. Tato forma je nutná, protože rabeprazol je labilní v kyselém prostředí. Jeho vstřebávání proto začíná až tehdy, až opustí žaludek. Vstřebávání je rychlé, vrcholu plazmatické koncentrace se dosahuje asi 3,5 hodiny po podání dávky 20 mg. Vrcholy plazmatické koncentrace (C max ) rabeprazolu a AUC jsou lineární v rozsahu dávek od 10 mg do 40 mg. Absolutní biologická dostupnost perorální dávky 20 mg (ve srovnání s nitrožilním podáním) je asi 52 % kvůli velkému rozsahu předsystémového metabolismu. Kromě toho se nezdá, že by biologická dostupnost rostla s opakovaným podáváním. U zdravých jedinců je poločas látky v plazmě asi jedna hodina (v rozsahu od 0,7 do 1,5 hodiny) a celková clearance z těla se odhaduje na 283 ± 98 ml/min. Nebyly pozorovány klinicky významné reakce s potravinami. Vstřebávání rabeprazolu sodného není ovlivněno ani jídlem ani denní dobou. 6

Distribuce: Rabeprazol se asi v 97 % váže na plazmatický protein. Metabolismus a vylučování: Rabeprazol sodný, podobně jako ostatní léky skupiny inhibitorů protonové pumpy (PPI), se metabolizuje prostřednictvím cytochromu P450 (CYP450) v játrech. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že rabeprazol sodný je metabolizován isoenzymy CYP450 (CYP2C19 a CYP3A4). V těchto studiích předpokládané plazmatické koncentrace rabeprazolu nezpůsobovaly ani indukci ani inhibici CYP3A4; a i když in vitro studie nemusí vždy přesně předikovat stav in vivo, přesto tato zjištění naznačují, že není nutno předpokládat interakce mezi rabeprazolem a cyklosporinem. Hlavními metabolity přípravku v lidském těle jsou thioéter (M1) a kyselina karboxylová (M6) a vedlejší metabolity zahrnují sulfon (M2), desmetylthioéter (M4) a konjugát kyseliny merkapturické (M5) s nižšími hladinami. Pouze metabolit desmetyl (M3) vykazuje mírnou antisekreční aktivitu, ale ten se nevyskytuje v plazmě. Po jedné perorální dávce 20 mg 14 C rabeprazolu sodného nebylo pozorováno žádné vylučování nezměněného léku močí. Asi 90 % celé dávky se vyloučilo močí v podobě jednoho z obou hlavních metabolitů: Konjugátu kyseliny merkapturové (M5) a karboxylové (M6), plus dva neznámé metabolity. Zbytek dávky se vyloučil stolicí. Pohlaví: Po úpravě pro danou tělesnou hmotnost a výšku nejsou významné rozdíly mezi oběma pohlavími ve farmakokinetických parametrech po podání jedné 20mg dávky rabeprazolu. Dysfunkce ledvin: U pacientů v konečné fázi selhání ledvin vyžadující dialýzu (clearance kreatininu 5 ml/min/1,73 m 2 ) bylo vylučování rabeprazolu velmi podobné zdravým dobrovolníkům. AUC a C max u těchto pacientů byly asi o 35 % nižší než tytéž parametry u zdravých dobrovolníků. Průměrný poločas rabeprazolu byl u zdravých jedinců 0,82 hod. a u pacientů s dysfunkcí ledvin 0,95 hod. během dialýzy a 3,6 hod. po dialýze. Clearance léku u pacientů s insuficiencí ledvin vyžadující dialýzu byla asi dvojnásobná než u dlouhá jako u zdravých dobrovolníků. Dysfunkce jater: Po jedné dávce 20 mg rabeprazolu podané pacientům s chronickým mírným nebo středním poškozením jater se hodnota AUC zdvojnásobila a došlo k 2-3násobnému prodloužení poločasu rabeprazolu v porovnání se zdravými dobrovolníky. Avšak po 20mg denní dávce podávané po dobu 7 dní byla už hodnota AUC jen 1,5krát vyšší a C max jen 1,2krát vyšší. Poločas rabeprazolu u pacientů se zhoršenou funkcí jater byl 12,3 hod. v porovnání s 2,1 hod. u zdravých dobrovolníků. Farmakodynamická reakce (vliv na hladinu ph žaludku) byla u obou skupin klinicky srovnatelná. Starší pacienti: Eliminace rabeprazolu byla u starších pacientů poněkud snížená. Po 7 dnech podávání 20 mg rabeprazolu sodného se hodnota AUC asi zdvojnásobila, hodnota C max se zvýšila o 60 % a t½ se prodloužil asi o 30 % ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky. Avšak nevyskytly se známky akumulace rabeprazolu v těle. Polymorfismus CYP2C19: Po 20mg denní dávce rabeprazolu podávané po dobu 7 dní pacienti s pomalým metabolismem CYP2C19 vykazovali hodnotu AUC a t½ asi 1,9 a 1,6krát vyšší v porovnání s pacienty s extenzivním metabolismem, zatímco hodnota C max se zvýšila jen o 40 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v preklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Výsledky studií mutagenicity byly nejednoznačné. Testy s myšími lymfatickými buňkami byly pozitivní, avšak testy mikrojádra in vivo a testy reparace DNA in vitro a in vivo byly negativní. Studie karciongenicity nevykázaly žádná zvláštní rizika pro člověka. 7

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Enterosolventní tablety 10mg Prabexol obsahují tyto pomocné látky. Jádro tablety: Mannitol Těžký oxid hořečnatý Hyprolosa Magnesium-stearát Prostřední potah: Etylcelulóza Těžký oxid hořečnatý Enterosolventní potah : Ftalát hypromelózy Dibutyl sebakát Červený oxid železitý(e-172) Oxid titaničitý (E-171) Mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikost balení Hliník/hliníkové blistry v papírové krabičce. 1, 5, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 nebo 120 enterosolventních tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a jeho likvidaci Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Chemo Ibérica, S.A., Barcelona Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 09/486/11-C 8

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 27.7..2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.7..2011 9