Chronická rýma a astma Allergic Rhinitis and Asthma Ester Seberová Alergologická ambulance, Plzeň SOUHRN Alergická rýma a astma jsou dvě onemocnění jednoho systému dýchacích cest. Mají mnoho společných rysů v patogenezi a podobné jsou i způsoby jejich léčení. Mezinárodní odborná iniciativa AIRE představuje sdružení, jehož cílem je optimalizace diagnostiky a terapie společného onemocnění horních a dolních dýchacích cest. Klíčová slova: alergická rýma, astma, společné onemocnění dýchacích cest SUMMARY Allergic rhinitis and asthma are common co-morbidities. There are many similarities in pathogenesy and treatment of both, suggesting the concept of one airway one disease. AIRE is the international initiative, the goal of which is to find the best way how to manage it together. Key words: allergic rhinitis, asthma, common airway disease Alergická rýma a astma jsou onemocnění, která mají mnoho společných rysů: Obě patří mezi tzv. civilizační choroby s vysokým nárůstem prevalence v mladé populaci. Jejich hlavním rysem je hyperreaktivita a morfologickým podkladem zánět sliznice DC. Vyznačují se chronickým průběhem s kolísavou intenzitou a velkou variabilitou v průběhu i symptomatologii. Variabilita projevů je tak vysoká, že je někdy obtížné přesně definovat astma a rýmu jako klinickou jednotku a podle některých autorů by bylo lepší hovořit o alergickém syndromu dýchacích cest. Pestrý klinický obraz má svůj původ v multifaktoriální etiologii onemocnění. Fenotyp nemocného astmatem a chronickou alergickou rýmou je určován interakcí variabilní genetické dispozice a neméně variabilních vlivů zevního prostředí. Genotyp alergika zdaleka není kódován v jediném lokusu jednoho genu, ale je mozaikou četných polymorfních genetických deviací zodpovědných izolovaně, např. za odpovídavost imunitního systému, bronchiální reaktivitu, dokonce i senzibilizaci k určitým alergenům, která může dále predikovat preferenční postižení horních nebo dolních dýchacích cest, apod. Do terénu s různou mírou vyjádřené dispozice se pak promítají faktory prostředí, které mohou mít podpůrný nebo ochranný vliv při vzniku onemocnění, i v jeho dlouhodobém průběhu. Fenotyp se mění také z hlediska ontogenetického: Je známo, že v časném dětském věku se rýma objevuje jako třetí v pořadí po ekzému a bronchiálním astmatu. Jen menší část dětí s kožními projevy atopie po narození má obtíže kontinuálně do dospělosti, ale právě z nich se rekrutuje populace rizikových jedinců, u nichž později vznikají projevy alergického zánětu na dýchacích cestách tentokrát už v jiném pořadí: u většiny postižených se jako první objevuje rýma, s nejvyšším výskytem ve školním věku a časné dospělosti, a teprve po ní se rozvíjí bronchiální astma. Uvedené rozdíly zřejmě souvisejí s různým typem senzibilizace v časném dětském věku a později se
zralostí, respektive nezralostí dýchacích cest a limitací průniku alergenů do nich. Prevalence astmatu je uváděna kolem 5 %, údaje o prevalenci chronické rýmy jsou podle různých autorů velmi různé. Kvalifikované odhady hovoří o 20-25 %. Všeobecně se soudí, že oba údaje jsou podhodnoceny: U astmatu je to navzdory všem edukačním aktivitám vyvíjeným v posledních letech spíše vinou lékařů především špatnou diagnostikou nových onemocnění. U rýmy je stav podceňován nejen lékaři, ale i samotnými pacienty, kteří v mnoha případech lékaře nevyhledají nebo nosní potíže neuvádějí, jak to velmi dobře známe právě u astmatiků. Motto letošního dne astmatu : Hledáme 250 000 nepoznaných astmatiků bychom tedy mohli rozšířit o hledání nedefinovaného počtu pacientů s chronickými nosními obtížemi. Otázka zní: proč? Proč hledat pacienty, kteří s chronickou rýmou víceméně spokojeně žijí, léčí ji, jak se dá, spíše na vlastní náklady a vlastně tak šetří kasu zdravotní pojišťovny? Odpověď lze najít, podíváme-li se na epidemiologické údaje z jiné stránky: Zatímco prevalence AB v běžné populaci je kolem 5 %, u pacientů s chronickou rýmou je mnohonásobně vyšší, udává se kolem 30-40 %. Rýma přitom vzniká většinou dříve než astma a riziko vzniku astmatu u pacientů s chronickou rýmou je 3-4x vyšší než u zdravých (10). U pacientů s rozvinutým astmatem je přítomnost rýmy téměř pravidlem: Nosní symptomy nacházíme u 70-80 % astmatiků, některé studie udávají čísla blížící se 100 %. Je prokázáno, že zhoršení rýmy u těchto pacientů vede pravidelně k sekundárnímu zhoršení astmatu (7). Chronická rýma představuje nejzávažnější rizikový faktor pro vznik astmatu. Ohroženi jsou zejména jedinci s prokázanou alergií na inhalační alergeny a pozitivní alergologickou rodinnou anamnézou. Silně varující je především postižení matky a přítomnost astmatu v rodině. Vlastní progrese postižení dýchacích cest směrem k bronchům je pak samozřejmě podporována přítomností alergenů a dráždivých inhalačních nox zevního prostředí.. V poslední době je akceptována teorie jednotného postižení dýchacích cest, které se může klinicky manifestovat různými způsoby (obr. 1): Na jednom pólu pomyslné úsečky jsou pacienti s čistě nosní symptomatologií, dále v nejpočetnějším zastoupení pacienti s rozvinutou formou rýmy i astmatu, a na druhém pólu astmatici bez projevů onemocnění nosní sliznice. Koexistence obou onemocnění je ve skutečnosti složitější než na první pohled vypadá: Bylo prokázáno, že mnozí jedinci s chronickou rýmou bez astmatu mají zvýšenou bronchiální reaktivitu (1) a známky zánětu sliznice bronchů (14) (ztluštění bazální membrány, zvýšená buněčná infiltrace). Tyto změny se dále prohlubují po nazální provokaci alergenem (13, 3, 2). A na druhé straně - v některých studiích byly obdobně prokázány chronické zánětlivé změny na nosní sliznici astmatiků bez rýmy (12). Navíc cíleným pátráním často zjistíme symptomy rýmy i u pacientů, kteří je spontánně neuvádějí. V případě klinické manifestace obou onemocnění existuje pozitivní korelace intenzity postižení nosu a bronchů (11). Zhoršení rýmy je obvykle primární a vede k sekundárnímu zhoršení astmatu. V klinické praxi běžně pozorujeme komplexní odezvu dýchacích cest jako celku na vlivy zevního prostředí. Vlastní mechanizmus propojení jejich horní a dolní části je vysvětlován více hypotézami, z nichž některé jsou jasné, o jiných se diskutuje. Systémovým podkladem pro změněnou reaktivitu je většinou zmíněná atopická dispozice. Mohou se však uplatnit i další etiopatogenetické mechanizmy, například porucha metabolizmu leukotrienů u pacientů s aspirin-senzitivitou. Vedle systémových předpokladů existují i lokální mechanizmy, k nimž patří především selhání homeostatické funkce nosu při chronické rýmě, nasobronchiální (resp. sinobronchiální) reflex a distální
propagace alergického zánětu. 1) Homeostatická funkce nosu Nos slouží jako orgán zajišťující optimální kvalitu inhalovaného vzduchu (filtrace, oteplení, zvlhčení). Je vybaven mechanizmy, které zodpovídají za homeostázu v dolních dýchacích cestách. Patří k nim už samotný způsob proudění vzduchu, obranné reflexy, mukociliární systém, struktura sliznice s vysokým zastoupením imunologicky kompetentních buněk. Nejvýznamnějším a pro nos specifickým homeostatickým orgánem je bohatá síť venózních sinů, jejichž náplň je v každém okamžiku přizpůsobována kvalitě inhalovaného vzduchu. Nejsou zde přítomna svalová vlákna, která naopak regulují tonus bronchů. Při selhání fyziologické homeostatické funkce nosu nutí kongesce sliznice pacienta dýchat ústy a dolní dýchací cesty jsou tak traumatizovány přímým kontaktem s tepelně a vlhkostně neupraveným vzduchem. Navíc do nich mohou pronikat iritující a alergizující částice normálně zachycené na nosní sliznici. 2) Nasobronchiání reflex představuje v podstatě fyziologický způsob propojení horních a dolních dýchacích cest. Je zahájen podrážděním iritačních receptorů v nosní sliznici, jeho aferentní větev tvoří N. trigeminus a eferentní parasympatická vlákna, končící v dolních dýchacích cestách. Jeho existence vysvětluje spastickou odpověď bronchů, u disponovaných jedinců pak zvýšenou bronchiální reaktivitu až bronchokonstrikci po čistě intranazální stimulaci s vyloučením bronchiální provokace. 3) Distální propagace alergického zánětu Eozinofilní zánět je společným patogenetickým mechanizmem jak alergické rýmy, tak astmatu. Zúčastněné buňky a mediátory v obou etážích dýchacích cest jsou víceméně shodné. Převažuje regulační vliv TH 2 systému a z toho vyplývá i zastoupení a aktivace buněk, které jsou jím podporovány a jejich produktů: žírné buňky, monocyty, eozinofilní a bazofilní leukocyty, T lymcocyty. Zapojeny jsou i strukturální buňky: epitel a endotel a nervový systém prostřednictvím neuropeptidů. Cytokiny a uvolněné mediátory (histamin, LT. PG a kininy) se v různé míře podílejí na vzniku časných symptomů v horních a dolních dýchacích cestách i na rozvoji zánětu sliznice. Důsledkem eozinofilního zánětu je výrazná hyperreaktivita sliznice a při chronickém průběhu onemocnění dochází i k destruktivním a přestavbovým změnám. Propagace alergického zánětu ze sliznice nosu do bronchů je vysvětlitelná v zásadě 3 mechanizmy. a) V nose jsou lepší předpoklady pro senzibilizaci inhalovanými alergeny. Vzhledem k jednotě rozpoznávací a výkonné složky imunitního systému může k alergické reakci po senzibilizaci na nosní sliznici dojít kdekoli v organizmu u inhalovaných alergenů především v bronších. Opakovanému kontaktu s alergenem na sliznici dýchacích cest napomáhá i průnik malých alergenních částic přímo do bronchů po selhání filtrační funkce nosu. b) Předpokládá se, že cytokiny a mediátory produkované během zánětu buňkami nosní sliznice mohou být transportovány do bronchů a tam přispívat k rozvoji zánětu. Uvažuje se o cestě intraluminální (většinou aspirací, inhalace byla prokázána jen v malé míře ve spánku) pravděpodobnější je však transport hematogenní, který je podporován také nálezem systémových změn imunologických parametrů po nazální provokaci (9). c) Velmi častým mechanizmem propojujícím v klinické praxi horní a dolní dýchací cesty je infekce viry, zejména rhinoviry, rozvíjející se primárně na sliznici nosu. Zvýšená exprese ICAM l na makrofázích u hypereaktorů pod vlivem TH2 cytokinů usnadňuje průnik virů. Viry indukovaná zvýšená produkce cytokinů pak přispívá k prohloubení alergického zánětu bronchů. Virová nosní infekce tak může vést k dekompenzaci astmatu, která časově přesahuje samotné nosní virové onemocnění. Klinické rozdíly mezi onemocněním nosu a bronchů jsou dány nikoli rozdílným mechanizmem obou onemocnění, ale především odlišnostmi v anatomické stavbě a funkci nosu a bronchů s různými cílovými strukturami, na které uvolněné látky působí. Základním rozdílem je odlišné cévní a svalové vybavení. Odlišná je úloha histaminu, který má při vzniku rýmy dominantní postavení, ale jen velmi málo se uplatňuje v bronších.
Také pozdní fáze alergické reakce je v nose nepravidelná, nedochází k trvalým strukturálním změnám, s nimiž se ve stěně průdušek setkáváme už od časných fází astmatu. Souborně lze říci, že změny na nosní sliznici jsou dynamičtější a méně destruktivní. Větší otužilost nosní sliznice zřejmě souvisí právě s její homeostatickou funkcí. Terapie alergického syndromu dýchacích cest je komplexní a zahrnuje u rýmy i astmatu stejné základní složky: - eliminační a režimová opatření, - SIT alergenem, - farmakoterapii, - edukaci. Kromě toho obvykle připojujeme různá podpůrná opatření. U rýmy není v indikovaných případech výjimkou ani chirurgický zákrok. V současné době nejsme většinou schopni vyhovět základnímu požadavku každé léčby, tj. pacienta chronického onemocnění dýchacích cest zcela zbavit. Při zavedení správné léčby se však daří podstatně zmírnit, nebo úplně odstranit příznaky. U naprosté většiny nemocných jsme úspěšní i v zastavení progrese onemocnění. Velký význam zde má ukázněnost a dobrá spolupráce pacienta. Podívejme se na jednotlivé uvedené složky léčby z hlediska požadavku kauzality: Eliminační opatření mohou být samostatně velmi účinná u alergického typu obtíží, nejvíce v počínajícím stadiu, kdy není rozvinuta nespecifická hyperreaktivita. Jejich nevýhodou je náročnost pro pacienta a zpravidla i jeho okolí. U některých alergenů je eliminace nemožná. Jako součást komplexní léčby mají režimová opatření trvalý význam v primární i sekundární prevenci a jejich důsledné uplatňování umožňuje redukci dávek léků dlouhodobě užívaných ke kontrole onemocnění. Rámcově jsou shodná pro horní i dolní dýchací cesty. Specifická imunoterapie alergenem (SIT) je jediná zatím používaná terapie, která je schopná zvrátit průběh nemoci. Pro vybrané pacienty a vybrané alergeny je indikována u rýmy i astmatu, i když u každého z těchto onemocnění v jiné fázi (obr. 2). Klinická zkušenost posunuje indikaci do časnějších stadií. Tento posun je stále více podporován i ze strany Evropské akademie pro alergii a imunologii. Hlavním argumentem je, že SIT neléčí rýmu nebo astma, ale alergii systémovou. Účinnost je vyšší při včasném zavedení po prokázání alergie, zatímco jednotlivé diagnózy mohou spíše predikovat úspěšnost a tolerabilitu léčby. Klinické studie zatím prokázaly účinnost SIT v těchto bodech: - redukce eozinofilního zánětu - prevence rozšíření senzibilizace na další alergeny - prevence vzniku astmatu u pacientů s alergickou rýmou - zmírnění symptomů astmatu a rýmy s redukcí far mak - efekt přetrvávající po ukončení SIT Nevýhodou je, že stávající dostupná SIT v žádném případě není vhodná pro všechny pacienty. Farmakoterapie chronické rýmy a astmatu má velmi mnoho paralel (8, 4). V obou případech léčíme dlouhodobě, používáme léky protizánětlivé v kombinaci s úlevovými a potýkáme se s compliance pacientů, která je tím menší, čím více preparátů je nutno paralelně užívat. Ideálem by byl systémový lék s komplexním antialergickým působením postihující bez ohledu na orgánovou symptomatologii podstatu onemocnění. Takový lék však zatím není k dispozici, naopak je velká nabídka kvalitních léků v topické formě inhalační a intranazální.
Výhodou topické léčby je rychlé a cílené působení s minimálními systémovými vedlejšími účinky, nevýhodou je samozřejmě nutné paralelní podávání léků stejné skupiny pro multiorgánové projevy onemocnění, které jsou u atopiků běžné. Tím je pacient obtěžován a nebezpečí systémových účinků při vstřebávání vyšších dávek léků se samozřejmě zvyšuje. Naopak compliance se snižuje. Logickým požadavkem je tedy zjednodušení kombinované léčby. Situace je na první pohled o to jednodušší, že portfolio farmak užívaných pro léčbu chronické rýmy a astmatu je převážně shodné (obr. 3). Výjimku tvoří alfa adrenergika s výrazným úlevovým efektem u rýmy pro omezení kongesce způsobené dilatací krevních sinů. Selektivní beta-2 mimetika a teofylin se naopak zatím používají pouze v léčbě astmatu. Zatím proto, že u obou je kromě bronchodilatačního prokázán také významný protizánětlivý efekt, který však umíme klinicky využít právě pouze v bronších. Ostatní léky mají prokázaný léčebný efekt jak na sliznici bronchů, tak na sliznici nosu. Jejich použití v praxi je však víceméně paralelní. Do budoucna je třeba jednoznačně zodpovědět dvě základní otázky: 1) Může účinná léčba jednoho systému (předpokládá se spíše alergické rýmy) zmírnit projevy na druhém natolik, že ji lze zahrnout do kombinované terapie? 2) Může včasné zahájení terapie rýmy zabránit vzniku astmatu? Odpověď na první otázku je už dána: Minimálně pro intranazální steroidy (1, 11, 5) a antihistaminika 2. generace (14, 11) bylo prokázáno příznivé ovlivnění současného onemocnění astmatem. Zvyšující se prevalence obou onemocnění a přibývající důkazy o jejich těsném propojení přitahuje stále větší pozornost odborných lékařů zabývajících se diagnostikou a terapií onemocnění dýchacích cest. Na samém sklonku minulého století byla založena společná iniciativa ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), jejímž cílem je zkvalitnění a racionalizace péče o pacienty trpící chronickým alergickým syndromem dýchacích cest. Prvním výstupem iniciativy ARIA jsou konkrétní doporučení pro praktické i odborné lékaře (6), která u nás připravuje Česká iniciativa pro astma k podrobnému vydání ještě v tomto roce. Podle nich každý pacient s perzistující rýmou má být cíleně vyšetřen se zaměřením na astma. Vyšetření má zahrnovat podrobnou anamnézu, vyšetření plic, plicních funkcí a eventuálně bronchiální reaktivity bronchoprovokačními testy. Obdobně u každého pacienta s astmatem je třeba vyšetřit sliznici nosu, aktivně pátrat po nosních symptomech, které jsou často samotnými pacienty bagatelizovány, a případné známky rinitidy důsledně zaléčit. Velký důraz je třeba klást na preventivní opatření a zavedení eliminačního režimu, který u prokázaných atopiků s chronickou rinitidou může zabránit rozvoji bronchiálního astmatu. Nezbytným předpokladem k realizaci doporučení ARIA je fungující mezioborová spolupráce lékařů první linie, alergologů, otorinolaryngologů a pneumologů, která zajistí v první řadě včasný záchyt rizikových pacientů a správné stanovení diagnózy. V našich podmínkách jsou důležitým spojujícím článkem právě alergologové, jejichž úkolem je vypracovat komplexní dlouhodobý léčebný plán s režimovým opatřením. MUDr. Ester Seberová Alergologická ambulance Husova 18 301 24 Plzeň
Literatura 1. Bousquet J. Inspiration in asthma: The coexistence of rhinitis with asthma, Quaeritur iniciative, ZENECA, EAACI 1998, Birmingham. 2. Braunstahl, GJ et al.. Nasal provocation results in bronchial inflammation in allergic rhinitis patients. Am.J respir Crit Care Med 2000; 161: A 325. 3. Corren J, Adinoff A, Irvin C. Changes in bronchial responsiveness folowing nasal provocatin with allergen. J Allergy Clin. Immunol, 1992; 89: 611 618. 4. Global Strategy for AsthmaManagement and Prevention, GINA, 1995. 5. Henriksen J, Wenzel A. Effect of an intranasally administered corticosteroid ( budesonide) on nasal obstruction, mouth breathing and asthma. Em Rev Respir Dis 1984; 130: 1014 1018. 6. Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (Pocket Guide), 2001. 7. Pedersen PA,Weeke ER. Asthma and allergic rhinitis in the same patients. Allergy 1983; 38: 25 29. 8. Position paper: Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2000; 55: 116 134. 9. Rowe-Jones JM. Does chronic sinusitis predispose to asthma or other respiratory conditions? In Rhinosinusitis:current issues in diagnosis and management. Round table series No 67, 1999. 10. Settipane RJ et al. Long term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis, a 23-year follow-up study of college students, Allergy Proc. 1994; 15: 21 25. 11. Spector SL. Overwiev of comorbid association of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997; 99(2): 773 80. 12. Togias A. The link between rhinitis and asthma, Weekend of the nose, Prague 2001. 13. Verdiani P et al.. Different prevalence and degree of nonspecific bronchial hyperreactivity between sesonal and perennial rhinitis. J. Allergy and Clin. Immunol, 1990; 86: 576 582. 14. Vignola AM. Relationships between rhinitis and asthma. Allergy 1998; 53: 833 39.