SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Apo-Amisulprid 200 mg Tablety. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje amisulpridum 200 mg Pomocné látky: Monohydrát laktosy. Jedna tableta obsahuje 100 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Bílé kulaté tablety s dělicí rýhou na jedné straně a vyraženým A200 na straně druhé. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 1.1 Terapeutické indikace Apo-Amisulprid je indikován k léčbě akutní i chronické schizofrenie, při které jsou výrazné pozitivní příznaky (jako například bludy, halucinace, poruchy myšlení) a/nebo negativní příznaky (oploštělá efektivita, emoční a sociální stažení), včetně pacientů s převážně negativními příznaky. 1.2 Dávkování a způsob podání U akutních psychotických epizod jsou doporučeny perorální dávky v rozmezí 400 mg/den a 800 mg/den. V individuálních případech je možné zvýšit denní dávku až na 1200 mg/den. Dávky nad 1200 mg/den nebyly z hlediska bezpečnosti dostatečně hodnoceny, a proto by neměly být podávány. Při začátku léčby přípravkem Apo-Amisulprid se nevyžaduje speciální titrace. Dávky mají být upraveny podle individuální odpovědi. U pacientů se smíšenými pozitivními a negativními příznaky má být dávka upravena tak, aby zajistila optimální kontrolu pozitivních příznaků. Udržovací léčba by měla být nastavena individuálně na nejnižší účinné dávce. Pro pacienty s převážně negativními symptomy jsou doporučeny perorální dávky mezi 50 mg/den a 300 mg/den. Dávky by měly být nastaveny individuálně. Amisulprid může být podáván jednou denně při perorální dávce do 300 mg, vyšší dávky se mají podávat dvakrát denně. Má být použita nejnižší účinná dávka. Starší pacienti: Apo-Amisulprid by se měl používat se zvláštní opatrností z důvodu možného rizika hypotenze a sedace. 1

Děti: Apo-Amisulprid je kontraindikován u dětí mladších 15 let, vzhledem k tomu, že jeho bezpečnost zatím nabyla stanovena. Renální insuficience: amisulprid je eliminován renální cestou. Při renální insuficienci by měla být dávka redukována na polovinu u pacientů s clearance kreatininu (CR CL ) mezi 30 60 ml/min a na třetinu u pacientů s CR CL mezi 10 30 ml/min. Vzhledem k tomu, že u pacientů s těžkým renálním poškozením (CR CL < 10 ml/min) nejsou žádné zkušenosti, doporučuje se zvláštní opatrnost u těchto pacientů (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Jaterní insuficience: vzhledem ke slabé metabolizaci látky nemusí být dávka redukována. 1.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Současné prolaktin-dependentní nádorové onemocnění, např. hypofyzární prolaktinom či nádorové onemocnění prsu. Feochromocytom. Děti do 15 let věku. Kojení. Kombinace s následujícími léky, které mohou způsobit torsades de pointes: antiarytmika třídy Ia jako např. chinidin, disopyramid, prokainamid; antiarytmika třídy III jako např. amiodaron, sotalol; jiné léky jako např. bepridil, cisaprid, sultoprid, thioridazin, methadon, intravenózní erythromycin, intravenózní vinkamin, halofantrin, pentamidin, sparfloxacin. Tento seznam není úplný. Kombinace s levodopou (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) 1.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako u jiných neuroleptik se může objevit neuroleptický maligní syndrom, který je charakterizován hypertermií, zvýšenou svalovou rigiditou, vegetativní nestabilitou, změněným stavem vědomí a zvýšenou hladinou kreatinfosfokinázy (CPK). V případě hypertermie, zvláště při vysokých denních dávkách, by mělo být přerušeno podávání všech neuroleptik včetně amisulpridu. U pacientů léčených některými atypickými antipsychotiky (včetně amisulpridu) byla hlášena hyperglykemie. Proto by u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů se zvýšeným rizikem diabetu měla být pravidelně monitorována hladina cukru v krvi během léčby Apo-Amisulpridem. Amisulprid je vylučován ledvinami. V případě těžké renální insuficience by měla být dávka snížena a předepsána intermitentní léčba (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Amisulprid může snižovat křečový práh. Proto je během léčby Apo-Amisulpridem třeba pozornější sledování pacientů s epilepsií v anamnéze. U starších pacientů je třeba Apo-Amisulprid, stejně jako jiná neuroleptika, užívat se zvláštní opatrností kvůli možnému riziku hypotenze a sedace. 2

Stejně jako u ostatních antidopaminergních látek, je třeba opatrnosti při předepisování Amisulpridu u pacientů s Parkinsonovou nemocí, kterou může amisulprid zhoršovat. Amisulprid by měl být v těchto případech užit, jen pokud je léčba neuroleptiky nevyhnutelná. Po náhlém přerušení podávání vysokých dávek antipsychotik byly vzácně popsány akutní příznaky z vysazení, jako je nevolnost, zvracení a nespavost. Může též dojít k recidivě psychotických symptomů a objevení se poruch projevujících se jako mimovolní pohyby (jako je akatizie, dystonie a dyskineze). Proto je žádoucí postupné vysazování přípravku. Prodloužení QT intervalu Amisulprid způsobuje prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). U tohoto účinku je známo, že zvyšuje riziko závažných komorových arytmií, jako jsou torsades de pointes. Před podáním, a dále dle klinického stavu pacienta, je doporučeno sledování následujících faktorů, které mohou zvýšit riziko těchto poruch rytmu: - bradykardie < než 55 tepů/min, - srdeční onemocnění nebo rodinná anamnéza náhlého úmrtí nebo prodloužení QT intervalu, - porušená rovnováha elektrolytů, především hypokalemie, - vrozené prodloužení QT intervalu, - současně probíhající léčba přípravky, které mohou vyvolat bradykardii (< 55 tepů/min.), hypokalemii snížené intrakardiální vedení nebo prodloužení QTc intervalu (viz Bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). EKG se před léčbou doporučuje u všech pacientů, zejména starších osob, pacientů s pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézou srdečního onemocnění, nebo v případě abnormálních nálezů při klinickém kardiologickém vyšetření. Potřebu EKG monitorování během terapie (např. při zvýšení dávky) je potřebné stanovit individuálně u každého pacienta. Pokud je QT interval prodloužený, dávka amisulpridu musí být snížena. Pokud je QTc interval >500ms, musí být Apo-Amisulprid vysazen. Pravidelné monitorování elektrolytů se doporučuje zejména u pacientů užívajících diuretika nebo při interkurentním onemocnění. Antipsychotika se nemají podávat současně. Cévní mozková příhoda V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích prováděných u starších pacientů s demencí léčených určitými atypickými antipsychotiky byl pozorován trojnásobný nárůst rizika cévní mozkové příhody. Není známo, co by mohlo být příčinou tohoto zvýšeného rizika. Stejné riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo u jiné populace pacientů. Amisulprid by měl být proto u pacientů s rizikem cévní mozkové příhody užíván s opatrností. V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové 3

faktory pro VTE, měly by být před i během léčby Apo-Amisulpridem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Starší pacienti s demencí U starších pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky byla zvýšena mortalita ve srovnání s placebem v meta-analýze 17 kontrolovaných klinických studií, ve kterých však nebyl zahrnut amisulprid. Bylo pozorováno cca 1,6 až 1,7x vyšší riziko úmrtí oproti pacientům na placebu. Během typické 10týdenní klinické studie byl podíl úmrtí u pacientů léčených antipsychotiky přibližně 4,5 %, zatímco ve skupině na placebu 2,6 %. Ačkoli v klinických hodnoceních s atypickými antipsychotiky byly příčiny úmrtí různorodé, většinou měly buď kardiovaskulární (např. selhání srdce, náhlé úmrtí) nebo infekční (např. pneumónie) původ. Observační studie naznačují, že podobně jako atypická antipsychotika, může i léčba konvenčními antipsychotiky zvyšovat mortalitu. Není zřejmé, v jakém rozsahu lze zvýšenou mortalitu zjištěnou v observačních studiích přisuzovat účinkům antipsychotik nebo spíše některým charakteristikám pacientů. Mechanismus není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u amisulpiridu. Apo-Amisulprid není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí. Pomocné látky Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by tento přípravek neměli užívat. 1.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace Léky, které by mohly způsobit torsades de pointes: - antiarytmika třídy Ia jako chinidin, disopyramid, prokainamid; - antiarytmika třídy III jako amiodaron, sotalol; - jiné léky jako např. bepridil, cisaprid, sultoprid, thioridazin, methadon, intravenózní erytromycin, intravenózní vinkamin, halofantrin, pentamidin, sparfloxacin. Tento seznam není úplný. Levodopa: reciproční antagonismus účinků mezi levodopou a neuroleptiky. Nedoporučené kombinace Amisulprid může zesilovat působení alkoholu na centrální nervový systém. Kombinace, u nichž je třeba opatrnosti Přípravky, které zvyšují riziko torsades de pointes nebo mohou prodloužit QT interval: - léky vyvolávající bradykardii, jako např. beta-blokátory, bradykardizující blokátory kalciového kanálu jako např. diltiazem a verapamil, klonidin, guanfacin; digitalis. - léky vyvolávající hypokalémii nebo elektrolytovou nerovnováhu: hypokalemická diuretika, stimulační laxativa, i. v. amfotericin B, glukokortikoidy, tetrakosaktid. 4

- neuroleptika jako např. pimozid, haloperidol; imipramin, antidepresíva; lithium. Kombinace, u nichž je třeba opatrnosti Látky s tlumivým účinkem na CNS včetně narkotik, anestetik, analgetik, sedativních H 1 antihistaminik, barbiturátů, benzodiazepinů a jiných anxiolytik, klonidinu a jeho derivátů. Antihypertenziva a ostatní látky snižující krevní tlak. Dopaminoví agonisté (např. levodopa), protože může oslabit jejich účinek. 1.6 Těhotenství a kojení Těhotenství U zvířat amisulprid nevykazoval přímou reprodukční toxicitu. Bylo pozorováno snížení fertility u žen, což zřejmě souvisí s farmakologickým účinkem amisulpridu (efekt způsobený prolaktinem). Nebyl zaznamenán teratogenní účinek amisulpridu K dispozici jsou jen velmi omezené klinické údaje z užívání během těhotenství. Proto nebyla stanovena bezpečnost amisulpridu během těhotenství u člověka. Amisulprid nemá být užíván v těhotenství, pokud výhody nepřevyšují potenciální riziko. U novorozenců, jejichž matky užívaly v těhotenství amisulprid, se mohou projevit nežádoucí účinky s tím spojené, a proto musí být sledováni. Ženy ve fertilním věku musí s lékařem ještě před začátkem léčby pečlivě probrat možnosti účinné antikoncepce. Kojení Není známo, zda je amisulprid vylučován do mateřského mléka, proto je kojení kontraindikováno. 1.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Když je Apo-Amisulprid užíván tak, jak je doporučeno, může způsobovat spavost. Z tohoto důvodu může být schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje narušena (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). 1.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky jsou tříděny dle frekvence výskytu následovně: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100, <1/10) méně časté ( 1/1000, <1/100) vzácné ( 1/10000, <1/1000) velmi vzácné (<1/10000) není známo (nemohou být odhadnuty z dostupných dat) Údaje z klinických studií Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v kontrolovaných klinických studiích. Je potřebné si uvědomit, že v některých případech může být těžké odlišit nežádoucí příhodu od příznaků základního onemocnění. 5

Poruchy nervového systému: Velmi časté: Mohou se vyskytnout extrapyramidové symptomy, např. tremor, rigidita, hypokineze, hypersalivace, akatizie, dyskineze. Tyto symptomy jsou při optimálním dávkování obecně mírné intenzity a částečně reverzibilní při podání antiparkinsonik bez přerušení podávání amisulpridu. Incidence extrapyramidálních symptomů je závislá na dávce, při léčení dávkami 50 300 mg/den zůstává velmi nízká u pacientů s převážně negativními příznaky. Časté: Může se objevit akutní dystonie (spastická torticollis, okulogyrní krize, trismus), která je reverzibilní při podání antiparkinsonik bez přerušení podávání amisulpridu. Ospalost. Méně časté: Obvykle po dlouhodobém podávání byla hlášena tardivní dyskinéza charakterizovaná rytmickými mimovolními pohyby primárně jazyka a/nebo tváře. Antiparkinsonika nejsou účinná nebo způsobí zhoršení těchto příznaků. Záchvaty. Psychiatrické poruchy: Časté: nespavost, úzkost, agitovanost, poruchy orgasmu Gastrointestinální poruchy: Časté: zácpa, nauzea, zvracení, sucho v ústech Endokrinní poruchy: Časté: amisulprid způsobuje zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu, reverzibilní po přerušení podávání léku. Důsledkem může být galaktorea, amenorea, gynekomastie, bolestivost prsou a erektilní dysfunkce. Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: hyperglykemie (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Srdeční poruchy: Časté: hypotenze Méně časté: bradykardie Poruchy metabolismu a výživy: Časté: vzestup tělesné hmotnosti Vyšetření: Méně časté: zvýšení jaterních enzymů, zejména transamináz Poruchy imunitního systému: Méně časté: alergické reakce Postmarketingové údaje Dále byly hlášeny případy následujících nežádoucích reakcí, jenom spontánní hlášení. Poruchy nervového systému: 6

Frekvence není známa: neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Srdeční poruchy: Frekvence není známa: Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie jako např. torsades de pointes, komorová tachykardie, která může vést ke komorové fibrilaci a srdeční zástavě a smrti (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Frekvence neznámá: Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. 1.9 Předávkování Zkušenost s případy předávkování amisulpridem je omezená. Bylo hlášeno zesílení známých farmakologických účinků léku. To znamená zejména ospalost a sedace, kóma, hypotenze a extrapyramidové symptomy. V případě akutního předávkování je třeba vzít v úvahu možnost současného požití i jiných látek. Vzhledem k tomu, že amisulprid je velmi slabě dialyzovatelný, není hemodialýza k eliminaci látky účelná. Neexistuje žádné specifické antidotum amisulpridu. Proto je doporučeno zahájení vhodných podpůrných opatření s monitorováním životních funkcí včetně nepřetržitého monitorování srdeční činnosti kvůli riziku prodloužení QT intervalu. V případě závažné extrapyramidové symptomatologie by měly být podány anticholinergní látky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 1.10 Farmakodynamické vlastnosti Antipsychotika ATC kód: N05A L05 Amisulprid se selektivně váže s vysokou afinitou na lidské dopaminergní receptorové subtypy D 2 /D 3, postrádá afinitu k receptorovým subtypům D 1, D 4 a D 5. Na rozdíl od klasických a atypických neuroleptik, amisulprid nemá žádnou afinitu k serotoninovým, α- adrenergním, H 1 histaminovým a cholinergním receptorům. Kromě toho se amisulprid neváže na sigma receptory. Ve studiích na zvířatech, při vysokých dávkách amisulprid blokuje dopaminové receptory v limbických strukturách, přednostně ve striatu. V nízkých dávkách blokuje přednostně presynaptické D 2 /D 3 receptory, což vyvolá uvolnění dopaminu odpovídající za dezinhibiční efekt. Tento farmakologický profil vysvětluje klinickou účinnost amisulpridu jak při negativních, tak pozitivních symptomech schizofrenie. 7

1.11 Farmakokinetické vlastnosti U člověka jsou dva absorpční vrcholy amisulpridu: první je dosažen rychle, 1 hodinu po dávce a druhý mezi 3. a 4. hodinou po podání. Odpovídající plazmatické koncentrace jsou 39 ± 3 ng/ml a 54 ± 4 ng/ml po dávce 50 mg. Distribuční objem je 5,8 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (16%) a nepředpokládá se možnost lékové interakce v tomto ohledu. Absolutní biologická dostupnost je 48%. Amisulprid je slabě metabolizován: detekovány byly dva inaktivní metabolity představující přibližně 4% dávky. U amisulpridu nedochází k akumulaci a jeho farmakokinetika je po opakovaném podání nezměněna. Poločas eliminace amisulpridu je přibližně 12 hodin po perorálním podání. Amisulprid je vylučován nezměněn močí. Po intravenózním podání je 50% látky vyloučeno močí, z toho 90% během 24 hodin. Renální clearance je 20 l/hod nebo 330 ml/min. Potrava bohatá na karbohydráty (obsahující 68% tekutin) významně snižuje AUC, T max a C max amisulpridu, ale nebyly pozorovány žádné změny po vysoce tučném jídle. Význam těchto nálezů v běžné klinické však praxi není znám. Jaterní nedostatečnost: Vzhledem k nízké metabolizaci přípravku není nutné redukovat dávku u pacientů s jaterní insuficiencí. Renální nedostatečnost: Poločas eliminace je u pacientů s renální nedostatečností nezměněn, zatímco systémová clearance 2,5 až 3x nižší. AUC amisulpridu u lehké renální nedostatečnosti byla zvýšena na dvojnásobek a téměř na desetinásobek u středně těžké renální nedostatečnosti (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Zkušenosti jsou však omezené a nejsou k dispozici údaje při dávkách vyšších než 50 mg. Amisulprid je velmi slabě dialyzovatelný. Z omezeného počtu farmakokinetických údajů u starších nemocných (> 65 let) bylo zjištěno, že po podání jednotlivé dávky 50 mg došlo k 10 30% zvýšení hodnot Cmax, T1/2 a AUC. Nejsou k dispozici údaje po opakovaném podání. 1.12 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Po celkovém zhodnocení ukončených studií bezpečnosti se ukazuje, že amisulprid nemá obecná, orgánově specifická, teratogenní, mutagenní či karcinogenní rizika. Změny pozorované u potkanů a psů při dávkách pod maximální tolerovanou dávkou měly stejný farmakologický účinek a neprokazovaly významnější toxický účinek za těchto podmínek. V porovnání s maximální doporučenou dávkou u člověka jsou maximální tolerované dávky u potkanů 2x vyšší (200 mg/kg/den) a 7x vyšší u psa (120 mg/kg/den) vztaženo na AUC. Žádné karcinogenní riziko, relevantní pro člověka, nebylo zjištěno u potkana do 1,5 4,5x vyšší AUC, než je předpokládána u člověka. Byly provedeny studie karcinogenity u myši (120 mg/kg/den) a reprodukční studie u potkana (160 mg/kg/den), u králíka (300 mg/kg/den) a u myši (500 mg/kg/den). Expozice zvířat amisulpridu během posledně jmenovaných studií nebyla hodnocena. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 1.13 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Methylcelulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) 8

Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát 1.14 Inkompatibility Neuplatňuje se. 1.15 Doba použitelnosti 3 roky 1.16 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 1.17 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, papírová krabička 30, 60, 90, 100 a 150 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 1.18 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V. Darwinweg 20, 2333 CR Leiden Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 68/252/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.3.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.3.2010 9