diosminum, hesperidinum

MUDr. Alena Broulíková, CSc., *MUDr. Jiří Slíva Fakultní poliklinika, III. interní klinika VFN; Praha, *Farmakologick ústav 3. LF UK, Praha Souhrn Broulíková A., Slíva J. Diosminum, hesperidinum. Remedia 2005;15: 227 234. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (diosmin, hesperidin) zlepšuje žilní tonus a lymfatickou drenáž a snižuje kapilární hyperpermeabilitu, protože chrání mikrocirkulaci před zánětlivými procesy. Ve dvou randomizovaných dvojitě slepých studiích trvajících dva měsíce se léčbou diosminem s hesperidinem v dávce 500 mg dvakrát denně významně zmenšil obvod kotníku nebo lýtka, došlo ke zmírnění příznaků chronické žilní insuficience i ke zlepšení pletysmografických ukazatelů ve srovnání s placebem. V nezaslepeném i dvojitě slepém uspořádání bylo prokázáno úplné zhojení významně většího počtu chronických bércových vředů do průměru 10 cm včetně při léčbě diosminem s hesperidinem v dávce 500 mg dvakrát denně v kombinaci se standardní terapií (kompresivní a lokální léčba) v trvání 2 až 6 měsíců ve srovnání se standardní terapií samotnou nebo s placebem. Bylo dosaženo významného zmenšení trvání a/nebo intenzity příznaků vnitřních hemoroidů 1. nebo 2. stupně při podávání diosminu s hesperidinem v dávce 1 500 mg denně po 4 dny a v dávce 1 000 mg dvakrát denně po další 3 dny. Klíčová slova: mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce chronická žilní insuficience bércový vřed hemoroidy. Summary Broulíková A., Slíva J. Diosminum, hesperidinum. Remedia 2005;15: 227 234. Micronized purified flavonoid fraction (diosmin, hesperidin) increases venous tone, improves lymphatic drainage and reduces capillary hyperpermeability by protecting the microcirculation from damaging inflammatory processes. Two two-month double-blind trials proved diosmin with hesperidin at a dose of 500 mg twice daily to be effective in significantly reducing ankle or calf circumference, improving symptoms of chronic venous insufficiency and plethysmography parameters compared to placebo. Both nonblinded and double blind trials showed complete healing of a significantly higher number of chronic leg ulcers less than or equal to 10 cm in diameter for a combination of 450 mg of diosmin and 50 mg of hesperidin twice daily plus standard therapy (compressive and local therapy) for 2 to 6 months compared to both standard therapy alone and placebo. Length and/or intensity of symptoms of stage 1 and 2 internal hemorrhoids was significantly reduced in patients given 1 500 mg of diosmin plus hesperidin twice daily for four days followed by 1 000 mg twice daily for three more days. Key words: micronized purified flavonoid fraction chronic venous insufficiency leg ulcers hemorrhoids. Farmakologická skupina Venotonikum a vazoprotektivum, bioflavonoidy získávané z rostliny Ruta aurantiae, patfiící do rodu citrusû. Chemické a fyzikální vlastnosti Sumární vzorec diosminu: C 28 H 32 O 15 Molekulová hmotnost diosminu: 608,55 Chemický název diosminu: 7-{[6-O-(6- deoxy-α-l-mannopyranosyl)-β-d-gluco- pyranosyl]oxy}-5-hydroxy-2-(3-hydroxy- 4-methoxyfenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Mechanismus úãinku âetné studie poukazují na pozitivní ovlivnûní mikrocirkulace a lymfatické drenáïe, kapilární filtrace, fragility a permeability ãi venózního tonu [1, 2]. Diosmin na modelu izolované dolní duté Ïíly prodluïuje dobu trvání kontrakce navozené noradrenalinem, sniïuje syntézu prostaglandinû PGE 2 a PGF 2α a tromboxanû A 2 ab 2 [3, 4]. Dále sniïuje tvorbu a uvolàování voln ch kyslí- Sumární vzorec hesperidinu: C 28 H 34 O 15 Molekulová hmotnost hesperidinu: 610,6 Chemický název hesperidinu:(s)-7-[[6-o- (6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glu- copyranosyl]oxy]-2,3-dihydro-5-hydroxy- 2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF) je flavonoidní smûs s flebotropními a venoprotektivními vlastnostmi, tvofiená mikronizovan m disominem (90 %) a flavonoidy (10 %) zastoupen mi hesperidinem (obr. 1). Diosmin je syntetizován z hesperidinu izolovaného ze slupek pomeranãû. Rozdíl mezi obûma molekulami je pouze v absenci jedné dvojné vazby v molekule hesperidinu. Mikronizace diosminu na ãástice men í neï 2 µm zabezpeãuje snadnûj í absorpci po perorálním podání. diosmin: C 28 H 32 O 15 m. h. 608,55 hesperidin: C 28 H 34 O 15 m. h. 610,6 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec diosminu a hesperidinu 227

kov ch radikálû polymorfonukleárními leukocyty, pfiiãemï zároveà pûsobí i jako tzv. scavanger, tedy zhá eã tûchto reaktivních forem. Na zvífiecím modelu byl popsán inhibiãní úãinek na aktivaci komplementu ãi redukce plazmatické hladiny glukózy [3]. MPFF (100 mg/kg, p. o.) u potkana statisticky v znamnû sniïovala stupeà agregace destiãek indukované ADP (p < 0,05) a zvy ovala stupeà jejich disagregace (p < 0,05). ZároveÀ byla pozorována inhibice kolagenem indukované agregace (p < 0,001) a kolagenem stimulovaná disagregace (p < 0,01). Navíc byla pozorována i sníïená interakce mezi fibrinogenem a trombocyty stimulovan mi ADP [5]. Pfii mûfiení rychlosti prûtoku krve v kapilárách bylo zji tûno, Ïe MPFF tento prûtok v znamnû urychluje, coï je dáno jednak zv enou deformabilitou erytrocytû, jednak v dûsledku umocnûného Fahraeusova-Lindqvistova efektu (známého téï jako tzv. sigma efekt) [6]. Ve studii s pacienty trpícími chronickou Ïilní insuficiencí (CVI), ktefií byli léãeni MPFF, byla po 60denním uïívání zji tûna niï í koncentrace markerû aktivace endoteliálních bunûk ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1), VCAM- 1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1), laktoferinu a von Willebrandova faktoru [7]. V echny tyto procesy ve v sledku vedou ke sníïení Ïilního odporu, distenzibility Ïilní stûny, urychlenému Ïilnímu návratu a sní- Ïené permeabilitû vláseãnic (obr. 2). V pfiípadû hesperidinu je navíc popisován i pozitivní úãinek na sloïení krevních lipidû zv ení HDL za souãasného sníïení celkového cholesterolu (zejména inhibicí 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktáza) a acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT)) a triacylglycerolû. Dále je popisován i mírnû diuretick úãinek rezultující v pokles krevního tlaku (studie s potkany) [8 11]. Experimentální studie dále prokázaly, Ïe hesperidin pûsobí protektivnû na endoteliální buàky vystavené hypoxii, zfiejmû v dûsledku stimulace mitochondriálních enzymû, zejména sukcinát dehydrogenázy. Bylo také zji - tûno, Ïe hesperidin zvy uje hladiny folátu, kter má potenciál sniïovat plazmatickou koncentraci homocysteinu, ãímï se podle literárních údajû sniïuje riziko kardiovaskulárních chorob [12]. Kombinace diosminu s hesperidinem byla mj. také shledána úãinnou jako chemoprofylaxe nádorového bujení jícnu, tlustého stfieva, moãového mûch fie, plic ãi kûïe, av ak pfiesn mechanismus tohoto úãinku nebyl prozatím spolehlivû objasnûn [13 16]. ZároveÀ byl prokázán i inhibiãní potenciál hesperidinu na aktivitu cyklooxygenáz, ãemuï odpovídá sníïené mnoïství tvofien ch prostaglandinû, zejména PGE 2 a inducibilní NO-syntázy [17]. Léčivé přípravky obsahující diosmin s hesperidinem aktuálně dostupné v ČR zv ení Ïilního tonu sníïení úniku tekutiny do intersticia zlep ení lymfatické drenáïe inhibice aktivity leukocytû normalizace kapilární permeability protizánûtliv úãinek Obr. 2 Komplexní mechanismus účinku mikronizované purifikované flavonoidní frakce 228

M monocyty, N neutrofily, ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule-1, VCAM-1 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Graf 1 Vliv MPFF na markery zánětu (*p < 0,05, **p < 0,01) trpících jejich abnormální fragilitou, které vedlo ke sníïenému v skytu spontánních ekchymóz, epistaxí, purpur, petechií, krvácení z dásní ãi spojivky [21]. Zmûny v mikrocirkulaci provázející chronickou Ïilní nedostateãnost vedou mj. také k lokální tkáàové hypoxii zejména v dûsledku patné distribuce krve. Podávání MPFF po dobu jednoho mûsíce vede k v znamnému zv ení parciálního tlaku kyslíku, ph a poklesu parciálního tlaku oxidu uhliãitého [22]. Zpomalená pasáï erytrocytû skrze kapiláry spoleãnû s jejich sníïenou deformabilitou vede nutnû ke stáze uvnitfi cév, následované zv enou permeabilitou. Podávání MPFF vede ke statisticky v znamnému urychlení prûchodu krvinek skrz kapilární lumen, a zabraàuje tak dal ímu stupàování tohoto patologického stavu [6]. Farmakodynamické vlastnosti MPFF, flebotropní a vazoprotektivní substance, zvy uje tonus Ïilních stûn, zlep uje lymfatickou drenáï, pûsobí protizánûtlivû na úrovni kapilár a zabraàuje apoptóze. Vliv na žilní tonus Zv ením Ïilního tonu s následn m poklesem cévní roztaïitelnosti vede MPFF k niï ímu hromadûní krve v dolních partiích tûla, a redukuje se tak zv en Ïilní tlak typick pro CVI. Zv en tonus stûny cévní po aplikaci MPFF byl pozorován nejenom ve studiích in vitro ãi na zvífiecích modelech [18], ale i u lidí [19]. Ovlivnění mikrocirkulace Ve studii s podávan m MPFF v dávce 500 mg 2x dennû po dobu dvou mûsícû pacientûm s CVI bylo zji tûno v znamné sníïení markerû zánûtu ICAM, VCAM, ale také adhezních molekul exprimovan ch na povrchu leukocytû, znám ch pod oznaãením CD (cluster of differentiation), zejména CD 62L, ménû pak i CD 11B (graf 1) [7]. U pacientû s CVI bylo rovnûï prokázáno sníïení hyperpermeability kapilár v oblasti kotníkû, ãímï se zabránilo tvorbû otokû a sekundárnû vznikajících koïních zmûn [20]. Po estit denním podávání kombinace diosminu a hesperidinu bylo pozorováno v znamné zv ení tonu kapilár u pacientû Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY VZTAHUJÍCÍ SE K MPFF parametr hodnota absorpce (%) 57,9 ãas k dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (hod) 1 distribuãní objem V d (l/kg) 62,1 biologick poloãas eliminace t 1/2 (hod) 11 43 Tab. 2 KLASIFIKACE CHRONICKÉ ÎILNÍ INSUFICIENCE stadium pfiíznaky 0 Ïádné viditelné nebo palpovatelné známky Ïilního onemocnûní 1 teleangiektazie, retikulární varixy 2 varixy kmenov ch Ïil 3 otoky bez koïních zmûn 4 koïní zmûny (pigmentace, ekzém, lipodermatosclerosis) 5 koïní zmûny (v e uvedené) + zhojen bércov vfied 6 koïní zmûny (v e uvedené) + aktivní bércov vfied Ovlivnění lymfatické drenáže Kombinace diosminu s hesperidinem v znamnû pfiispívá ke zlep ení lymfatické mikroangiopatie doprovázející CVI. Potvrzuje to studie s 24 pacienty s tûïkou Ïilní nedostateãností bez aktivního Ïilního vfiedu. Po 4t denní léãbû byl pozorován nejenom v znamnû men í prûmûr lymfatick ch kapilár, ale také niï í intralymfatick tlak v porovnání se vstupními hodnotami pfied zahájením léãby [23]. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetická data pro perorální MPFF u lidí nejsou zcela kompletní a zûstávají omezená. Tato situace platí i pro farmakokinetická data u tûhotn ch ãi kojících Ïen. PfieváÏná ãást dostupn ch dat se navíc vztahuje pouze k majoritní sloïce pfiípravku, tedy diosminu, kter je v ak strukturnû velice blízk hesperidinu (tab. 1). Absorpce a distribuce Po perorálním podání je diosmin velmi rychle transformován stfievní flórou na resorbovateln aglykon diosmetin. Vedle diosmetinu vznikají v men ím mnoïství také luteolin a fenolické kyseliny. Samotn diosmin se pravdûpodobnû vûbec nevstfiebává, neboè jeho pfiítomnost v plazmû se nepodafiilo prokázat ani vysoce senzitivními metodami (HPLC ãi plynovou chromatografií spojenou s hmotnostní spektrometrií) [24]. Mikronizace diosminu s hesperidinem vedla ke znaãnému nav ení stupnû absorpce 57,9 % vs 32,7 % nemikronizovan ch diosmin, a proto je jiï takto aplikovan diosmin relativnû snadno detekovateln nejen v plazmû, ale i napfi. v moãi [25, 26]. Diosmetin podan v nemikronizované podobû se v organismu velmi rychle distribuuje do tkání, pfiiãemï hodnota distribuãního objemu je 62,1 l/kg. âas nutn k dosaïení maximální plazmatické 229

koncentrace se udává kolem 1 hodiny. Maximální koncentrace zaãíná klesat pfiibliïnû aï po dvou hodinách od dosaïení maxima a diosmetin zûstává detekovateln je tû po 48 hodinách [24]. Podobnû jako diosmin je hesperidin stfievní flórou pfiemûnûn na aglykon hesperetin, kter se dostává do plazmy. Metabolismus a eliminace Diosmetin je rychle a rozsáhle metabolizován na fenolické kyseliny, které podléhají konjugaci s glycinem. Hlavním metabolitem je 3-hydroxy-fenylpropionová kyselina, dal ími jsou 3-hydroxy-4-methoxybenzoová, 3-methoxy-4-fenyloctová ãi 3,4-dihydroxybenzoová kyselina, které z vût í ãásti rovnûï podléhají konjugaci [24, 27]. Fenolické kyseliny jsou vyluãovány moãí, nevstfieban diosmin a diosmetin jsou vyluãovány stolicí [27, 28]. Hodnota biologického poloãasu je dle rûzn ch studií 11 43 hodin [27, 28]. Hesperetin podléhá glukuronidaci, a to jiï ve stûnû stfieva, dále pak v játrech. Po perorálním podání hesperidinu je moïné jej v moãi detekovat jiï za tfii hodiny. Vyluãován je pfiedev ím moãí. Klinické zku enosti Chronická Ïilní insuficience (chronic venous insufficiency CVI) vzniká pfii naru- ení fyziologického smûru proudu krve, pfii zpûtném toku krve do distálních partií Ïilního systému tzv. refluxu, nebo pfii ztíïeném odtoku, pfii obstrukci hlubokého Ïilního fieãi tû. Tím dochází k mûstnání Ïilní krve, ke zvy ování tlaku v Ïilách, coï se projevuje v raznûji v povrchovém Ïilním systému neï v hlubokém. Nejãastûj í pfiíãinou CVI (asi v 75 %) jsou pozdní následky prodûlané Ïilní trombózy na dolních konãetinách proto tento stav b vá oznaãován jako tzv. posttrombotick syndrom. U zb vající ãásti osob dochází k Ïilní insuficienci bez Ïilní trombózy, na podkladû samotn ch primárních varixû. Rozvoj zmûn typick ch pro CVI závisí na rozsahu a lokalizaci Ïilní trombózy. NejtûÏ í vzniká u proximální Ïilní trombózy, pfii mnohoãetném postiïení bércov ch Ïil a po recidivujících Ïilních trombózách. Velk v znam pro osud konãetiny má vãasnost zahájení léãby akutní Ïilní trombózy a úãinnost léãby. NejtûÏ í formy CVI vznikají u nerozpoznané a neléãené Ïilní trombózy. Kromû CVI na podkladû anatomick ch zmûn mohou b t projevy CVI v malé mífie pfiítomny v situacích, kdy není pfiítomna Ïilní patologie, ale je naru ena svalová pumpa l tka v dûsledku omezené hybnosti v hlezenním kloubu pfii ortopedick ch ãi revmatick ch onemocnûních kloubû dolních konãetin. Pak mluvíme o tzv. funkãní CVI. Rizikové faktory pfiispívající k manifestaci projevû CVI jsou pfiedev ím: statická zátûï na dolní konãetiny (dlouhé stání a sezení, obezita, zv en nitrobfii ní tlak, vy í stupeà tûhotenství) a nedostatek pohybu, tj. nedostateãné pouïívání svalovû-ïilní pumpy l tka. CVI je jednou z nejãastûj ích pfiíãin nemocnosti, zejména v západních zemích, ale i u nás a pfiedstavuje v znamn sociálnû-ekonomick problém. Prevalence CVI v populaci ve vûku 30 70 let je uvádûna asi 5 %, pfiiãemï asi u 1 % jde o pokroãilá stadia s ulceracemi buì pfiítomn mi, nebo v minulosti prodûlan mi. V skyt CVI je pfiibliïnû stejn u muïû i u Ïen, frekvence v skytu bércov ch vfiedû se s vûkem zvy uje, vrcholí v 7. deceniu, a to v pomûru 3 : 1 Ïen k muïûm. Na poãátku patogenetick ch zmûn je na postiïen ch konãetinách Ïilní hypertenze. Pokles tlaku, k nûmuï normálnû dochází pfii chûzi, je pfii obstrukci nebo nedostateãnosti chlopní jen mal a trvale zv en Ïilní tlak se pfiená í na úroveà mikrocirkulace, kde vede k dal ím zmûnám zv ené filtraci tekutiny do tkánû, vzniku edému, perikapilárnímu ukládání fibrinu a následn m poruchám látkové v mûny vedoucím k hypoxii, pfiípadnû aï k nekrózám kûïe se vznikem defektu, kter vznikne po drobném poranûní nebo i spontánnû. B vá nejãastûji lokalizován v distální ãásti bérce, nad vnitfiním kotníkem. Vût inou se hojí dlouho a obtíïnû a ãasto recidivuje. CVI je charakterizována typick mi objektivními pfiíznaky (napfi. teleangiektazie, varikózní Ïíly, otoky, trofické koïní zmûny, varikózní ekzém ãi dermatitida, celulitida, hypodermitida a terminální stadium pfiedstavují defekty na bércích). Subjektivní pfiíznaky udávané osobami s CVI jsou nejãastûji: tíha v dolních konãetinách narûstající v prûbûhu dne, zvlá tû po dlouhém stání a sezení, pocity horka, pálení, svûdûní, noãní kfieãe. ZávaÏnost CVI se posuzuje podle rûzn ch schémat, v poslední dobû se nejãastûji uïívá tzv. klasifikace CEAP [29] zohledàující klinické pfiíznaky, etiologii, anatomii a patofyziologii (tab. 2). Hemoroidy neboli fiitní Ïilní mûstky pfiedstavují roz ífiení Ïilních struktur v okolí dolní ãásti koneãníku a fiitního kanálu. Vnitfiní hemoroidy se projevují krvácením a v pozdûj í dobû mohou vyhfiezávat do fiitního kanálu. Zevní hemoroidy, které jsou viditelné pouh m okem, mohou nûkdy zpûsobit velmi bolestiv zánût. Byly popsány rûzné pfiíãiny vzniku hemoroidû (napfi. zv en maximální klidov anální tlak, vnitfiní slabost cévní stûny, obstrukce Ïilního odtoku). Nejãastûji se dávají do souvislosti s poruchou vyprazdàování, zejména dlouhodobou zácpou, ale i prûjmem. UplatÀuje se sloïení stravy, pfiíjem vlákniny a jiné faktory, ale patofyziologie zûstává stále zãásti nejasná. Chronická žilní insuficience Observaãní studie Dlouhodobá úãinnost MPFF v dávce 1 000 mg dennû byla pfiedmûtem multicentrické 6 mûsícû trvající studie RELIEF [30], která byla organizována na konci 90. let 20. století ve 30 zemích svûta a úãastnilo se jí 5 052 osob, z nichï bylo do studie nakonec zafiazeno 4 527 osob ( intention-to-treat ). Do studie byly zafia- Tab. 3 ÚâINNOST MPFF (500 MG 2x DENNù) VE SROVNÁNÍ S PLACEBEM âi DIOSMINEM (300 MG 3x DENNù) U PACIENTÒ S P ÍZNAKY CHRONICKÉ ÎILNÍ INSUFICIENCE reference reïim (poãet pacientû zmûny ukazatelû klinické odpovûdi zkrácení obvodu zafiazen ch/ hodnotiteln ch) funkãní obtíïe noãní kfieãe pocity horka bolest pocit tûïk ch nohou pocit otoku kotník l tko srovnání s placebem Chassignolle a kol. MPFF (18) PL (18) +++ + + +++ +++ Gilly a kol. MPFF (76) PL (74) +++ + + + +++ +++ +++ +++ srovnání s diosminem Cospite a kol. MPFF (43) diosmin (45) NS + + + NS +++ +++ NS = nesignifikantní; + p < 0,05; ++ p < 0,01; +++ p < 0,001, MPFF mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce, PL placebo 230

zeny dospûlé osoby s klinick mi pfiíznaky CVI na základû primárních varixû, posttrombotického syndromu nebo funkãní Ïilní nedostateãnosti. Z úãasti ve studii byli vylouãeni pacienti se soubûïn m aktivním onemocnûním, jin m cévním onemocnûním, s anamnézou operace Ïil, nedávnou hlubokou Ïilní trombózou ãi rozsáhl m zánûtem Ïil nebo Ïeny krátce po porodu. Úãinnost MPFF byla hodnocena na základû objektivních parametrû (zmûny v obvodu kolem kotníkû a v l tku a pomocí pletysmografick ch vy etfiení). Dále se hodnotily subjektivní pfiíznaky (pocit tûïk ch nohou, bolesti, noãní kfieãe, pocit napûtí, parestezie apod.) pomocí ãtyfibodové stupnice, kde vût í poãet bodû znamenal vût í závaïnost pfiíznakû. Ve studii RELIEF bylo k posuzování rozdílû závaïnosti pfiíznakû CVI bûhem léãby MPFF u pacientû s venózním refluxem i bez nûj uïito klinické klasifikace CEAP [29]. Navíc bylo moïné pomocí dotazníku CIVIQ (Chronic Venous Insufficiency Questionnaire) hodnotit úãinky MPFF na kvalitu Ïivota ve vztahu ke zdraví. CIVIQ [31] je dotazník s 20 otázkami kladen mi pacientûm. V sledné skóre mûïe nab vat rozsahu hodnot 0 aï 100, kde 100 znamená velmi dobrou kvalitu Ïivota ve vztahu ke zdraví. V této studii vykazovali pacienti uïívající MPFF v dávce 1 000 mg dennû po dobu 6 mûsícû progresivní zmíràování pfiíznakû CVI provázené posunem od závaïnûj ího stadia CVI k ménû závaïn m stadiím. Podíl osob se zlep ením v rámci klasifikace CEAP byl vût í u pacientû s venózním refluxem neï bez nûj (13 % proti 9 %; p < 0,001). Tato studie potvrdila úãinnost i pfii dlouhodobém podávání MPFF 500 mg dvakrát dennû (po dobu 6 mûsícû), podobnû jako v jiné nezaslepené multicentrické studii trvající 12 mûsícû [32]. V této jednoroãní studii se 170 hodnotiteln mi pacienty pfii podávání MPFF v dávce 1 000 mg dennû byla pfii hodnoceních ve dvoumûsíãních intervalech potvrzena v znamná redukce klinick ch pfiíznakû i objektivních parametrû (obvody konãetiny v kotníku a l tku). Rychl pokrok nastal bûhem prvních 2 mûsícû léãby a pfiedstavoval pfiibliïnû 50 % celkového zlep ení pozorovaného po roce léãby. Komparativní studie Srovnání s placebem Placebo v kontrolní skupinû bylo vyuïito ve dvou randomizovan ch dvojitû slep ch placebem kontrolovan ch studiích s 36 a 150 pacienty s CVI [33, 34], kdy dvoumûsíãní léãba MPFF v dávce 500 mg dvakrát dennû v znamnû sníïila obvod kotníku a l tka, zmírnila subjektivní pfiíznaky (tab. 3) a zlep ila pletysmografické parametry. PrÛmûrn obvod kolem kotníkû klesl pfii léãbû MPFF proti v chozímu stavu o 2,2 mm ve 4. t dnu a o 4,1 mm v 8. t dnu [35] (p < 0,001 ve srovnání s placebem v obou ãasov ch bodech). Podobnû do lo ke zmen ení obvodu l tka pfii léãbû MPFF proti v chozím hodnotám ve srovnání s placebem (viz tab. 3), kdy klesl obvod v l tku v prûmûru o 3,8 mm ve 4. t dnu (p = 0,05) a o 5,7 mm v 8. t dnu (p < 0,001) ve studii Gillyho a kol. [34]. Z v sledkû studie Chassignollea a kol. [33], která se zab vala také pletysmografick mi parametry Ïilních funkcí, vypl vá, Ïe MPFF zvy uje Ïilní tonus. Ve srovnání s placebem léãba MPFF v znamnû sníïila venózní kapacitu o 50 mmhg, venózní distenzibilitu o 40, 50 a 60 mmhg, celkovou dobu vyprázdnûní Ïil o 50 % (p < 0,001 ve v ech pfiípadech). Tab. 4 ÚâINNOST MPFF (1 500 MG 2x DENNù PO 4 DNY, NÁSLEDNù 1 000 MG 2x DENNù PO 3 DNY) VE SROVNÁNÍ S PLACEBEM V LÉâBù AKUTNÍCH VNIT NÍCH HEMOROIDÒ reference (poãet pacientû) ukazatel MPFF placebo Cospite a kol. (100) zkrácení trvání atak a (% pacientû) 77,5** 24,5 pokles intenzity atak (% pacientû) 89,8** 38,8 Misra a kol. (100) zastavení krvácení tfietí den léãby (% pacientû) 80* 38 prûmûrné trvání krvácení (dny) 4,9* 7,0 a srovnání s trváním atak v minulém roce * p < 0,01; ** p < 0,001 proti PL MPFF mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce, PL placebo Srovnání s nemikronizovaným diosminem Ve dvojitû slepé multicentrické studii s 88 pacienty trvající dva mûsíce [36] byla srovnávána léãba MPFF v dávce 500 mg dvakrát dennû (43 osob) proti nemikronizovanému diosminu v dávce 300 mg tfiikrát dennû (45 osob). V obou léãebn ch skupinách bylo pro-kázáno zmírnûní v ech subjektivních pfiíznakû CVI, av ak MPFF byla u vût iny mûfien ch odpovûdí úãinnûj í neï diosmin (viz tab. 3). RovnûÏ zmûny objektivních parametrû (obvody kotníku a l tka) byly v raznûj í po MPFF ve srovnání s nemikronizovan m diosminem. Srovnání dávkovacích režimů MPFF v dávce 1 000 mg dennû po 2 mûsíce byla úãinná ve zmírnûní objektivních i subjektivních pfiíznakû CVI bez ohledu na denní rozvrh dávkování. Ve dvojitû slepé multicentrické studii s 308 nemocn mi s pfiíznaky CVI [37] byli úãastníci randomizováni do jedné ze tfií skupin uïívajících MPFF v dávce 1 000 mg 1x dennû ráno, nebo 1 000 mg 1x dennû veãer, ãi 500 mg 2x dennû. Ve v ech skupinách se v znamnû zmen il prûmûrn obvod kotníku a l tka na více postiïené konãetinû ve srovnání s v chozími hodnotami (p < 0,001). Nejvût í zmen ení obvodû l tka bylo ve skupinû s dávkovacím schématem 1 000 mg MPFF ráno. Pacienti s bércovými vředy žilního původu Úãinnost MPFF v podpofie hojení bércov ch vfiedû byla hodnocena ve dvojitû slepé placebem kontrolované dvoumûsíãní studii, jeï zahrnovala 105 osob [38], a v nezaslepené estimûsíãní studii s poãtem 140 osob [39]. V obou tûchto randomizovan ch multicentrick ch studiích byla léãba MPFF v dávce 1 000 mg dennû v kombinaci se standardní terapií bércového vfiedu srovnávána se standardní terapií bércov ch vfiedû (tj. kompresivní a místní léãba). Pacienti zafiazení do tûchto studií mûli bércov vfied po dobu nejménû 3 mûsícû a dopplerovsk m mûfiením kotníkov ch tlakû u nich byla vylouãena souãasná ischemická choroba dolních konãetin. Mûfiítka úãinnosti léãby zahrnovala podíl pacientû s úplnû vyhojen m defektem, dobu do úplného zhojení a zhojené procento povrchové plochy vfiedu. Pfiidání MPFF v dávce 1 000 mg dennû ke standardní terapii bércov ch vfiedû urychlilo kompletní zhojení venózních vfiedû dolních konãetin s prûmûrem do 10 cm vãetnû jak ve dvojitû slepé dvoumûsíãní studii (32 % vs 13 %; p = 0,028), tak v nezaslepené estimûsíãní studii (46,5 % vs 27,5 %; p < 0,05). Pacienti s hemoroidy Nûkolik randomizovan ch dvojitû slep ch placebem kontrolovan ch studií hodnotilo úãinnost perorálního podávání MPFF [40, 41] pfii léãbû akutních vnitfiních hemoroidû. V léãbû akutních pfiíznakû byla MPFF podávána perorálnû v nasycovací dávce 1 500 mg dvakrát dennû po 4 dny, poté v dávce 1 000 mg dvakrát dennû po 3 dny [41, 42], pfii dlouhodobé léãbû bylo podáváno 500 mg dvakrát dennû. Úãin- 231

nost MPFF pfii léãbû hemoroidû byla hodnocena podle zmûn poãtu, frekvence a trvání akutních atak hemoroidû [40, 41] a/nebo podle objektivních hemoroidálních pfiíznakû (otok, mûstnání, krvácení, exsudace, prolaps) ãi subjektivních (bolest, pruritus, tenesmus a slizniãní v tok) [40, 42]. Randomizovaná nezaslepená studie hodnotila úãinnost MPFF ve sníïení podílu pacientû se sekundárním krvácením po hemoroidektomii [43]. Sekundární krvácení, hlavní komplikace v konu, se vyskytlo u 3,3 6,7 % pacientû v rozmezí 7 14 dní po operaci. V znamné zkrácení trvání a/nebo zmen- ení intenzity pfiíznakû akutních vnitfiních hemoroidû bylo hlá eno pfii léãbû MPFF (1 500 mg dvakrát dennû po 4 dny, pak 1 000 mg dvakrát dennû po 3 dny) ve dvou randomizovan ch dvojitû slep ch studiích, jichï se úãastnilo 100 pacientû (tab. 4). Dlouhodobá léãba chronick ch pfiíznakû podáváním MPFF v dávce 500 mg dvakrát dennû po 60 dnû [40] nebo 83 dnû [41] sníïila riziko relapsu akutních hemoroidálních pfiíznakû ve dvou randomizovan ch, dvojitû slep ch placebem kontrolovan ch studiích u 120 [40] a 100 pacientû [41] s chronick mi pfiíznaky. Poãet relapsû na pacienta, trvání a závaïnost atak ve dvoumûsíãní studii byly v znamnû niï í pfii léãbû MPFF ve srovnání s placebem. (p < 0,01) [40]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Venofarmaka pûsobí na rûzné Ïilní patofyziologické procesy, jeï vedou k manifestní CVI, event. ke vzniku bércového vfiedu ãi zpûsobují obtíïe s hemoroidy. U MPFF bylo prokázáno, Ïe zvy uje Ïilní tonus, chrání mikrocirkulaci pfied zánûtliv mi procesy a zlep uje lymfatickou drenáï. Mikronizace diosminu na ãástice men í neï 2 µm zlep uje perorální vstfiebávání a biologickou vyuïitelnost diosminu ve srovnání s nemikronizovanou formou. Venofarmaka se nejãastûji uïívají k ovlivnûní otokû a subjektivních pfiíznakû CVI. Nedílnou souãástí léãby CVI je kompresivní terapie, v pokroãilej ích stadiích a ve vhodn ch pfiípadech se venofarmaka kombinují s chirurgickou ãi sklerotizaãní léãbou. V léãbû otokû jsou úãinná i jiná venofarmaka Ruscus aculeatus 72 75 mg/ den [44], dobesilat vápenat 1 500 mg/den [45], escin 100 150 mg/den [46] a hydroxyetylrutosidy [47]. Ve studiích s MPFF u bércov ch vfiedû v kombinaci se standardní terapií [38, 39] byl potvrzen pfiízniv úãinek na urychlení hojení vfiedû. Podle retrospektivní farmakoekonomické estimûsíãní studie pfiedstavuje MPFF ekonomicky v hodné roz ífiení standardní léãby bércového vfiedu [39]. Po zhodnocení nákladû na léãbu se bûhem esti mûsícû ukázal pomûr mezi náklady a úãinností u skupiny s MPFF (v cenách roku 1998) niï í neï u kontrolní skupiny (1 026 vs 1 872 euro). V léãbû hemoroidû je MPFF vhodn m lékem k potlaãení a zmírnûní pfiíznakû. V indikovan ch pfiípadech je vhodná léãba instrumentální nebo chirurgická. Indikace Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce má dvû základní indikace. Jednak je plnû indikována pfii léãbû chronické Ïilní insuficience dolních konãetin provázené pocitem tíhy, bolestí, noãními kfieãemi, otoky ãi trofick mi zmûnami vãetnû bércového vfiedu a jednak pfii léãbû akutní ataky hemoroidálního onemocnûní a dále jako základní léãba pfiíznakû a projevû hemoroidálního onemocnûní. Kontraindikace Jedinou zásadní kontraindikací uïití MPFF je známá nebo pfiedpokládaná pfiecitlivûlost na úãinné, eventuálnû pomocné látky obsaïené v léãivém pfiípravku. NeÏádoucí úãinky V souvislosti s léãbou b vají popisovány vesmûs nezávaïné gastrointestinální (bolest bfiicha, dyspepsie, nevolnost ãi zvracení) ãi neurovegetativní (bolesti hlavy ãi závratû) neïádoucí reakce. Lékové interakce V souãasné dobû nejsou známy Ïádné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce [48]. V minulosti se pouze velmi diskutovalo o vztahu hesperidinu/ hesperetinu k vitaminu C. Vûfiilo se, Ïe tyto flavonoidy mohou synergisticky pûsobit s vitaminem C cestou zv ené absorpce z gastrointestinálního traktu, ãímï by se sníïil stupeà jeho oxidace. Nûkteré novûj í údaje svûdãí spí e pro inhibici vstupu vitaminu C do cílov ch bunûk. Pfiesn v znam této interakce v ak není je tû objasnûn. Upozornûní Bezpeãnost MPFF byla testována na studiích se zvífiaty (potkan, opice), kdy hodnota LD 50 byla stanovena jako vy í neï 3 g/kg, coï je pfiibliïnû 180krát více neï bûïná denní terapeutická dávka. Pfii standardním dávkovacím schématu po dobu 13 a 26 t dnû nebyly popsány Ïádné toxické úãinky plynoucí z opakovaného podávání. ZároveÀ nebyl pozorován ani Ïádn mutagenní potenciál ãi vliv na reprodukãní funkce. Pfiechod pfies placentu a stejnû tak i vyluãování do matefiského mléka bylo minimální [49]. V 8t denní studii s 50 tûhotn mi Ïenami byla perorální léãba MPFF z dûvodu v skytu hemoroidû velmi dobfie sná ena a zároveà nevedla k Ïádn m poruchám vyvíjejícího se plodu ani nepûsobila jeho sníïenou porodní hmotnost [50]. Vzhledem k nízké pravdûpodobnosti v skytu neïádoucích úãinkû a prakticky Ïádné známé interakci neb vá nutná úprava jeho dávkování u pacientû se zhor enou funkcí jater ãi ledvin. MPFF neovlivàuje ãinnosti vyïadující zv - enou pozornost. Dávkování Obvyklou dávkou MPFF uïívanou k terapii chronické Ïilní insuficience b vá 1 000 mg podan ch v jedné dávce nebo ve dvou dílãích dávkách. V pfiípadû hemoroidálního onemocnûní je zapotfiebí v akutní fázi podat v prûbûhu prvních 4 dnû aï 3 000 mg dennû a 2 000 mg dennû bûhem dal ích 3 dnû. Následná léãba spoãívá v podání 1 000 mg dennû. Tablety obsahující MPFF se uïívají celé v prûbûhu jídla a zapíjejí se tekutinou. Monitorování V bûïné klinické praxi není nutné sledování plazmatick ch hladin MPFF. Nicménû k pfiesné kvantifikaci je moïné pouïít vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC). Balení Aktuálnû dostupné pfiípravky obsahující MPFF jsou uvedeny v tab. 5. Stabilita 4 roky pfii teplotû do 30 C. Tab. 5 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ DIOSMIN S HESPERIDINEM AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Detralex por tbl flm 30 x 500 mg 60 x 500 mg Les Laboratoires Servier Francie 85/392/91-C 4 roky 232

Literatura [1] Bouskela E, Donyo KA. Effects of oral administration of purified micronized flavonoid fraction on increased microvascular permeability induced by various agents and on ischemia/reperfusion in the hamster cheek pouch. Angiology 1997; 48: 391 399. [2] Geroulakos G, Nicolaides AN. Controlled studies of Daflon 500 mg in chronic venous insufficiency. Angiology 1994; 45: 549 553. [3] Jean T, Bodinier MC. Mediators involved in inflammation: effects of Daflon 500 mg on their release. Angiology 1994; 45: 554 559. [4] Labrid C. Pharmacologic properties of Daflon 500 mg. Angiology 1994; 45: 524 530. [5] McGregor L, Bellangeon M, Chignier E, Lerond L, Rousselle C, McGregor JL. Effect of a micronized purified flavonoid fraction on in vivo platelet functions in the rat. Thromb Res 1999; 94: 235 240. [6] Allegra C, Bartolo M, Jr., Carioti B, Cassiani D. An original microhaemorheological approach to the pharmacological effects of Daflon 500 mg in severe chronic venous insufficiency. Int J. Microcirc Clin Exp 1995; 15 (Suppl 1): 50 54. [7] Shoab SS, Porter J, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Endothelial activation response to oral micronised flavonoid therapy in patients with chronic venous disease a prospective study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1999; 17: 313 318. [8] Galati EM, Trovato A, Kirjavainen S, Forestieri AM, Rossitto A, Monforte MT. Biological effects of hesperidin, a Citrus flavonoid. (Note III): antihypertensive and diuretic activity in rat. Farmaco 1996; 51: 219 221. [9] Monforte MT, Trovato A, Kirjavainen S, Forestieri AM, Galati EM, Lo Curto RB. Biological effects of hesperidin, a Citrus flavonoid. (Note II): hypolipidemic activity on experimental hypercholesterolemia in rat. Farmaco 1995; 50: 595 599. [10] Ohtsuki K, Abe A, Mitsuzuwi H, et al. Effects of long-term administration of hesperidin and glucosyl hesperidin to spontaneously hypertensive rats. J Nutr Sci Vitaminol. (Tokyo) 2002; 48: 420 422. [11] Park YB, Do KM, Bok SH, Lee MK, Jeong TS, Choi MS. Interactive effect of hesperidin and vitamin E supplements on cholesterol metabolism in high cholesterol-fed rats. Int J Vitam Nutr Res 2001; 71: 36 44. [12] Bouaziz N, Michiels C, Janssens D, et al. Effect of Ruscus extract and hesperidin methylchalcone on hypoxia-induced activation of endothelial cells. Int Angiol. 1999; 18: 306 312. [13] Tanaka T, Makita H, Kawabata K, et al. Chemoprevention of azoxymethane-induced rat colon carcinogenesis by the naturally occurring flavonoids, diosmin and hesperidin. Carcinogenesis 1997; 18:957-965. [14] Yang M, Tanaka T, Hirose Y, Deguchi T, Mori H, Kawada Y. Chemopreventive effects of diosmin and hesperidin on N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced urinary-bladder carcinogenesis in male ICR mice. Int J.Cancer 1997; 73: 719 724. [15] Berkarda B, Koyuncu H, Soybir G, Baykut F. Inhibitory effect of Hesperidin on tumour initiation and promotion in mouse skin. Res Exp Med (Berl) 1998; 198: 93 99. [16] Kohno H, Taima M, Sumida T, Azuma Y, Ogawa H, Tanaka T. Inhibitory effect of mandarin juice rich in beta-cryptoxanthin and hesperidin on 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanoneinduced pulmonary tumorigenesis in mice. Cancer Lett 2001; 174: 141 150. [17] Sakata K, Hirose Y, Qiao Z, Tanaka T, Mori H. Inhibition of inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase by flavonoid hesperidin in mouse macrophage cell line. Cancer Lett 2003; 199: 139 145. [18] Gargouil YM, Perdrix L, Chapelain B, Gaborieau R. Effects of Daflon 500 mg on bovine vessels contractility. Int Angiol. 1989; 8: 19 2. [19] Ibegbuna V, Nicolaides AN, Sowade O, Leon M, Geroulakos G. Venous elasticity after treatment with Daflon 500 mg. Angiology 1997; 48: 45 49. [20] Cesarone MR, Laurora G, De Sanctis MT, Belcaro G. Capillary filtration and ankle edema in patients with venous hypertension: effects of Daflon. Angiology 1993; 44: 57 61. [21] Galley P, Thiollet M. A double-blind, placebo-controlled trial of a new veno-active flavonoid fraction (S 5682) in the treatment of symptomatic capillary fragility. Int Angiol 1993; 12: 69 72. [22] Ener BK. Dorsal pedal venous oximetry as an outcome index of lower extremity revascularizations. Vasc Surg 2001; 35: 37 41. [23] Ramelet AA. Pharmacologic aspects of a phlebotropic drug in CVI-associated edema. Angiology 2000; 51: 19 23. [24] Messmer K. Daflon 500 mg: expert report on the preclinical documentation. Courbevoie Cedex, France: Institut de Recherches Internationales Servier. 1997. [25] Garner RC, Garner JV, Gregory S, Whattam M, Calam A, Leong D. Comparison of the absorption of micronized (Daflon 500 mg) and nonmicronized 14C-diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by accelerator mass spectrometry and liquid scintillation counting. J Pharm Sci 2002; 91: 32 40. [26] Manach C, Morand C, Gil-Izquierdo A, Bouteloup-Demange C, Remesy C. Bioavailability in humans of the flavanones hesperidin and narirutin after the ingestion of two doses of orange juice. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 235 242. [27] Cova D, De Angelis L, Giavarini F, Palladini G, Perego R. Pharmacokinetics and metabolism of oral diosmin in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992; 30: 29 33. [28] Hitzenberger G. [Therapeutic effectiveness of flavonoids illustrated by (D) aflon 500 mg]. J Wien Med Wochenschr 1997; 147: 409 412. [29] Porter JM, Moneta GL. Reporting standards in venous disease: an update. International Consensus Committee on Chronic Venous Disease. J Vasc Surg 1995; 21 (4): 635 45. [30] Jantet G, and Relief Study Group. Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF Study. Angiology 2002; 53: 245 256. [31] Launois R, Reboul-Marty J, Henry B. Construction and validation of a quality of life questionnaire in chronic lower limb venous insufficiency (CIVIQ). Qual Life Res 1996; 5: 539 54. [32] Guillot B, Guilhou JJ, de Champvallins M, et al. A long term treatment with a venotropic drug: results on efficacy and safety of Daflon 500 mg in chronic venous insufficiency. Int Angiol 1989; 8 (Suppl. 4): 67 71. [33] Chassignolle JF, Amiel M, Lanfranchi G, et al. Activité thérapeutique de Daflon 500 mg dans l insuffisance veineuse fonctionnelle. J Int Med 1987; 99 (Suppl.): 32 37. [34] Gilly R, Pillion G, Frileux C. Evaluation of a new venoactive micronized flavonoid fraction (S 5682) in symptomatic disturbances of the venolymphatic circulation of the lower limb: a double-blind placebo-controlled study. Phlebology 1994; 9 (2): 67 70. [35] Tsouderos Y. Are the phlebotonic properties shown in clinical pharmacology predictive of a therapeutic benefit in chronic venous insufficiency?: our experience with Daflon 500 mg. Int Angiol 1989; 31; 8 (Suppl. 4): 53 59. [36] Cospite M, Dominici A. Double blind study of the pharmacodynamic and clinical activities of 5682 SE in venous insufficiency. Advantages of the new micronized form. Int Angiol 1989; 8 (Suppl.): 61 65. [37] Menyhei G, Acsady G, Hetenyi A, et al. Chronobiology and clinical activity of Daflon 500 mg in chronic venous insufficiency. Phlebology 1994; 9 (Suppl. 1): 15 18. [38] Guilhou J-J, Février F, Debure C, et al. Benefit of a 2-month treatment with a micronized, purified flavonoidic fraction on venous ulcer healing: a randomized, double-blind, controlled versus placebo trial. Int J Microcirc Clin Exp 1997; 17 Suppl. 1: 21 26. [39] GliÀski W, Chodynicka B, Roszkiewicz J, et al. The beneficial augmentative effect of micronised purified flavonoid fraction (MPFF) on the healing of leg ulcers: an open, multicentre, controlled, randomised study. Phlebology 1999; 14 (4): 151 157. [40] Godeberge P. Daflon 500 mg in the treatment of hemorrhoidal disease: a demonstrated efficacy in comparison with placebo. Angiology 1994; 45 (6 Pt 2): 574 578. [41] Misra MC, Parshad R. Randomized clinical trial of micronized flavonoids in the early control of bleeding from acute internal haemorrhoids. Br J Surg 2000; 87 (7): 868 872. [42] Cospite M, Double-blind, placebo-controlled evaluation of clinical activity and safety of Daflon 500 mg in the treatment of acute hemorrhoids. Drugs Today 1995; 31 Suppl. E: 49 55. [43] Ho Y-H, Foo CL, Seow-Choen F, et al. Prospective randomized controlled trial of a micronized flavonoidic fraction to reduce bleeding after haemorrhoidectomy. Br J Surg 1995 Aug; 82 (8): 1034 1035. [44] Vanscheidt W, Jost V, Wolna P, et al. Efficacy and safety of a Butcher s broom preparation (Ruscus aculeatus L. extract) compared to placebo in patients suffering from chronic venous insufficiency. Arzneimittelforschung 2002; 52 (4): 243 250. [45] Widmer L, Biland l, Barras JP. Doxium 500 in chronic venous insufficiency : a double-blind placebo. Controlled multicentre study. Int Angiol 1990; 9 (2): 105 110. [46] Pittler MH, Ernst E. Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency: a criteria-based systematic review. Arch Dermatol 1998; 134: 1356 1360. [47] Wadworth AV, Faulds D. Hydroxyethylrutosides : a review of its pharmacology, and therapeutic efficacy in venous insufficiency and related disorders. Drugs 1992; 44: 1013 1032. [48] Les Laboratoires Servier. Daflon 500: summary of product characteristics [on line]. Available from URL: http://www.servier.com/pro/phlebologie/ daflon/daflon_spc.asp. 2004. [49] Meyer OC. Safety and security of Daflon 500 mg in venous insufficiency and in hemorrhoidal disease. Angiology 1994; 45: 579 584. [50] Buckshee K, Takkar D, Aggarwal N. Micronized flavonoid therapy in internal hemorrhoids of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 1997; 57: 145 151. 234