Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls43288/2009 a příloha k sp.zn. sukls163843/2010; sukls163858/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Isosorbide mononitrate Vitabalans 20 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tableta obsahuje Isosorbidi mononitras 20 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: bílé kulaté konvexní tablety o průměru 9 mm s půlící rýhou. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Profylaxe stenokardie. 4.2 Dávkování a způsob podání S cílem minimalizace bolestí hlavy a závratí po požití nitrátů je doporučeno zahajovat léčbu nižšími dávkami. Nejčastější počáteční dávka je 10 mg 1-2x denně. Dávka může být zvýšena každé 2 3 dny až k terapeutické dávce, která je obvykle 20 mg 2x denně. Aby se předešlo nitrátové toleranci, je nutné mezi dávkami dodržovat interval 12 hodin. Maximální denní dávka je 80 mg. Při ukončování dlouhodobé nitrátové terapie je nutné postupné snižování dávkování. Tablety musí být polykány s dostatečným množstvím tekutiny, nejsou určeny k sublingválnímu užití. Poškození ledvinné a jaterní funkce Není nutné žádné přizpůsobení dávkování (viz bod 5.2). Starší pacienti Není vždy nutné přizpůsobení dávkování, ale je potřeba zvýšené opatrnosti u pacientů se zvýšenou náchylností k hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4). Děti Přípravek není vzhledem k nedostatku znalostí o účinnosti a bezpečnosti určen pro děti. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na isosorbid-mononitrát, na kteroukoli látku pomocnou a na ostatní nitráty. Výrazná hypotenze (systolický krevní tlak méně než 90 mm Hg), akutní srdeční selhání s nízkým tlakem při plnění komor, akutní oběhové selhání (šok, oběhový kolaps), kardiogenní šok, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie, konstrukční perikarditida a perikardiální tamponáda, glaukom s úzkým úhlem. 1/5
Současné užívání ISMN a inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při akutním infarktu myokardu může být ISMN podáván jen pod přísným lékařským dohledem, nesmí dojít k poklesu systolického krevního tlaku pod 90mmHg. Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů se závažnou anémií, nízkým krevním tlakem a u hypovolemických pacientů. Je třeba se vyvarovat přílišnému poklesu krevního tlaku, zvláště ve vertikální poloze. Léčba těchto pacientů musí být zahájena v nemocnici. Opatrnosti je také třeba při léčbě pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem, ortostatickou hypotenzí, cor pulmonale a ischémií, mitrálním prolapsem a aortální a/nebo mitrální stenózou. Při léčbě konstantními vysokými dávkami nitrátů (150 mg/den) byl sledován vývoj tolerance a zkřížené tolerance. Rozvoji tolerance může být zabráněno užíváním maximálních denních dávek nižších než 60 mg a intermitentním dávkovacím schématem. U pacientů s deficitem methemoglobin-reduktázy nebo s abnormální strukturou hemoglobinu je možný vznik methemoglobinémie. Přípravek není určen k úlevě při akutním záchvatu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podání jiných vasodilatancií, antihypertenzív, ACE inhibitorů, beta-blokátorů, antagonistů kalcia, diuretik, neuroleptik nebo tricyklických antidepresiv i užití alkoholu mohou účinek ISMN na snížení krevního tlaku zesílit. To platí i pro současné podání s inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (např. sildenafil, vardenafil, tadalafil) (viz bod 4.3), protože jejich současné podání může způsobit fatální hypotenzi, přičemž časový interval mezi podáním těchto léčiv a isosorbid-mononitrátu musí být alespoň 24 hodin. Současné podání ISMN a dihydroergotaminu může vést k vzestupu hladiny DHE a tím účinek na zvýšení krevního tlaku zesílit. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení U člověka nejsou dostatečné zkušenosti s užíváním přípravku v době těhotenství a při kojení. Předklinické studie na zvířatech neprokázaly žádné poškození plodu. Přesto je třeba pečlivě zvážit poměr rizika potenciálního poškození plodu a prospěchu léčby pro matku. Není známo, zda se isosorbid-mononitrát vylučuje do mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje ISMN má menší až mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek může i při doporučeném dávkování pozměnit schopnost reagovat, takže může být ovlivněna pozornost při řízení motorových vozidel, obsluze strojů nebo práci bez pevné opory. To platí zejména na začátku léčby, při zvýšení dávky, při změně přípravků a při kombinaci s alkoholem. 4.8 Nežádoucí účinky Většina nežádoucích účinků je spojena s farmakodynamikou ISMN a jejich intenzita je závislá na dávce. Velmi častým (> 1/10) nežádoucím účinkem je bolest hlavy na počátku léčby, která po několika dnech terapie obvykle odezní. 2/5
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během léčby ISMN s následující frekvencí: Časté ( 1/100 to < 1/10) Vzácné ( 1/10,000 to < 1/1,000) Časté Vzácné Poruchy nervového závratě, slabost neklid, zmatenost, únava, vizuální systému halucinace Srdeční poruchy tachykardie arytmie, zhoršení příznaků anginy pectoris při výrazném poklesu krevního tlaku, nebo jako výsledek redistribuce průtoku krve ve špatně ventilovaných částech plic Cévní poruchy hypotenze, zčervenání pokožky kolaps Poruchy kůže a podkoží alergická vyrážka, svědění Gastrointestinální nevolnost, zvracení bolest žaludku, průjem, pálení žáhy poruchy Poruchy ledvin a dysurie, polakisurie močových cest Poruchy reprodukčního impotence systému a choroby prsů Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání zvýšení nitrolebního tlaku nebo intraokulárního tlaku 4.9 Předávkování Příznaky při předávkování jsou pokles krevního tlaku, tachykardie, teplá a zarudlá kůže, bolest hlavy, palpitace a mdloby. Vysoká dávka může způsobit methemoglobinémii. Velmi vysoká dávka může zvýšit nitrolební tlak se zmateností, cerebrálními příznaky a zvracením. Vedle všeobecných opatření jako je výplach žaludku a horizontální poloha pacienta s podloženými dolními končetinami musí být za intenzivního lékařského dohledu sledovány a případně i upravovány vitální parametry. Jako léčba předávkování se doporučuje podání aktivního uhlí. Dialýza žádný užitek nepřináší. U výrazné hypotenze a/nebo šoku má následovat objemová substituce; ve výjimečných případech může být podána infuze dopaminu k úpravě krevního oběhu. Podání adrenalinu (epinefrinu) je kontraindikováno. V závislosti na závažnosti methemoglobinémie mohou být podána antidota: 1. Vitamín C: 1 g p.o. nebo sodné soli i.v. 2. Metylénová modř: až do 50 ml 1% roztoku metylénové modři i.v. 3. Toluidinová modř: zpočátku 2 4 mg/kg tělesné hmotnosti pouze i.v., pokud je to nutné, možné několikrát opakovat v hodinových intervalech s 2 mg/kg tělesné hmotnosti. 4. Kyslíková terapie, hemodialýza, výměnná transfuze. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Vasodilatans užívaný při srdečních chorobách, organický nitrát ATC skupina: C01DA14 3/5
ISMN působí jako další organické nitráty přímo relaxačně na hladké svalstvo cévní stěny a způsobuje vasodilataci. Také relaxuje hladké svaly v průduškách, gastrointestinálním traktu, biliární svalstvo, svalstvo vývodových cest močových a svalstvo dělohy. Navíc snižuje adhezi a agregaci krevních destiček. Nitráty působí v cévním endotelu přes tvorbu oxidu dusíku (NO), který stimuluje v hladké svalovině aktivitu guanylát-cyklázy a tím tvorbu cyklického guanosinmonofosfátu (cgmp) - mediátoru relaxace. Vasodilatační účinek je nejsilnější v dysfunkčním endotelu, např. při ateroskleróze, diabetu a hypercholesterolémii, kdy je endogenní produkce oxidu dusíku snížena. Nitráty snižují spotřebu kyslíku a snižují pre- a afterload v srdci, na druhou stranu zvyšují dodávku kyslíku do srdečního svalu zvýšením koronární perfuze. Účinek je nejsilnější ve venulách a arteriolách, jako v koronárních artériích. V klinických studiích byl antianginální a antiischemický účinek prokázán jako snížení frekvence a závažnosti záchvatů anginy pectoris. Tolerance I přes konstantní dávkování a nezměněné nitrátové hladiny bylo sledováno snížení účinnosti. Jakákoli existující tolerance odezní do 24 hodin po přerušení léčby. V případě intermitentního podávání nebyl žádný vývoj tolerance pozorován. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti ISMN je absorbován po perorálním podání v gastrointestinálním traktu rychle a téměř kompletně (více než 95%). Maximální lékové koncentrace v plazmě je dosaženo během 1 hodiny. Potrava zpomaluje absorpci, ale nesnižuje biologickou dostupnost. Vazba ISMN na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná, nižší než 5%. Distribuční objem je 0,6 l/kg. ISMN je metabolizován téměř kompletně (98%) v játrech, většinou denitrací na isosorbid. Část je konjugována na 5-mononitrát glukuronid, který je vylučován v moči. Všechny metabolity jsou farmakologicky neaktivní. Pouze asi 2% dávky jsou eliminována ledvinami v nezměněném stavu. Průměrný eliminační poločas ISMN v plazmě je 5 hodin. Celková clearance je přibližně 130 ml/min. Při renálním selhání nebo jaterní cirhóze není třeba přizpůsobovat dávkování. Zlepšení výkonu při zátěži u pacientů s anginou pectoris se objeví za ½ až 1 hodinu po podání a přetrvává 8 10 hodin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita ISMN je minimální. LD 50 u myší a potkanů je přes 1 000 mg/kg p.o. Ve studiích chronické toxicity po perorálním podání 191 mg/kg tělesné váhy isosorbid mononitrátu bylo zjištěno u psa mírné zvýšení hladiny methemoglobinu. Chronické studie na myších a potkanech v dávkách 900 mg/kg neprokázaly žádný kancerogenní potenciál. U dávek 500 mg/kg/den (více než 500x vyšší než dávky u lidí) nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu. Při dávkách 250 mg/kg/den se neprokázaly žádné nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj plodu, nebyly hlášeny žádné abnormality plodu. 4/5
V in vitro a in vivo studiích nebyl zjištěn mutagenní potenciál ISMN ani jeho metabolitů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Předbobtnalý škrob Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikosti balení HDPE lahvička s LDPE uzávěrem. Velikost balení: 30 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Vitabalans Oy, Varastokatu 8, 13500 Hämeenlinna, Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 83/586/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.9.2007/18.9.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 20.4.2011 5/5