Vysoká škola ekonomická v Praze Fakulta managementu Jindřichův Hradec Institut managementu zdravotnických služeb Diplomová práce Bc. Markéta Vančurová 2012
Vysoká škola ekonomická v Praze Fakulta managementu Jindřichův Hradec Institut managementu zdravotnických služeb Trendy ve spotřebě kombinované hormonální kontracepce v ČR za období 2007-2011 Vypracovala: Bc. Markéta Vančurová Vedoucí diplomové práce: Ing. Ondřej Lešetický Jindřichův Hradec, Prosinec 2012
Prohlášení: Prohlašuji, že diplomovou práci Trendy ve spotřebě kombinované hormonální kontracepce v ČR za období 2007 2011. jsem vypracovala samostatně. Použitou literaturu a podkladové materiály uvádím v přiloženém seznamu literatury. Jindřichův Hradec, Prosinec 2012 podpis studenta
Anotace Trendy ve spotřebě kombinované hormonální kontracepce v ČR za období 2007-2011 V této diplomové práci Trendy ve spotřebě kombinované hormonální kontracepce v ČR za období 2007 2011 Vás v několika následujících odstavcích seznámím s metodikou vyjadřování spotřeby léků, s ATC tříděním a stanovením definované denní dávky. Dále také se zdroji dat, která jsou pro stanovení spotřeby nejvhodnější. V neposlední řadě se zaměřím na samotnou kombinovanou hormonální kontracepci a její spotřebu, kterou vyjádřím v pomocí ukazatele DDD/1000obyv/den, v počtu balení a ve finančním vyjádření v Kč. V závěru práce zhodnotím výsledky spotřeby pomocí dat ze Státního ústavu pro kontrolu léčiv a vlastním dotazníkovým šetřením. Prosinec 2012
Poděkování Ráda bych poděkovala vedoucímu mé diplomové práce Ing. Ondřeji Lešetickému za ochotu, cenné rady a samozřejmě užitečnou a milou spolupráci.
Obsah Úvod... 8 1. Metodika a zdroje pro vyjádření spotřeby léčiv... 1 1.1. Studie spotřeb léčiv... 1 1.2. Metodika studia spotřeby léčiv... 1 1.2.1. ATC systém... 2 1.2.2. PDD a ostatní metody sledování spotřeby léčiv... 5 1.2.3. Metodologie DDD... 6 1.2.4. Metodologie DDD/ATC... 7 1.3. Zdroje informací pro sledování spotřeby léčiv... 8 2. Antikoncepce... 9 2.1. Moderní ženská antikoncepce... 9 2.2. Spolehlivost antikoncepce... 11 3. Kombinovaná hormonální kontracepce... 13 3.1. Hormony... 13 3.2. Ženský reprodukční systém... 14 3.3. Mechanizmus účinku COC... 16 3.4. Farmakologie COC... 17 3.4.1. Estrogenní složka... 17 3.4.2. Rozdělení COC... 18 3.4.3. Gestagenní složka... 19 3.5. Neperorální aplikační formy kombinované antikoncepce... 23 4. Účinky kombinovaných kontraceptiv... 24 4.1. Nežádoucí účinky... 24 4.1.1. Tromboembolická nemoc... 25 4.1.2. Infarkt myokardu... 26 4.1.3. Cévní mozková příhoda... 26 4.1.4. Karcinom prsu... 27 4.1.5. Pohlavně přenosné choroby... 27 4.2. Neantikoncepční přínosy... 27
5. Česká republika základní statistické ukazatele... 29 5.1. Demografie... 29 5.2. Ukazatele související s COC v ČR... 31 6. Výsledky vývoje spotřeby léčiv z ATC skupiny G03A v České republice... 34 6.1. Zdroje dat... 34 6.1.1. DDD u ATC skupiny G03AA a G03AB... 34 6.2. Spotřeba léčiv v ATC skupině G03A podle jednotlivých ukazatelů... 35 6.2.1. Shrnutí... 36 6.3. Vývoj spotřeby léčiv 4. úrovně ATC klasifikace... 37 6.3.1. Shrnutí... 39 6.4. Vývoj spotřeby léčiv v ATC skupině G03AA... 41 6.4.1. Shrnutí... 44 6.5. Vývoj spotřeby léčiv v ATC skupině G03AB... 45 6.5.1. Shrnutí... 47 6.6. Celkové shrnutí... 48 7. Dotazníkové šetření... 49 7.1. Cíl dotazníkového šetření... 49 7.2. Popis vzorku respondentů... 50 7.3. Výsledky dotazníkového šetření... 54 Závěr... 70 Seznam použité literatury... 74 Seznam obrázků... 76 Seznam tabulek... 76 Seznam grafů... 78 Přílohy... 1
Úvod Jako téma své diplomové práce jsem si zvolila trendy ve spotřebě kombinované hormonální kontracepce v ČR za období 2007 2011. Hlavním cílem této diplomové práce je zmapovat a popsat trendy ve vývoji spotřeby kombinované hormonální kontracepce v ČR v období 2007 2011, a to na základě dat poskytnutých Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Trendy vývoje spotřeby kombinované hormonální kontracepce budou posouzeny z hlediska ATC skupin. Kombinovanou hormonální kontracepcí jsou myšleny léky z ATC skupiny G03AA, G03AB a G03HB01. Spotřeba bude měřena v počtech balení, DDD/1000obyv/den a ve finančních jednotkách, které vyjadřují výši ceny v korunách pro konečného spotřebitele. Diplomová práce je rozdělena do dvou částí, teoretické a praktické. Praktická část obsahuje tři kapitoly a teoretická čtyři. Jako zdroj informací v teoretické části většinou použiji odborné publikace určené pro studenty medicíny či již praktikující lékaře negynekology. Podklady pro zpracování praktické části tvoří údaje ze Státního ústavu pro kontrolu léčiv a vlastní dotazníkové šetření. První kapitola teoretické části se zabývá metodikou a zdroji pro vyjádření spotřeby léčiv. Tato kapitola je rozdělena na několik podkapitol, v nichž se postupně věnuji jednotlivým studiím spotřeby léčiv, vysvětlím pojmy s tímto tématem související (zejména ATC systém, DDD, atp.) a v závěru této kapitoly popisuji zdroje informací pro sledování spotřeby léčiv. Druhá kapitola teoretické části se věnuje antikoncepci všeobecně. Zaměřím se zejména na její historii a vývoj. Taktéž popisuji pojem pearl index a jaké míry spolehlivosti dosahují jednotlivé antikoncepční metody. Ve třetí kapitole se již detailně soustředím na kombinovanou hormonální kontracepci. Tato poměrně obsáhlá kapitola je rozdělena na několik menších částí, ve kterých popíšu pohlavní hormony všeobecně a rozeberu, jak působí na ženský reprodukční systém. Zaměřím se na obě složky kombinované hormonální kontracepce, tedy jak tu estrogenní, tak i gestagenní a popíšu jejich vliv na ženské tělo. V závěru této kapitoly se soustředím na jednotlivé kontracepční steroidy, které patří do té gestagenní složky a právě na nich je založena jedinečnost jednotlivých preparátů. Čtvrtá kapitola popisuje jak nežádoucí účinky kombinované hormonální
kontracepce, tak i ty příznivé. V případě nežádoucích účinků popisuji, jak vznikají, jaké další rizikové faktory mohou ovlivnit jejich výskyt a v neposlední řadě uvádím jejich incidenci tedy podíl výskytu u uživatelek kombinované hormonální kontracepce. Samozřejmě nezapomínám popsat ani příznivé neantikoncepční přínosy. Touto kapitolou uzavřu teoretickou část a dále se na základě poznatků získaných v teoretické části diplomové práce, věnuji části praktické. Abych dosáhla cíle své práce, stanovila jsem si několik hypotéz. Hypotézy jsou následující: H1 : Celková spotřeba COC klesá H2 : Existuje povědomí žen o neantikoncepčních přínosech COC H3 : Užívání COC má vliv na výskyt pohlavně přenosných chorob H4 : Užívání COC má vliv na počet sexuálních partnerů Tyto hypotézy zhodnocuji v několika kapitolách praktické části. První kapitola praktické části obsahuje základní demografické ukazatele ČR v období 2007 2011. Samozřejmě též zhodnotím počet uživatelek kombinované hormonální kontracepce a vliv užívání této formy na vývoj umělých přerušení těhotenství. Druhá kapitola praktické části je zaměřena již na samotnou spotřebu a její ukazatele a lze ji tedy označit jako stěžejní, částečně i proto, že díky ní je splněn hlavní cíl mé práce. Tato část je rozdělena do šesti podkapitol podle toho, na jaké úrovni zkoumám danou ATC skupinu. Zdrojem jsou údaje Státního ústavu pro kontrolu léčiv o distribuovaném počtu kombinovaných hormonálních kontracepcí do lékáren v ČR. Tato kapitola je vhodně doplněna grafy spotřeb jednotlivých ATC skupin podle počtu balení, DDD/1000obyv/den a finančního vyjádření. Ve třetí kapitole praktické části zkoumám na vzorku respondentů současné trendy ve spotřebě kombinované hormonální kontracepce. K dosažení tohoto cíle mi pomáhá několik výše uvedených hypotéz.
1. Metodika a zdroje pro vyjádření spotřeby léčiv 1.1. Studie spotřeb léčiv V každém zdravotnickém systému existuje potřeba analyzovat proces nakládání s léčivy. Studium spotřeb léčiv můžeme definovat jako disciplínu, která hodnotí používání léčiv a jeho medicínské, sociální a ekonomické dopady. Cílem studia spotřeby léčiv je optimalizace používání léčiv. (Urbánek, 2012) Spotřeba léčiv je dle Světové zdravotnické organizace definována jako marketing, distribuce, předepisování a užití léků ve společnosti se speciálním zřetelem k medicínským, sociální a ekonomickým vztahům. Vyjadřuje expozici léků ve vztahu k určité populační skupině, v určitém časovém období a v určitém socioekonomickém prostředí. Sledování spotřeb léků se jako vědní obor začalo rozvíjet až v druhé polovině minulého století. V roce 1969 vznikla skupina pro sledování spotřeb léků Drug Utilization for Drug Statistic Methodology. (Kořístková a Grundman, 2006) 1.2. Metodika studia spotřeby léčiv Hlavním způsobem dělení studií spotřeby léčiv je jejich rozdělení na kvantitativní a kvalitativní, z hlediska časového pak na retrospektivní a prospektivní. Kvantitativní studie si kladou za cíl kvantifikaci současného stavu, časových řad a odhad vývojových trendů používání léčiv na různých úrovních zdravotnických systému. Zabývají se stanovením používání léčiv u skupin pacientů, charakterizovaných typem onemocnění, věkem, geograficky nebo jinými znaky. Srovnáváním těchto skupin jsou nalézány oblasti s nadužíváním, respektive podužíváním určitých typů léčiv, jehož příčiny jsou potom dále studovány. Výsledky těchto studií slouží jako denominátor při kvantifikaci rizik výskytu vzácných nežádoucích účinků léčiv. Dále jsou využívány k monitorování používání skupin léčiv s vysokým rizikem výskytu zneužívání (návykové látky, anabolika), k stanovování prevalence některých onemocnění, k hodnocení metod řízení zdravotnictví, výzkumu trhu s léčivy a dalším podobným účelům. Kvalitativní studie hodnotí především správnost využívání léčiv ve zdravotnických systémech. Cílem může být hodnocení kvality preskripce ze strany lékařů, compliance pacientů, hodnocení negativních klinických, ekonomických nebo ekologických dopadů 1
používání léčiv, příčin a následků používání léčiv s neprokázanou terapeutickou účinností a podobně. Pro potřeby zpracování údajů o spotřebě léčiv a umožnění jejich srovnání je nezbytné použití jednotného klasifikačního systému, který je přizpůsoben potřebám zpracování pomocí výpočetní techniky. Takovým systémem je především Anatomickoterapeuticko-chemická (ATC) klasifikace, která staví ostatní metody třídění léčiv do role pomocných prostředků. Mezinárodní ATC klasifikace je nejvýznamnějším nástrojem, používaným k třídění léčiv pro účely studia jejich spotřeby. V roce 1981 doporučila Regionální úřadovna SZO pro Evropu přijetí této klasifikace pro potřeby studia spotřeby léčiv a v roce 1982 bylo v Oslu ustaveno Spolupracující centrum SZO pro metodologii lékové statistiky (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology), které zodpovídá za třídění léčiv podle ATC klasifikace, stanovování definovaných denních dávek a průběžné revize celého systému ATC/DDD. (Urbánek a Štika, 2012) 1.2.1. ATC systém ATC třídění vzniklo z AC třídění, které bylo vyvinuto Asociací pro výzkum evropského farmaceutického trhu. Systém ATC má na rozdíl od AC více než tři úrovně. (Vlček a kol., 2005) ATC klasifikace léčiv přiřazuje každé léčivé látce kód, který má pět úrovní, z nichž pátá přesně specifikuje účinnou látku nebo kombinaci více látek. Hlavních skupin je 15 podle anatomických systémů, dále následují dvě terapeutické úrovně, terapeuticko/chemická úroveň a poslední je úroveň chemické látky. (WHO, 2011) První úroveň se značí jedním písmenem, které odpovídá příslušné anatomické soustavě, na níž daná léčiva působí. Na této úrovni je 15 hlavních skupin: A B C D G H Trávicí trakt a metabolismus Krev a krvetvorné orgány Kardiovaskulární systém Dermatologika Urogenitální trakt a pohlavní hormony Systémová hormonální léčiva kromě pohlavních hormonů a inzulinů 2
J L M N P Q R S V Antiinfektiva pro systémovou aplikaci Cytostatika a imunomodulační léčiva Muskuloskeletární systém Nervový systém Antiparazitika, insekticidy a repelenty Veterinární přípravky Respirační systém Smyslové orgány Různé přípravky Tabulka 1 - První úroveň ATC klasifikace, Vlastní tvorba, Zdroj: SÚKL G01 G02 G03 G04 Druhá úroveň se značí dvěma číslicema. Gynekologická antiinfektiva a antiseptika Jiná gynekologika Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému Urologika Tabulka 2 - Druhá úroveň ATC klasifikace, Vlastní tvorba, Zdroj: SÚKL G03A G03B G03C G03D G03E G03F G03G G03H G03X G03AA G03AB G03AC G03AD Třetí úroveň se značí jedním písmenem. Hormonální kontraceptiva k systémové aplikaci Androgeny Estrogeny Progestiny Androgeny a ženské pohlavní hormony v kombinaci Progestiny a estrogeny v kombinaci Gonadotropiny a jiné látky stimulující ovulaci Antiandrogeny Jiné pohlavní hormony a modulátory genitálního systému Tabulka 3 - Třetí úroveň ATC klasifikace, Vlastní tvorba, Zdroj: SÚKL Čtvrtá úroveň se také značí jedním písmenem. Progestiny a estrogeny, fixní kombinace Progestiny a estrogeny, sekvenční přípravky Progestiny Tabulka 4 - Čtvrtá úroveň ATC klasifikace, Vlastní tvorba, Zdroj: SÚKL 3
Pátá úroveň se značí dvěma číslicemi. G03AA01 Etynodiol a estrogen G03AA02 Quingestanol a estrogen G03AA03 Lynestrenol a estrogen G03AA04 Megestrol a estrogen G03AA05 Norethisteron a estrogen G03AA06 Norgestrel a estrogen G03AA07 Levonorgestrel a estrogen G03AA08 Medroxyprogesteron a estrogen G03AA09 Desogestrel a estrogen G03AA10 Gestoden a estrogen G03AA11 Norgestimat a estrogen G03AA12 Drospirenon a estrogen G03AA13 Norelgestromin a estrogen G03AA14 Nomegestrol a estrogen G03AA15 Tabulka 5 - Pátá úroveň ATC klasifikace, Vlastní tvorba, Zdroj: SÚKL Přidělení kódu je relativně snadné, pokud je lék určen pouze pro jednu indikaci. V takovém případě lze bez větších problémů přiřadit na každé úrovni nové chemické entitě jeden kód. Pokud je lék určen pro léčbu více diagnóz nebo ovlivňuje více anatomických oblastí, rozhodne WHO, ke které hlavní indikaci se přiklonit a zda bude mít léčivo jeden, nebo více kódů. Zařazení do ATC kódu je podřízeno relativně přísným pravidlům, z nichž nejdůležitějšími jsou: - Léčivá látka, léčivé přípravky s pomocnými látkami na zvýšení stability, urychlení absorpce či usnadnění absorpce mají většinou pouze jeden kód dle hlavní indikace. - Léčivo může mít více ATC kódů v případě, že je: o Stejná cesta podání, ale různá dávka podle indikace o Různá cesta podání - Kombinované léčivé přípravky mají na 5. úrovni speciální sérii: o Série 20 a 30 kombinace dvou aktivních substancí o Série 70 kombinace s psychotropními látkami 4
o Série 50 ostatní kombinace. (Vlček a kol., 2005) ATC třídění je v současnosti zabudováno do databází pojišťoven a tedy i do lékárenských informačních systémů a do AISLP. Podle něho jsou léky seřazeny v číselnících Všeobecné zdravotní pojišťovny. 1.2.2. PDD a ostatní metody sledování spotřeby léčiv Další možností vyjádření spotřeby léků jsou vyjádření v národní měně, počtu balení, předepsaných denních dávek (PDD) nebo v počtu preskripcí. Pro marketingové studie může mít význam sledování počtu pacientů léčených daným lékem. Spotřeba léků v cenových ukazatelích umožňuje všeobecnou analýzu výdajů za léky. Pro sledování expozice je nevhodná náklady na léky úzce souvisí s cenou léků. Změny cen a fluktuace měny komplikují dlouhodobé srovnání. Rozdílné ceny alternativních přípravků, které jsou samozřejmě z ekonomického hlediska vítané, zkreslují objem spotřeby. Mezinárodní srovnání je obtížné z důvodů rozdílných cen a fluktuace měny v různých zemích. Protože prosté vyčíslení nákladů na léky neposkytuje údaje o objemu spotřeb, je často doplňováno počtem balení, neboť tento údaj je snadno dostupný. Využití tohoto ukazatele pro sledování spotřeby celé skupiny léků je problematické látka s nižší účinností zaujme relativně větší podíl v celkovém hodnocení, přípravek o nižší síle může vykazovat vyšší spotřebu než silnější přípravek, krátkodobě působící přípravky budou zvýhodněny, kombinované přípravky mohou obsahovat jiné množství účinné látky než monokomponentní, atd. Situaci dále komplikuje nepřeberné množství alternativních přípravků o různé velikosti balení a různé síle. Informace o spotřebě konkrétní účinné látky tak není zřetelná. Vyjádříme-li spotřebu v počtu tablet, stále budou nadhodnoceny krátkodobě působící látky a znevýhodněny dlouhodobě působící. Předepsaná denní dávka může být určena na základě preskripčních studií, lékařských nebo farmaceutických záznamů nebo dotazů na pacienta. PDD je ovlivněna pohlavím, věkem a klinickým stavem pacienta. PDD lze využít při porovnávání spotřeb léků při různých terapeutických postupech nebo při porovnávání spotřeb různých účinných látek téže skupiny v případě, že DDD není pro účinné látky dané skupiny ekvivalentní. PDD je ovlivněna národní/lokální tradicí, což znemožňuje mezinárodní srovnání. (Urbánek a Štika, 2012) 5
1.2.3. Metodologie DDD V souladu s doporučením Světové zdravotnické organizace jsou spotřeby léků nejčastěji vyjadřovány v DDD (definovaná denní dávka). Definovaná denní dávka vychází z předepsané denní dávky. DDD je definována jako průměrná denní udržovací dávka, která je obvykle podávána v hlavní indikaci u dospělých. DDD jako fixní jednotka měření je nezávislá na rozdílech v lékové formě a v ceně. Umožňuje provádět dlouhodobé sledování spotřeb a jejich vzájemné porovnání jak na národní tak mezinárodní úrovni. (Vlček a kol., 2005) DDD bude určena pouze u léků, které již mají přidělený ATC kód. (WHO, 2011) Pravidla tvorby definované denní dávky jsou následující: - Pro jednu účinnou látku v přípravku: o Hodnota DDD se rovná udržovací terapeutické dávce pro hlavní indikaci pro dospělého (v případě, že se dávkování řídí hmotností nemocného, pak je údaj DDD uveden pro hmotnost 70 kg); dětské dávky jsou jako DDD uváděny jen tehdy, jsou-li léky používány u dětí. o Je-li hlavní indikací prevence, pak je určena dávka preventivní. o Je-li výrazně odlišná biologická dostupnost léku po perorálním podání, mohou být uváděny dvě hodnoty pro perorální a pro parenterální podání. o Efekt DDD ve stejné ATC skupině by měl být podobný jako po podání DDD základní substance skupiny o Terapeuticky referenční skupiny by měly být identifikovány stejným kódem do 3. nebo do 4. úrovně ATC kódu. - Pro kombinované přípravky: o Je-li kombinována terapeuticky účinná látka s látkou pomocnou, je hodnota DDD stejná jako hodnota DDD samotné účinné látky o Je-li kombinováno několik terapeuticky účinných látek: Hodnota DDD je určována podle hlavní účinné látky ve vztahu k ATC. 6
Hodnota DDD může být vyjádřena i počtem jednotkových dávek počtem tablet, gramů prášku, substance pro injekce. Jednotkové dávky jsou charakteristické pro jednotlivé lékové formy. (Vlček a kol., 2005, str. 24) V některých případech není DDD stanovena a doporučují se alternativní způsoby prezentování dat. Zpravidla se spotřeba vyjadřuje v běžných fyzikálních jednotkách (gram, kilogram, litr) přípravku (nikoliv účinné látky). Nevýhodou je, že není zohledněn rozdíl v účinnosti obsahových látek a v síle balení. Použije-li se místo DDD objem přípravku, může dojít k deformaci výsledku. Dalšími možnostmi vyjádření spotřeb léků je sledování počtu preskripcí, nebo počtu pacientů léčených lékem. Tyto postupy jsou administrativně náročné, nicméně umožňují hodnocení klinického použití léku z hlediska dávkování a diagnózy. Prosté počítání preskripcí neposkytuje dostatečné informace o celkové spotřebě léků, a proto je vhodné současně stanovit celkové množství předepsané látky. (Kořístková a Grundman, 2006) 1.2.4. Metodologie DDD/ATC Metodologie DDD/ATC je vyvíjena WHO na pracovišti v Oslu, které je zodpovědné za aktuální hodnoty DDD a kategorizaci léčiv dle ATC. ATC systém umožňuje určitou standardní klasifikaci léčiv s cílem využití pro sledování spotřeby. Systém DDD naopak umožňuje sledovat spotřebu různých skupin léčiv nebo lékových forem současně. (Vlček a kol., 2005) 7
1.3. Zdroje informací pro sledování spotřeby léčiv Ve společnosti lék putuje od výrobce přes distributora do lékárny, kde je buď vydán na oddělení na žádanku a pak podán pacientovi, nebo je vydán pacientovi na recept nebo prodán bez receptu. Obrázek 1 - Pohyb léků ve společnosti (Vlček a kol., 2005) Zdroje pro analýzy spotřeby jsou k dispozici na různých úrovních. Výhodné jsou takové zdroje informací, které jsou: validní, existují ve formě databáze, jsou dostupné a obsahují i další údaje především o pacientovi a o předepisujícím lékaři. (Vlček a kol., 2005) Výrobce sleduje objem a prodej vyráběných přípravků, tyto údaje však nejsou veřejné. Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) sleduje objem léků dodaných distributory do lékáren. Tyto údaje jsou získávány na celostátní úrovni na základě povinných hlášení. Spotřeby jsou sledovány čtvrtletně a jsou běžně dostupné na stránkách SÚKLu. Z důvodu ochrany dat jsou k dispozici údaje o spotřebě léčivých přípravků s 3 a více výrobci jedné a téže úrovně ATC skupiny. (SÚKL, 2012) Ústav zdravotnických informací a analýz sleduje celostátní spotřebu léků vydaných na recept bez povinného hlášení z pojišťoven. K dispozici je rovněž úhrada, čili náklady na léky hrazené pojišťovnou. Doplatek není zahrnut. (ÚZIS, 2012) Lékárny mají k dispozici údaje o objemu léků vydaných na recepty, na žádanky i prodaných bez předpisu. Zdravotnická zařízení sledují spotřebu léků expedovaných na žádanky. a kol., 2005) (Vlček 8
2. Antikoncepce Antikoncepce (kontracepce) je každá metoda zabraňující početí. Je primární prevencí nechtěného otěhotnění a tedy i porodu nechtěného dítěte, což jsou stavy, které při doslovném pojímání definice zdraví podle Světové zdravotnické organizace (WHO) lze hodnotit jako nemoc. (Fait, 2012, str. 10) 2.1. Moderní ženská antikoncepce Podle MUDr. Roba můžeme současnou ženskou antikoncepci zjednodušeně rozdělit na: přirozené metody regulace fertility (plodné a neplodné dny, měření bazální teploty, kojení), bariérovou a chemickou antikoncepci (spermicidy, pesar, hubky), nitroděložní antikoncepci (tělísko), gestagenní antikoncepci (podkožní implantáty, injekce), imunologickou antikoncepci (vakcíny jsou prozatím ve fázi testů), postkoitální antikoncepci (vysoké dávky gestagenů) a kombinovanou hormonální antikoncepci, o které se budu zmiňovat dále. (Rob a kol., 2008) Protože jde o snahu zabránit nechtěnému početí, je antikoncepce forma negativního plánování rodičovství. Tyto snahy sahají až do doby, kdy člověk rozpoznal souvislost koitu a gravidity. Jako příklad mohou sloužit staří Egypťané s pesary z krokodýlího trusu, bariérové metody používané v Číně či nejstarší popis Coitus Interruptus v Bibli. (Čepický a Fanta, 2011) Prvním důkazem o používání kondomů v Evropě jsou jeskynní malby v Combarelles ve Francii, které vznikly v období 100-200 n. l. (Historie kondomu, 2012) Ovšem první spolehlivou antikoncepční metodou byl pesar vytvořený v roce 1838. Lékaři si uvědomili, že trpí-li žena chorobou, která ji v případě těhotenství ohrožuje na životě (např. TBC) je doporučení sexuální abstinence nedostatečné, protože žádná manželská dvojice ho nedodrží a vynalezli tak zmíněný pesar. (Čepický a Fanta, 2011, str. 13) Před 2. světovou válkou byly k dispozici pouze velmi omezené nebo neúčinné či dokonce životu nebezpečné antikoncepční metody (např. chirurgická sterilizace ženy nebo dočasná sterilizace ozářením). 9
Kvalitní zvrat v antikoncepci přišel na přelomu 50. a 60. let, kdy byly položeny základy třem skupinám dnes používané moderní antikoncepce nitroděložní, gestagenní a kombinovaná hormonální. (Čepický a Fanta, 2011) Tento zvrat nastal nejen díky vývoji medicíny ale také díky poválečné populační explozi a nutnosti regulace reprodukce, protože naprosto závislé lidské mládě představuje velkou zátěž pro rodinu. V roce 1956 byly provedeny první klinické zkoušky s kombinovanou hormonální kontracepcí a výsledkem bylo, o tři roky později, zavedení prvního přípravku kombinované kontracepce Enovid. První československý kontracepční přípravek přišel na trh v roce 1965 Antigest, který obsahoval 100 μg mestranolu + 5 mg methenmadinon acetátu. V této době bylo sepsáno mnoho dokumentů, v který bylo zakotveno právo rozhodnout se, zda a kdy mít děti. Šlo o: - Prohlášení Teheránské konference OSN o lidských právech (1968), kde bylo přijato, že rodiče mají základní lidské právo svobodně a zodpovědně určovat počet svých dětí a časový dostup mezi nimi. - Světový akční populační plán (1974), který zdůraznil, že potenciálním rodičům se má dostat informací a prostředků, aby tak mohli učinit. - Mezinárodní rok dítěte (1979), kde bylo konstatováno, že dítě má právo narodit se jako dítě chtěné, jehož příchod na vět rodiče plánují. - Světovou deklaraci o přežití, ochraně a rozvoji dětí (1990), jejíž podstata byla v myšlence, že společnost musí podniknout všechno, aby se zabránilo neplánovanému těhotenství, především důkladnou sexuální výchovou a dostupností antikoncepce. - Akční program Mezinárodní konference Spojených národů o populaci a rozvoji (1994) (Čepický a Fanta, 2011) Počet žen užívajících antikoncepci rychle stoupal a zvláště z počátku nebyly vedlejší účinky zaznamenávány. A tak oblíbenost hormonální kontracepce kolísala v závislosti na počtu zpráv o nejrůznějších zdravotních rizicích pilulky. V současné době je estrogen-gestagenní antikoncepce dominantní hormonální antikoncepční metodou. Pro její absolutní význam v zabránění nechtěného otěhotnění svědčí nepřímá úměra mezi jejím užíváním a počtem potratů v ČR. (Fait a Fanta, 2012) 10
V tabulce můžeme vidět zvýšený výskyt interrupcí v letech 1985 1990. (ÚZIS, Potraty, 2010) Ten má na svědomí zvýšený výskyt publikací opožděně popisující nežádoucí účinky antikoncepce, což mělo za následek její následné vysazení. Zde je důležité zmínit, že interrupce není forma antikoncepce, jde o krajní řešení situace selhání antikoncepce. Samotné míře potratovosti v jednotlivých letech se budu věnovat v dalších kapitolách. Obrázek 2 - Vývoj obecných měr potratovosti (Zdravotnická statistika, 2011) 2.2. Spolehlivost antikoncepce Účinnost antikoncepce je hodnocena tak zvaným Pearl indexem, tedy počtem žen ze 100, které by otěhotněly při užívání sledované metody po dobu jednoho roku. Nejčastější příčinou při selhání antikoncepce je opomenutí užití tablety (non compliance). Pearl index = Čím je index nižší, tím je spolehlivost vyšší. 11
Metoda Pearl Index REVERZIBILNÍ METODY Nechráněný styk 80,00 85,00 Spermicidy 0,68 25,00 Kondom 14 COC 0,10 0,40 Perorální gestageny 0,14 9,60 Depotní gestageny 0,00 1,00 Nitroděložní tělísko s mědí 0,20 0,80 Nitroděložní systém s levonorgestrelem 0,02 0,20 IREVERZIBILNÍ METODY Ženská sterilizace 0,00 0,50 Mužská sterilizace 0,00 0,15 Tabulka 6 - Pearl index, Vlastní tvorba, Zdroj: Fait a Fanta, 2012 Z výše uvedené tabulky můžeme vyčíst další dělení antikoncepce, a to na: reverzibilní s jednoduchým návratem plodnosti po jejím vysazení a ireverzibilní, která ukončuje přirozenou možnost oplodnění. Ireverzibilní metody jsou určeny pro jedince, kteří již dosáhli plánovaného počtu dětí, nebo by případným těhotenstvím riskovali zhoršení svého zdravotního stavu či přenos dědičné poruchy na případné potomky. (Fait a Fanta, 2012) 12
3. Kombinovaná hormonální kontracepce Celosvětově nejrozšířenějším a zároveň nejspolehlivějším typem antikoncepce je kombinovaná hormonální antikoncepce (dále COC combined oral contraception). Její začátek se datuje do období po první světové válce, kdy byly postupně získávány znalosti o blokování ovulace pomocí estrogenů a gestagenů. (Rob a kol., 2008, str. 121) 3.1. Hormony Hormony jsou endokrinní poslové, kteří vyvolávají v cílových buňkách odpovědi. Hormony tvoří dvě velké skupiny: steroidní hormony, syntezované ve žlázách mezodermálního původu a peptidy. Mnoho hormonů má krátký poločas, ale jejich účinek trvá dlouho. Protože jsou hormony transportovány v plazmě, jsou všechny buňky vystaveny všem hormonům; přesto každý hormon specificky ovlivňuje jen vybrané cílové buňky. Každá cílová buňka musí být proto vybavena rozpoznávacím místem, receptorem. Vazba hormonu s receptorem aktivuje výkonné místo receptoru a zahájí sled reakcí, které uskuteční účinek příslušného hormonu. V případě pohlavních hormonů má prvotní stimulus pro hormonální odpověď počátek v centrální nervové soustavě. Informace převáděné do vyšších mozkových center se dostanou prostřednictvím synaptického spojení do hypotalamu, kde vyvolají neurosekreci. Výstupní informace z hypotalamu jsou zesíleny v předním nebo zadním laloku hypofýzy (podvěsek mozkový), kde proběhne sekundární hormonální sekrece. (Silbernagl a Despopoulos, 2004) Lze říci, že pohlavní hormony mají rozmanité funkce, které daleko přesahují rozmnožovací funkci. Kromě primárních a sekundárních pohlavních znaků, působí na pokožku, kosti, cévy, centrální nervový systém, na mozkové funkce a další cílové orgány. Podle cílového orgánu mohou tyto hormony podporovat růst, ale také mu zabraňovat. (Vollmer, 1999) Pohlavní hormony nepůsobí jen na tělesnou konstituci, ale i na mentalitu. Zřetelným dokladem je cyklické kolísání nálady a mentální pohody v závislosti na menstruačním cyklu: nejvýrazněji se objevují v premenstruálním období, kdy hladiny pohlavních hormonů jsou nejnižší. (Schreiber, 2004) 13
Obrázek 3 - Negativní zpětná vazba (Převzato z přednášky MUDr. Kutinové Canové) 3.2. Ženský reprodukční systém Ve vaječnících ženy je od narození uskladněno asi 400 000 vajíček nebo spíše jejich zárodků. Tyto folikuly (vaječné váčky) od puberty pravidelně jednou za měsíc dozrávají a uvolňuje se z nich vajíčko. Tento růst je stimulován hormonem z podvěsku mozkového, folikulostimulačním hormonem, který je krátce nazýván FSH. V obalu, který obklopuje vajíčko, se tvoří nejdůležitější ženský pohlavní hormon, estrogen. Množství estrogenů během cyklu kolísá. Nejnižší je v období menstruace, i když ani tehdy vaječníky zcela neustanou s tvorbou estrogenu. Uprostřed cyklu, ve dnech kolem ovulace, dosahuje koncentrace estrogenu vrcholu a potom klesá. Obrázek 4 - Hormonální změny v průběhu menstruačního cyklu (www.gyn.cz) 14
Estrogen se mimo jiné stará o tvorbu sliznice v děloze. Ta se v průběhu cyklu ztlušťuje a vypolštářuje dělohu zevnitř tak, aby se tam v průběhu oplodnění mohlo usadit rýhující vajíčko. Estrogen a FSH ovšem samy nestačí na to, aby přibližně uprostřed cyklu způsobily skok dozrávajícího vajíčka z vaječníku do vejcovodu. K tomu je nutný ještě luteinizační hormon, krátce LH, z hypofýzy. Ten je však ve větším množství vylučován teprve tehdy, když je vajíčko dostatečně zralé a oznámí to hypofýze množstvím estrogenů, které vyloučí do krve. Při ovulaci je vajíčko vypuzeno z vaječníku a zachyceno vejcovodem. Jelikož mezi vaječníkem a vejcovodem není žádné přímé spojení, přehrne se třásnitý trychtýřovitý otvor vejcovodu v době ovulace přes vaječník a vytáhne vajíčko mírnými sacími pohyby. Teď vajíčko putuje asi čtyři dny vaječníkem do dělohy a během této doby může být oplodněno spermií. Mezitím vykonává progesteron, tvořený v obalu vajíčka, který zůstal ve vaječníku, množství důležitých úkolů: v první řadě zabraňuje tomu, aby se děloha stahovala a vypudila oplodněné vajíčko. V prvních týdnech těhotenství zabraňuje progesteron předčasným porodním bolestem; kromě toho se stará o to, aby byla děloha dobře prokrvena a zásobena živinami, aby byla optimálně vybavena pro plod. Pokud vajíčko nebylo oplodněno, ustane brzy i produkce progesteronu, což vede k transformaci vajíčka na tzv. žluté tělísko (což je vlastně vajíčko, které ztratilo schopnost být oplodněno a je vyplněno tukovou tkání, která se podílí na produkci steroidních hormonů). Během následujících dvou týdnů dojde k zhroucení buněčných stěn tělíska a dojde k menstruaci. Při ní je vypuzena i část děložní sliznice, vybudované díky estrogenu a nyní nepotřebné. (Volmer 1999) 15
Obrázek 5 - Působení hypofýzy na vaječníky (Převzato z http://www.hormony.estranky.cz/fotoalbum/obrazova-priloha/zarodecne-zlazy/#photo_25) cyklus Na výše uvedeném obrázku je znázorněno působení hypofýzy na menstruační (1-kolísání hormonální činnosti hypofýzy, 2-růst a prasknutí folikulu, 3-kolísání hormonální činnosti vaječníků, 4-růst a rozklad děložního endometria, 5-vývoj průměrné tělesné teploty) 3.3. Mechanizmus účinku COC Na kontracepčním efektu kombinovaných přípravků se podílí několik mechanizmů. Nejvýznamnější z nich je již zmíněná inhibice ovulace, zprostředkovaná jak estrogenní tak gestagenní složkou přípravku. Podávání konstantních dávek steroidů zabraňuje vzniku pozitivní zpětné vazby a tím inhibuje preovulační vzestup hladiny LH. (Cibula a kol, 2002, str. 207) 16
Na vysoké spolehlivosti kombinovaných přípravků se podílí i vliv gestagenní složky na vývoj folikulu, na motilitu vejcovodu i na strukturu endometria. Sliznice děložní nedosahuje fáze pokročilé sekrece a není dostatečně receptivní pro oplozené vejce. Mění se charakter cervikálního hlenu, který se stává hůře prostupným pro spermie a snižuje jejich motilitu. (Cibula a kol., 2002, str. 208) Estrogenní složka zabezpečuje především pravidelnost cyklu, zatímco vlastní kontracepční účinnost je zajištěna působením progestinu. 3.4. Farmakologie COC Léčiva (farmaka) jsou látky nebo směsi látek, která jsou podávána člověku za účelem diagnostiky, léčby nebo prevence onemocnění. Léčivé látky jsou suroviny, tj. látky nebo směsi látek, které jsou určeny pro přípravu dalších typů léčiv. Léčivé přípravky vznikají upravením léčivých látek do konkrétní lékové formy (prášek, mast, tableta). Mohou být použity v terapii, prevenci i jako diagnostické prostředky. Léky jsou léčivé látky a přípravky upravené k použití (ampule, tuby přesně označené, opatřené informačním letákem s důležitými informacemi). A vydávané pacientům. Jsou vyráběny celou řadou farmaceutických firem, proto jsou označovány jako hromadně vyráběné léčivé přípravky. V ČR mohou být používány jen řádné registrované léky. (Hynie, 2001) 3.4.1. Estrogenní složka Po první světové válce byly hledány optimální a co nejnižší dávky hormonů. Snižování dávek bylo motivováno snahou o snížení rizika kardiovaskulárních postižení. Ve všech dostupných CC je jako estrogenní složka použit ethinylestradiol (dále EE). (Fait a Fanta, 2012) Ethinylestradiol je silně účinná látka zejména po perorálním podání a je pomalu metabolizován v játrech. Maximální hladiny v plasmě je dosaženo dvě hodiny po perorálním podání, poločas je asi 7 hodin, za 24 hodin klesne plasmatická hladina na 20-30% maximální hodnoty. (Kolařík a kol., 2011) 17
3.4.2. Rozdělení COC Moderní COC obsahují maximálně 0,05 mg EE. Podle toho také můžeme dělit COC na: - Vysoko dávkové (0,04 0,05 mg EE) - Nízko dávkové (0,03 0,0375 mg EE) - Velmi nízko dávkové (0,015 0,02 mg EE) Další dělení COC je podle konstrukce, tedy podle dávky estrogenu a progestinu v jednotlivých tabletách měsíčního balení. Podle MUDr. Roba rozeznáváme tyto preparáty: - Monofázické preparáty (jednofázové, konvenční), kdy se dávka estrogenu a gestagenu v tabletě během cyklu nemění. Obrázek 6 - Monofázické preparáty (Převzato z www.hormonalni-antikoncepce.cz) - Bifázické preparáty (dvoufázové) každá tableta obsahuje konstantní dávku EE a v prvních 11 dnech méně progestinu než v následujících 10. Obrázek 7 - Bifázické preparáty (Převzato z www.hormonalni-antikoncepce.cz) - Trifázické preparáty (třístupňové) u těchto preparátů je možné několik dávkových kombinací, např. prvních šest dní nejnižší dávka EE i progestinu, následujících pět dnů se zvyšuje dávka EE i progestinu a posledních 10 má snížený obsah EE a zvýšený obsah progestinu. Kombinace estrogenů a gestagenů se snaží napodobit fyziologický rytmus menstruačního cyklu. Smyslem tohoto uspořádání je snížit celkovou měsíční dávku gestagenu při zachování plné antikoncepční účinnosti. Obrázek 8 - Trifázické preparáty (Převzato z www.hormonalni-antikoncepce.cz) 18
- Kombifázické preparáty v této konstrukci se v polovině cyklu změní hladina EE i progestinu. Preparáty můžeme také mimo jiné rozdělit podle počtu aktivních tablet. Nejčastější režim pracuje s podáváním 21 účinných tablet a sedmidenní pauzy nebo 7 placebových tablet. Velmi nízko dávkové a novější preparáty mají 24 účinných tablet a 4 tablety placebové. Ojediněle se vyskytne COC s 22 účinnými tabletami a 6 denní pauzou. Ve dnech bez podávání hormonů dochází vlivem spádu jejich hladin k děložnímu krvácení pseudomenstruaci. (Fait a Fanta, 2012) 3.4.3. Gestagenní složka V předchozí kapitole jsem se zmínila o dělení COC podle dávky ethinylestradiolu. A protože jde o kombinovanou hormonální antikoncepci, zaměřím se nyní na druhý hormon obsažený v COC. Jde o gestageny, látky ze skupiny syntetických analog steroidů, které často bývají nazývány kontracepční steroidy. (Kolařík, 2011) Gestageny jsou na rozdíl od estrogenů specifickou složkou COC. Jedinečnost jednotlivých preparátů je právě založena na zvoleném progestinu. MUDr. Fait uvádí ve svém průvodci různé označení progestinů v COC: - Reziduálně androgenní - Slabě androgenní až s téměř nulovou reziduální androgenní aktivitou - Antiandrogenní 19
Účinek Progestagenní Androgenní Antiandrogenní Antialdosteronová Glukokortikoidní Estrogenní Antigonadotropní Antiestrogenní Progesteron + - (+) + (+) - + + Drospirenon + - + + - - + + Cyproteronacetát + - + - (+) - + + Desogestrel + (+) - - - - + + Dienogest + - + - - - + (+) Gestoden + (+) - (+) - - + + Chlormadinonacetát + - + - + - + + Levonorgestrel + (+) - - - - + + Lynestrenol + + - - - + + + Medroxyprogesteronacet át + (+) - - (+) - + + Norethisteron + + - - - + + + Norgestimat + (+) - - - - + + Tabulka 7 - Srovnání některých vlastností progestinů, Vlastní tvorba, Zdroj: Fait a Fanta, 2012 + klinicky významné, (+) klinicky nevýznamné, - nulová aktivita 20
Na základě chemické struktury lze progestiny dělit na deriváty 17αhydroxyprogesteronu (cyproteronacetát) a 19-nortestosteronu, které se dělí na estrany (norethisteron, lynestrenol, dienogest) a gonany (levenorgestrel, gestoden, desogestrel, norgestimat). Gestoden, desogestrel a norgestimat jsou pro svoji minimální androgenicitu řazeny mezi tak zvané progestiny III. generace, ale obecně je od dělení progestinů do generací ustupováno. Samotnou skupinu tvoří derivát spironolaktonu, drospirenon. (Fait a Fanta, 2012, str. 23) Výše uvedené rozdělení gestagenů však nic nenapovídá o jejich vazbách na receptory. Teprve tyto vazby a jejich kvalita jsou vyjádřením klinického působení hormonu na organismus ženy. Rovněž je třeba zdůraznit, že některé gestageny mohou své účinky realizovat až působením svých metabolitů a nikoliv přímou vazbou na receptory. Je logické, že všechny užívané gestageny mají antiestrogenní účinek (Unzeitig, 2012) viz tabulka níže. Důležitými jsou i farmakokinetické údaje jednotlivých gestagenů. Čím vyšší je jejich biologická dostupnost, tím nižší může být podaná dávka. Protože je při zpracování odbouráváno méně hormonů, není tolik zatěžován jaterní metabolismus. (Unzeitig, 2012) 3.4.3.1. Syntetické steroidní gestageny Kontracepční gestageny se dnes klasifikují jako gestageny první, druhé a třetí generace. Základní molekuly, od nichž se gestageny odvozují je estran, gonan a pregnan. 21
Tabulka 8 Syntetické steroidní gestageny, Vlastní tvorba, Zdroj: Cibula a kol. 2002 Syntetické steroidní gestageny Estranové gestageny Gonanové gestageny Pregnanové gestageny 1. generace 2. generace 3. generace do "generační klasifikace nezařazeny Norethindron dl-norgestrel Desogestrel Medroxyprogesteronacetát Norethindron acetát Lynestrenol Norethynodrel Levonorgestrel Gestoden Chlormadinonacetát Ethynodiol diacetát Norgestimát Cyproteronacetát Nor-Pregnany: Nomegestron Nestorone Norethiresteron (NES) se kompletně a rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Vzhledem k výraznému first-pass efektu se jeho biologická dostupnost pohybuje jen mezi 47-73%. (Cibula a kol., 2002, str. 204). Zajímavý je jeho účinek anabolický, androgenní a parciálně estrogenní. V současné době je v ČR jedinou COC s tímto progestinem Trinovum (trifázická COC). Lynestrenol (LYN) je typickým představitelem prodrug. Je velmi dobře absorbován gastrointestinálním traktem a urychleně konvertován v játrech na vlastní účinnou látku norethisteron. (Cibula a kol, 2002, str. 204) Levonorgestrel (LNG) je historicky prvním zástupcem gonanů. Má výraznější gestagenní účinek. LNG téměř nepodléhá first-pass efektu, jeho biologická dostupnost je proto téměř 100%. (Gravistat 125, Minisiston, Loette, Triquilar, Trinordiol 21, Triregol). Desogestrel (DSG) je zástupcem prodrug. Mateřská látka nemá žádnou afinitu k progesteronovému receptoru. (Cibula a kol., 2002, str. 205) Velmi rychle se však metabolizuje ve sliznici tenkého střeva a v játrech. (Gracial, Marvelon, Regulon, Adele, Laurina, Mercilon, Natalya, Novynette). 22
Gestoden (GSD) má 100% biologickou dostupnost a nejvyšší gestagenní aktivitu z užívaných progestinů, má rovněž antimineralokortikoidní aktivitu. (Femoden, Minulet, Katya, Logest, Lunafem, Artizia, Harmonet, Lindynette 20, Sunya, Stodette, MInesse, Mirelle, Tri-Minulet, Miligest). Norgestimat (NGM) má sice vlastní gestagenní aktivitu, ale vzhledem ke krátkému biologickému poločasu je důležitá aktivita jeho metabolitů. (Cilest, Pramino). Chlormadinonacetát (CMA) se rychle vstřebává s maximální koncentrací po 2 hodinách od aplikace. Je silně lipofilní a je kumulován v tělesném tuku. Blokuje androgenní receptory a indukuje jejich downregulaci. (Belara, Clormetin, Esete). Dienogest (DNG) (Jeanine, Foxinette, Bonadea, Dienille) a Drospirenon (DRSP) (Yadine, Sylviane, Jangee, Softine, Rhonga, Maitalon, Yasminelle, Belanette, Softinelle, Yaz, Eloine) jsou představiteli generace nových progestinů, u kterých dominuje snaha o zlepšení snášenlivosti a neantikoncepčních přínosů COC. Cyproteronacetát (CPA) je pregnanový derivát s gestagenní aktivitou. Může také působit jako silný antiandrogen. Mimo jiné se používají v léčbě hirsutismu a akné. (Diane-35, Minerva, Chloe, Vreya). 3.5. Neperorální aplikační formy kombinované antikoncepce V poslední době se objevují i jiné aplikační formy, než je pilulka. Jde o transdermální antikoncepční systém EVRA a vaginální kroužek Nuva Ring. Za dominantní přínos těchto těchto systémů je považováno vynechání nutnosti každodenní aplikace, a tím i eliminace možných chyb pacientek. Evra je antikoncepční náplast o rozměrech 4,5 x 4,5 cm s týdenní aplikační dobou. Náplast obsahuje EE a norelgestromin. Užívá se po dobu 3 týdnů a ve čtvrtém týdnu se nenalepí nová náplast a dojde k pseudomenstruačnímu krvácení. Pro EVRU nebylo potvrzeno snížení rizika TEN, i přes vynechání first pass efektu průchodem jaterní buňkou. Nuva Ring je flexibilní vaginální kroužek uvolňující po 3 týdny EE a etonogestrel. Kroužek je 4mm tlustý a v průměru má 54 mm. Celý je tvořen platem Evatane, v němž jsou navázány účinné látky, které jsou kryty membránou. 23
4. Účinky kombinovaných kontraceptiv V této kapitole se zaměřím jak na nežádoucí účinky, tak i na pozitivní přínosy kombinované hormonální kontracepce. Některá relativní rizika zjištěných nežádoucích účinků porovnám v další kapitole se skutečnými daty zjištěnými ze Státního ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR. 4.1. Nežádoucí účinky Při podání léku se může pacient setkat s nepříznivou odezvou, jde o nežádoucí účinek. Nežádoucí účinek je nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání léku. Závažný nežádoucí účinek je každý nežádoucí účinek, který má za následek úmrtí pacienta, ohrožení života, vyžaduje přijetí do nemocnice nebo prodloužení pobytu v nemocnici, má za následek trvalé či významné poškození zdraví nebo omezení schopností, nebo se projeví jako vrozená anomálie či vada u potomků. (SÚKL, 2012) Za bezpečný přípravek je používán takový, jehož přínos léčby je větší než riziko související s podáním přípravku. Možné nežádoucí účinky jsou uvedeny v příbalovém letáku každého přípravku. Častější nežádoucí účinky COC jsou charakteru diskomfortu bez dlouhodobého ohrožení zdraví ženy. Patří sem bolest hlavy, napětí v prsou, nervozita, podrážděnost a zvýšení hmotnosti. Za nejčastější mechanismus jejich vzniku je považována retence tekutin. (Fait a Fanta, 2012, str. 27) Některé publikace však uvádějí, že změna hmotnosti nesouvisí s COC ale se sebekontrolou a změnou životního stylu. 24
Přínosy snížení Zvýšení rizika rizika Prokázané Možné Prokázané Možné Kontrola krvácení Benigní nemoci prsu Kardiovaskulární komplikace Karcinom hrdla Hyperandrogenní syndrom Sideropenická anemie Pánevní záněty Funkční ovariální cysty Karcinom ovaria Kolorektální karcinom Děložní myomy Revmatoidní artritida Tyreopatie Žaludeční vředy Karcinom endometria Kostní hmota Mimoděložní těhotenství Dysmenorea Kongestivní pelipatie Tabulka 9 - Přínosy a rizika COC, Vlastní tvorba, Zdroj: Fait a Fanta, 2012 25 děložního Karcinom prsu 4.1.1. Tromboembolická nemoc Nejzávažnější komplikací je tromboembolická nemoc (dále TEN). Tento klinický pojem zahrnuje dva děje. Vznik krevní sraženiny uvnitř cévního řečiště a vmetení sraženiny do cév na jiném místě. TEN se v populaci vyskytuje s incidencí 1 : 1 000, ve věku do 45 let jen 1 : 10 000. Kombinovaná hormonální antikoncepce je jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů. (Fait a Fanta, 2012, str. 29) Rizikové faktory tromboembolické nemoci Rodinná anamnéza tromboembolické příhody Vrozená koagulopatie Obezita Dlouhodobá imobilizace Rozsáhlé varixy Tabulka 10 - Rizikové faktory TEN, Vlastní tvorba, Zdroj: Cibula a kol. 2002 Původní zprávy o extrémně zvýšeném riziku TEN se týkaly přípravků s vysokým obsahem estrogenu a byly často zkresleny chybou způsobenou nesprávnou diagnostikou hluboké žilní trombózy. Ve velkých, kvalitně provedených studiích, se relativní riziko TEN u dnešních přípravků pohybuje okolo 3 4. Uživatelky COC mají tedy troj- až čtyřnásobně zvýšené riziko TEN oproti ženám, které neužívají žádnou kontracepci.
Riziko TEN vzrůstá již po 3 měsících užívání a dále není ovlivněno dobou užívání přípravku. Řada studií prokázala výrazný pokles rizika se snížením dávky na 50µg EE, později další snížení rizika s rozšířením přípravků s obsahem 30-35µg EE. Mezi přípravky s nižší dávkou již nebylo potvrzeno rozdílné riziko. Vedle dávky estrogenu je riziko TEN ovlivněno i zvoleným progestinem a jeho dávkou. Několik studií demonstrovalo vyšší riziko TEN u přípravků obsahujících gestoden a desogestrel, ve srovnání s přípravky s obsahem levonorgestrelu. (Cibula a kol., 2002, str. 220 221) 4.1.2. Infarkt myokardu Podle MUDr. Faita se relativní riziko infarktu myokardu pro uživatelky COC pohybuje mezi 2 až 3,2. Prakticky není zvýšeno u žen do 35 let. Nicméně v kombinaci s kouřením se situace mění, u kuřaček pod 35 let je RR rovno 10, nad 35 let 120. Hypertenze a kouření jsou nejvýznamnějšími rizikovými faktory, které podání COC násobí. (Fait a Fanta, 2012) Infarkt myokardu Incidence 100 000 / rok Fertilní ženy populace 5 Ženy do 35 let Ženy nad 35 let Nekuřačky 4 10 Nekuřačky + COC 4 40 Kuřačky 8 88 Kuřačky + COC 43 485 Tabulka 11 - Riziko kouření při COC, Vlastní tvorba, Zdroj: Fait a Fanta, 2012 4.1.3. Cévní mozková příhoda Vzhledem ke zvýšenému výskytu trombózy je diskutováno i riziko cévní mozkové příhody. Téměř všechny velké studie neprokázaly u uživatelek COC zvýšené riziko hemoragické (krvácivé) cévní mozkové příhody (CMP). O něco vyšší bylo riziko ischemické CMP s relativním rizikem 0,89 2,99. Riziko ischemické či hemoragické CMP však bylo výrazně vyšší u uživatelek s hypertenzí a u kuřaček. (Cibula a kol., 2002) Kouření a hypertenze jsou tedy stejně jako u infarktu myokardu důležitými rizikovými faktory, které zvyšují incidenci kardiovaskulárních komplikací u uživatelek hormonální kontracepce. 26
4.1.4. Karcinom prsu Doba užívání nízko dávkované antikoncepce je relativně krátká pro zjištění možné závislosti rozvoje karcinomu prsu a užívání COC. Stanovení objektivního rizika vyplývajícího z užívání COC komplikuje mimo jiné skutečnost, že uživatelky mají nižší paritu a pozdější věk prvního těhotenství. Podle MUDr. Cibuli je těhotenství významným protektivním faktorem, snižujícím celoživotní riziko karcinomu prsu. 4.1.5. Pohlavně přenosné choroby Příčinou vyššího výskytu HPV infekce a tedy častějších dysplazií čípků, či cervicitid způsobených pohlavně přenosnou bakterií Chlamydia trachomatis u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce, je zřejmě větší ektopie na děložním čípku, vyšší počet sexuálních partnerů a ignorování bariérových metod. (Kuželová a kol., 2005, str. 40) 4.2. Neantikoncepční přínosy U každé ženy provází užívání hormonální kontracepce řada příznivých účinků. Jen malá pozornost je věnována tomu, jak velkému počtu umělých přerušení těhotenství, jiných operačních výkonů, hospitalizací, pracovních neschopností a jiných zdravotních komplikací zabrání užívání hormonálních přípravků. Jedná se přitom o účinky, které vzhledem k počtu uživatelek znamenají výrazný přínos pro zdravotní stav žen fertilního věku. Příznivých účinků se dnes hojně využívá i v mnoha léčebných indikacích. (Cibula a kol., 2002) Nejvýznamnějším příznivým účinkem je samozřejmě zábrana nechtěného otěhotnění. S kontracepčním účinkem souvisí i snížení rizika mimoděložního těhotenství. Uživatelky COC mají asi 500x nižší riziko ektopické gravidity ve srovnání se ženami, které neužívají žádnou kontracepční metodu. Přípravky hormonální kontracepce jsou nejvhodnější léčbou pro většinu žen s menoragií nebo hypermenoreou. U vysokodávkových přípravků s obsahem 50µg ethinylestradiolu byla krevní ztráta během menstruace snížena až o 50%. I když se průměrná krevní ztráta snižuje méně, lze významné snížení pozorovat právě u žen se silnějším menstruačním krvácením. Účinek kontracepčních přípravků je srovnatelný s účinkem antifibrinolytik. (Cibula a kol., 2002) 27
Kombinované přípravky snižují na minimum výskyt korpusluteálních ovariálních cyst (snížení rizika o 78%) a významným způsobem snižují výskyt folikulárních cyst (snížení rizika o 50%). Tento pozitivní účinek nelze však očekávat u třífázové konstrukce. Žena s anamnézou symptomatických ovariálních cyst by proto měla užívat přípravek monofázový. Také byl několika studiemi prokázán vliv při užívání přípravků COC na riziko vzniku kolorektálního karcinomu. Mechanismus je vysvětlován příznivým ovlivněním cestou estrogenních receptorů prokázaných ve sliznici střeva. (Fait a Fanta, 2012, str. 38) Taktéž teoretický předpoklad ochrany před nádory ovaria a endometria byl potvrzen mnoha studiemi případů a kontrol s několika observačními studiemi. U obou je snížení rizika úměrné délce užívání. Mezi další příznivé účinky patří: léčba hyperandrogenního syndromu, snížení rizika karcinomu endometria, nižší incidence fibroadenomu, benigních mastopatií i benigních cyst prsu, potlačení příznaků premenstruálního syndromu, snížení výskytu pánevní zánětlivé nemoci a endometriózy, nižší výskyt revmatoidní artritidy. Mimo jiné má COC všeobecně dobrý vliv na pleť. Příznivé účinky kombinované hormonální kontracepce Snížení intenzity a délky menstruačního krvácení Snížení výskytu funkčních ovariálních cyst Snížení rizika ektopické gravidity Snížení rizika pánevní zánětlivé nemoci Snížení výskytu karcinomu endometria a ovaria Snížení výskytu benigních lézí prsu Příznivý efekt na kožní androgenní obtíže Snížení produkce androgenů u žen s hyperandrogenním syndromem Zlepšení některých symptomů premenstruálního syndromu Snížení intenzity dysmenorey Snížení frekvence záchvatů u některých pacientek s katameniální epilepsií Tabulka 12 - Příznivé účinky COC, Vlastní tvorba, Zdroj: Cibula a kol. 2002 28