Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls55020/2009, sukls55027/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU P E N I C I L I N G 1,0 DRASELNÁ SOĽ BIOTIKA P E N I C I L I N G 5,0 DRASELNÁ SOĽ BIOTIKA Prášek pro přípravu injekčního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Benzylpenicillinum kalicum 1 000 000 m.j. nebo 5 000 000 m.j. v injekční lahvičce Obsahuje draslík. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku. Popis přípravku: bílý nebo téměř bílý mikrokrystalický prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Podávání draselné soli benzylpenicilinu je indikováno na začátku léčby těžkých infekcí způsobených patogeny citlivými na penicilin. Je lékem první volby u pneumonií a dalších infekcí vyvolaných pneumokoky, infekcích vyvolaných pyogenními streptokoky a meningokoky, dále při léčbě antraxu, difterie, lues, listeriózy, aktinomykózy. Je účinný při infekcích vyvolaných klostridiemi a korynebakteriemi a při léčbě všech jiných infekcí způsobených původci citlivými na penicilin. Megadávky benzylpenicilinu jsou indikovány při léčbě subakutní bakteriální endokarditidy a bakteriální meningitidy, pokud testy prokáží dobrou citlivost agens prvního původce. Penicilin G je vysoce efektivní v léčbě různých stadií syfilidy i u pacientů s HIV. Léčba hepatotoxických otrav 1. typu (otravy muchomůrkou zelenou a dalšími 27 druhy hub, které obsahují amatoxiny). 4.2 Dávkování a způsob podání Z farmakokinetických údajů vyplývá, že draselnou sůl benzylpenicilinu je nutno podávat každou čtvrtou nebo nejpozději každou šestou hodinu, a proto se přípravek hodí jen pro ústavní léčbu. Dávkování závisí na druhu a lokalizaci infekčního procesu, na citlivosti etiologického agens a věku pacienta. Při léčbě běžných infekcí se podává 25 000-100 000 m.j./kg/den rozdělených do 4-6 dílčích dávek. Obvyklé denní dávky jsou: děti do 1 roku 100 000 m.j. děti od 1 roku do 6 let 400 000 až 1 000 000 m.j. děti nad 6 let a dospělí 800 000 až 2 400 000 m.j. Tyto dávky se podávají ještě nejméně 3 dny po poklesu teploty a vymizení klinických příznaků onemocnění. Dávkování u dětí nad 6 let a dospělých musí být u pneumokokových infekcí až 5x vyšší kvůli snížené citlivosti. K zakončení léčby streptokokových infekcí při angíne je jako prevence revmatické horečky potřebné podat injekci léčivého přípravku Pendepon Compositum. Při léčbě subakutní bakteriální endokarditidy a při bakteriálních meningitidách se používají megadávky, t.j. 15-30 - 60, maximálně 80 milionů m.j. denně. Při podávání megadávek nemá jednotlivá dávka překročit 10 milionů jednotek a má se aplikovat v intravenózní infuzi nejméně jednu hodinu. Při dávkách nad 5 milionů jednotek je potřebná kontrola funkce ledvin nejpozději od druhého dne terapie. Při denní dávce nad 20 milionů jednotek třeba počítat s výskytem neurotoxických reakcí, které se objevují při překročení hladiny penicilinu 12 m.j./ml likvoru. Dětem je možné podávat i megadávky 0,5-1,0 milion m.j. na kg tělesné hmotnosti denně, ale musí se pamatovat na zvýšený přívod draslíku. Při projevech podráždění CNS se musí aplikace přerušit, popřípadě podat antikonvulzivum. Při aplikaci megadávek draselné soli benzylpenicilinu je nutné kontrolovat kalémii. Takovou léčbu je proto možné provádět jen v zařízeních, kde je možná její průběžná kontrola. Dávka penicilinu G při léčbě syfilidy je 5-20 mil. m.j. denně po dobu 3-4 týdnů. V oftalmologii k léčbě infekcí vyvolaných citlivými mikroby subkonjunktiválně 200 000 m.j. rozpuštěné v 1 ml fyziologického roztoku, tuto aplikaci nutno kombinovat s parenterálním podáním. 1/5
K léčbě otrav houbami (hepatotoxické otravy) je potřebné podávat megadávky penicilinu G t.j. 300 000 až 2 000 000 m.j. na kg tělesné hmotnosti a den i.v. po dobu tří dnů dospělým, dětem i gravidním ženám. Léčbu je vhodné kombinovat s podáváním silymarinu v dávce 20 mg na kg tělesné hmotnosti a den v i.v. infuzi 3 až 4 dny. 4.3 Kontraindikace Kontraindikací je hypersenzitivita na peniciliny a cefalosporiny. Opatrnost je potřebná při podávání osobám, které mají v anamnéze alergii, bronchiální astma, sennou rýmu a kopřivku. Mimořádně opatrně se musí podávat megadávky dětem do 6 týdnů a osobám nad 60 let se zhoršenými tubulárními funkcemi ledvin. Podávání benzylpenicilinu není kontraindikováno v graviditě, šestinedělí, v laktaci a ani u nemocných s insuficiencí ledvin (pokud se nepodávají megadávky). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tento přípravek obsahuje 65,7 mg (1,68 mmol) draslíku v jedné dávce. Je nutné vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkci ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku. Při aplikaci megadávek draselné soli benzylpenicilinu se musí počítat se značným přívodem draslíku do organizmu, a proto se nesmí podávat megadávky při hyperkalémii a stavech, které ji vyvolávají. Penicilin možno podávat i lidem s alergií na penicilin, vyžaduje-li onemocnění léčbu penicilinem, po desenzibilizaci podáváním postupně se zvyšujících dávek penicilinu. Desenzibilizaci možno provádět pouze na jednotce intenzivní péče, protože tato procedura nese riziko ohrožení života. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při současném podávání s bakteriostatickými antibiotiky (tetracykliny, chloramfenikolem, erytromycinem) nastává vzájemné snížení účinku. Benzylpenicilin snižuje účinnost perorálních antikoagulancií. Chlorpromazin snižuje účinnost benzylpenicilinu. Současné podávání probenecidu způsobuje vzájemné zvýšení plazmatických hladin. Hladinu penicilinu v krvi zvyšuje současná aplikace salicylátů, aminofenazonu a vitaminu C. Benzylpenicilin zvyšuje hyperkalemickou účinnost jiných látek, vyvolává falešnou pozitivitu testů na přítomnost bílkovin a cukru v moči. 4.6 Těhotenství a kojení Dlouhodobými zkušenostmi s podáváním benzylpenicilinu se potvrdila bezpečnost pro plod. V běžných dávkách není přípravek kontraindikován. Penicilin přechází do mateřského mléka a může být příčinou senzibilizace i alergické reakce. Proto po dobu podávání penicilinu kojení raději přerušit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Penicilin G nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejzávažnějším nežádoucím účinkem jsou alergické reakce, jejichž výskyt je častější u osob s alergickou dispozicí (1-10 % pacientů). Nejtěžším projevem je anafylaktická reakce, která se dostaví za 1-2 minuty po podání (někdy do půl hodiny, ojediněle i později) formou kolapsu až kardiorespiračního selhání s případným letálním koncem. Při anafylaktickém šoku po aplikaci benzylpenicilinu třeba především zvládnout selhání krevního oběhu a případné poruchy dýchání adrenalinem, noradrenalinem, hydrokortizonem, podat antihistaminika a vápník. Postupuje se podle zásad pro zvládnutí těchto reakcí. Podávání megadávek vyvolává vyšší výskyt nežádoucích účinků. Mohou se dostavit poruchy funkce ledvin, jater, krvetvorby a CNS. Nejčastěji se po aplikaci megadávek benzylpenicilinu dostavuje přechodná hořkost v ústech, bolesti hlavy, někdy zvracení a také příznaky podráždění CNS: lokalizované křeče svalů tváře nebo končetin, epileptiformní záchvaty až generalizované tonicko-klonické křeče případně až kóma. V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit): MedDRA třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Frekvence Velmi vzácné Nežádoucí účinek Eozinofilie Trombocytopenie Hemolytická anemie Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy 2/5
MedDRA třídy orgánových Frekvence Nežádoucí účinek systémů Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, zvracení, průjem Velmi vzácné Pseudomembranozní kolitida Poruchy ledvin a močových cest Intersticiální nefritida (riziko intersticiální nefritidy Méně časté se zvyšuje s délkou terapie) Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté exantém, pruritus, Velmi vzácné Lyellův nebo Stevens-Johnsonův syndrom Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné Bolesti kloubů Cévní poruchy Méně časté Hemoragie Vaskulitida Poruchy imunitního systému Méně časté Příznaky podobné sérové nemoci: urtikárie, horečka, angioneurotický edém, intenzivní pruritus a respirační obtíže. Velmi vzácné Závažné alergické reakce, např. anafylaktický šok Časté Jarisch-Herxheimerova reakce* Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Cholestatická žloutenka, lupus erytematodes * Při léčbě syfilidy vzniká až v 50 % případů Jarisch-Herxheimerova reakce, která se projevuje horečkou, pocením, bolestmi hlavy až kolapsem. Příčinou je uvolnění endotoxinu. Při kardiovaskulární syfilidě může mít tato reakce velmi těžký průběh (primární atrofie n. optici, nervová hluchota) a může skončit až letálně. 4.9 Předávkování Benzylpenicilin je antibiotikum s velmi nízkou toxicitou. LD 50 u myší a potkanů je vyšší než 5000 mg / kg, co je možno považovat prakticky za netoxičnost. Nepřímá toxicita: po podání vysokých dávek draselné soli benzylpenicilinu může u pacientů se sníženou funkcí ledvin dojít ke kumulativní otravě draslíkem. Jiným projevem nepřímé toxicity jsou změny normální bakteriální flóry s přemnožením penicilinrezistentní flóry a projevy superinfekce. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibiotikum. ATC kód: J01CE01 Penicilin G je první antibiotikum zavedené do klinické praxe. Působí mechanizmem společným pro všechna betalaktamová antibiotika, inhibicí syntézy buněčné stěny bakterií. Vazbou na bílkoviny buněčné stěny inhibuje transpeptidaci peptidoglykanu, inhibuje syntézu mureinu. Následně dochází k aktivaci autolytických enzymů a destrukci buněčné stěny. Draselná sůl benzylpenicilinu pro parenterální aplikaci je základní baktericidní antibiotikum středně širokého spektra s krátkodobým účinkem. Je velmi dobře rozpustná ve vodě. A n t i m i k r o b i á l n í s p e k t r u m : působí velmi dobře proti pyogenním a ostatním hemolytickým streptokokům, pneumokokům, gonokokům a meningokokům, korynebakteriím, listeriím Erysipelothrix rhusiopathiae, Bacillus anthracis, aktinomycetám, Clostridium tetani a klostridiím anaerobních traumatóz; také proti moraxelám, Treponema pallidum a většině kmenů leptospir. Méně působí na viridující streptokoky (asi na 70-80 % kmenů), na enterokoky (jen 20-40 % kmenů) a ze stafylokoků jen na kmeny, které netvoří penicilinázu (< 5 % kmenů). Je-li dosaženo vyšších koncentrací (v séru podáním vysokých dávek, v moči i běžnými dávkami) působí benzylpenicilin i na některé gramnegativní střevní tyčinky, např. na Escherichia coli, Proteus mirabilis nebo některé formy protea a salmonely. Toho je možno využít klinicky, např. u některých infekcí močových cest. Necitlivé jsou pseudomonády, brucely, francisely, bordetely, hemofily (s výjimkou Haemophilus hemolyticus) a mykobakterie, ale také mykoplazmy, rickettsie, chlamydie, houby a prvoci. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Benzylpenicilin je v kyselém prostředí nestabilní, dochází k hydrolýze betalaktamového kruhu. Absorpce z gastrointestinálního traktu je nepravidelná a nespolehlivá, proto se podává výlučně parenterálně. Draselná sůl benzylpenicilinu se po intramuskulární aplikaci velmi rychle vstřebává a maximální 3/5
koncentrace v krvi je dosaženo už za 15-30 minut. Hladina potom rychle klesá a nejpozději za 4 hodiny se sníží pod účinnou koncentraci. Dávka (milióny jednotek) Způsob podání Sérové hladiny PNC G v m.j./ml 0,5 hod 1 hod. 4 hod. 6 hod. 8 hod. 0,6 i.m. 6-9 3-6 0,03-0,3 < 0,03 0 1 i.m. 20-28 18-24 1,5-3 0,2-0,6 0,08 5 i.v. infuze 60-120 - - 6-12 3 9 10 i.v. infuze 80-300 - - 10-30 2 15 Distribuce do tělních tekutin a tkání v relaci k séru: Likvor < 5 % CNS < 3 % Bronchiální sekret 15-50 % Kosti <10% Mateřské mléko 3-10 % Pasáž placentou 25-50 % Pleurální výpotek 20-65 % Peritoneální tekutina 18-50 % Synoviální tekutina 40 % Tkáně a orgány 30-50 % Žluč 180-500 % Dobře proniká do většiny tkání, perikardiální a pleurální dutiny, do žluči, slin, mléka. Přechází také placentou. Nachází se především v extracelulární tekutině. Na bílkoviny se váže 40-50 % dávky. Do cerebrospinálního moku a komorové vody oka proniká málo. Při zánětech (meningitis) však proniká do cerebrospinálního moku (a také do jiných tělových tekutin) v podstatně větší míře a rychleji. Nedostatečně proniká do hnisavých ložisek, ischemických oblastí a nekrotických tkání. Poločas v plazmě je 0,4-0,65 h. Vylučuje se převážně ledvinami, tubulární sekrecí 80 %, glomerulární sekrecí 20 %. Inhibitor tubulární sekrece probenecid prodlužuje poločas a zvyšuje plazmatickou hladinu, co se také terapeuticky využívá. Biologický poločas se při anurii se prodlužuje na 7-10 hodin. Přechází do mateřského mléka a u kojenců může vyvolat exantém a při lues congenita Jarisch-Herxheimerovu reakci. 5.3 Předklinické údaje vztahujíci se k bezpečnosti Benzylpenicilin je antibiotikum s velmi nízkou toxicitou. LD 50 u myší a potkanů je vyšší než 5000 mg / kg, co je možno považovat prakticky za netoxičnost. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek V přípravku nejsou obsaženy žádné pomocné látky. 6.2 Inkompatibility V infuzních roztocích je benzylpenicilin inkompatibilní s metaraminolem, tiopentalem, amobarbitalem, kyselinou askorbovou, prometazinem, oxytetracyklinem, tetracyklinem, vankomycinem, chloramfenikolem a sulfadiazinem. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při 2 až 8 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávaní přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.. 6.5 Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná injekční lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, krabička. 4/5
Velikost balení: 1 lahvička á 1 000 000 m.j. 1 lahvička á 5 000 000 m.j. 10 lahviček á 1 000 000 m.j. 10 lahviček á 5 000 000 m.j. 50 lahviček á 1 000 000 m.j. 50 lahviček á 5 000 000 m.j. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek se před podáním musí rozpustit. Draselná sůl benzylpenicilinu je dobře rozpustná už v malém objemu kapaliny (vody na injekci, izotonickém roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy), která se přidává do lahvičky v množství přepočteném podle požadované koncentrace roztoku. K aplikaci megadávek se antibiotikum rozpustí v 50-250 ml vody na injekci. Při přípravě roztoku je nutno se vyvarovat kontaktu roztoku benzylpenicilinu s kůží nebo sliznicí pro vysoké nebezpečí senzibilizace. Z tohoto důvodu se nesmí před aplikací vystřikovat nasátý vzduch z injekční stříkačky do vzduchu, ale vždy jen zpět do prázdné lahvičky. Roztok draselné soli benzylpenicilinu se aplikuje intramuskulárně, intravenózně, subkonjunktiválně. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Biotika a.s., Slovenská Ľupča 566, Slovenská republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA P E N I C I L I N G 1,0 DRASELNÁ SOĽ BIOTIKA: 15/156/69 - A/C P E N I C I L I N G 5,0 DRASELNÁ SOĽ BIOTIKA: 15/156/69 - B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30.9. 1969 / 24.3. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 24.3. 2010 5/5