Cystická fibróza Jméno: Alena Kiebelová Škola: Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakulta Obor: Biologie Ročník: 2. Akademický rok: 2006/2007 Předmět: Antropogenetika; Základy lékařské genetiky Téma: Cystická fibróza - 1 -
1. Historie cystické fibrózy 1.1 Ve světě Již ve středověku byly popisovány příznaky cystické fibrózy ( začarované děti se slanou chutí potu ), ale jako klinická jednotka je CF známá od roku 1938. V tomto roce použila americká patoložka Dorothy Andersenová termín cystická fibróza pankreatu u 20 ze 49 zemřelých dětí. V roce 1938 byla také CF poprvé rozpoznána u žijícího dítěte. Po 2. světové válce se v literatuře začaly šířit zprávy o nemocných s abnormální funkcí pankreatu, plicním onemocněním a průjmy. S. Faber následně zavedl označení nemoci mukoviscidosis, které je dnes ještě někdy používáno, zejména ve Francii a Německu. Později, po objevu potní anomálie u nemocných s CF (jejich pot obsahuje mnohem více solí), se začala CF diagnostikovat i u nemocných s normální funkcí pankreatu. Gibbon a Cook vypracovali metodu stimulace potních žláz pilokarpinovou iontoforézou. Po jejím použití bylo možné vyšetřit koncentraci chloridů v potu, čímž vznikl standardní potní test. Postupem času se vyvíjela léčebná terapie, začaly se používat antibiotika, především penicilin, pankreatická substituce s tzv. heparinovým uzávěrem, inhalace rhdnázy, atd. Zvyšoval se také průměrný věk dožití nemocných až na současných 33,4 let v USA. 1.2 U nás První pacient byl diagnostikován v květnu 1946 na 2. dětské klinice v Praze a do roku 1960 bylo tamtéž hospitalizováno 30 dětí. V roce 1960 se také u nás začala využívat pilokarpinová iontoforéza, nicméně výsledky léčení ještě na počátku 90. let zaostávaly za vyspělými zeměmi. Situace se zlepšila až po roce 1989, kdy se začala budovat specializovaná centra pro léčbu CF, využívat moderní léčebné postupy a od roku 1998 i transplantace plic. 2. Výskyt cystické fibrózy CF je nejčastější autozomálně recesivní onemocnění v Evropě, udává se výskyt jednoho postiženého dítěte na 2500 4500 novorozenců. U nás je stanovena incidence 1 : 2736 novorozenců, tzn. každý 26. jedinec je přenašečem a v každém 676. manželství se mohou sejít dva přenašeči, kteří mají 25 % pravděpodobnost narození dítěte s CF. Dále z tohoto výskytu vyplývá, že se v ČR každý rok narodí asi 33 dětí s CF. Někteří z nich jsou ale nesprávně diagnostikováni, např. jako chronický zánět průdušek, nosní polypóza, celiakie nebo mužská neplodnost. Pacientů s CF je současné době v ČR asi 500. Mimo Evropu je incidence nižší (nejvýrazněji u hispánské, asijské a afro-americké populace). 3. Dědičnost cystické fibrózy Gen CF (CFTR) byl lokalizován na dlouhé raménko chromozomu 7 (r. 1987) a později byl identifikován pomocí reverzního klonování (r. 1989). Dodnes bylo objeveno na 1300 mutací genu CFTR. CF je autozomálně recesivní onemocnění, které se dědí podle klasických mendelovských zákonů. Četnost nositelů mutovaného genu v populaci lze odvodit pomocí Hardy-Weinbergova zákona, je to přibližně 1 přenašeč na 26 jedinců, tzn. jedno na 676-2 -
partnerství má 25 % pravděpodobnost narození potomka s CF. U mendelisticky se dědících onemocnění neexistuje paměť, tzn. riziko narození nemocného dítěte neovlivňuje počet nemocných či zdravých dětí v rodině. Je samozřejmě velmi vhodné využít genetické poradenství, zejména v rodinách, kde se již CF v minulosti někdy vyskytla. 4. Patogeneze cystické fibrózy Podstata všech patogenetických změn není zcela jasná, ale předpokládá se, že bílkovinný produkt genu ( transmembránový regulátor vodivosti CFTR) je camp regulovaný chloridový kanál, lokalizovaný v apikální membráně epiteliálních buněk. U CF je tento kanál neprůchodný pro chloridové ionty a dochází ke změně složení a fyzikálně chemických vlastností hlenu na povrchu sliznic. Hlen se zahušťuje, což narušuje normální funkci orgánů. Ve vývodech potních žláz nemohou být z primárního sekretu resorbovány chloridy a tedy ani sodík, proto je v potu vysoká koncentrace solí. Pacienti s CF trpí trvalým kašlem, který ale není pro zdravé jedince nakažlivý. V zažívacím traktu blokuje hlen vývod slinivky břišní, nedochází tedy k přivedení enzymů nutných pro trávení potravy. Jedinci postižení CF mají normální inteligenci. Obr. 1 Projevy CF - 3 -
5. Diagnóza cystické fibrózy 5.1 Screening Někdy je možné odhalit CF ultrazvukovým vyšetřením mezi 17. 20. týdnem těhotenství, kdy se v břišní krajině plodu vyskytuje zvýšená echogenita (svědčící pro mekoniový ileus). Nejjednodušší test po narození dítěte je metoda kiss your baby, kdy si matky nemocných dětí při políbení na čelíčko často všimnou nápadně slané chuti potu dítěte. 5.2 Příznaky U novorozenců je to hlavně mekoniový ileus (dítě se narodí se střevy ucpanými hustou smolkou) a další případy neprůchodnosti střeva, delší dobu trvající novorozenecká žloutenka nebo nedosažení porodní hmotnosti ještě ve 3 či 4 týdnech. U batolat a starších dětí jde hlavně o respirační a gastrointestinální příznaky. Mezi respirační patří např. chronické onemocnění dýchacích cest a vedlejších nosních dutin nebo opakující se kašel spojený s produkcí hlenu, hvízdáním a zatahováním. Z gastrointestinálních příznaků je to zejména neprospívání a steatorhea, u straších dětí se může objevit syndrom distální střevní obstrukce. Dále jsou to např. opakované pankreatiny nebo jaterní cirhóza (zánik jaterní tkáně a nahrazení tkání vazivovou). V dospělosti by měla vzbudit podezření každá instruktivní i neinstruktivní azoospermie nebo kongenitální bilaterální chybění vasis deferentis provázené chronickou sinusitidou a respiračními obtížemi. Mezi další příznaky patří např. hyponatremická dehydratace provázená šokem, edémy, deficit vitamínů (hlavně těch rozpustných v tucích A, D, E, K) nebo paličkovité prsty. 5.3 Potní test Obr. 2 Paličkovité prsty Potní test je pokládán za základ v diagnostice CF a jde o stanovení koncentrace chloridů v potu. Spočívá v stimulaci pocení pilokarpinovou iontoforézou, sběru potu a stanovení koncentrace chloridů. Ke kůži se leukoplastí vzduchotěsně přilepí chloridu prosté filtrační papírky překryté igelitem (je možné použít i jiné pomůcky místo filtračních papírků, např. mul, kapiláru nebo kalíšek) a tímto způsobem se získá pot. Poté se provádí analýza chloridů, pro kterou lze použít několik metod titrační, chloridové elektrody nebo měření vodivosti (tato metoda se nedoporučuje a je považována pouze za screening). Vedle chloridů lze stanovit i sodík, a to pomocí plamenového fotometru nebo sodíkové elektrody. Tento test může za určitých okolností (především pokud ho provádí nezkušená osoba) nést rizika jako např. popálení v důsledku použití příliš malých elektrod (< 3 cm), jejich nedostatečným podložením, nedostatečným zvlhčením mulu pod elektrodou nebo - 4 -
nedodržením polarity elektrod. Vzácně může iontoforéza vyvolat svalové spazmy nebo fibrilaci komor (je vhodnější používat bateriový zdroj namísto střídavého proudu a elektrody umisťovat na pažích). Zvýšená koncentrace solí v potu se může objevovat i u jiných onemocnění, např. u ektodermální dysplázie, hypotyreózy, familiární hypoparatyreózy, mukopolysacharidózy, Mauriacova syndromu, anorexie nervosy, atd. Co se týče výsledků potního testu, pouze opakovaně zjištěná koncentrace chloridů nad 60 mmol / 1 l svědčí pro CF. Většina nemocných s CF má hodnotu 80 120 mmol / 1 l a většina normálních dětí 10 20 mmol / 1 l. Dále je třeba respektovat vliv věku, příjmu solí a hydratace nemocného. 5.4 Antropometrie U nemocných s CF může nedostatek živin, dlouhodobý zánět nebo narušené jaterní funkce způsobit zpomalení růstu a pozdější nástup puberty. Tělesná hmotnost se hodnotí srovnáním s dětmi téhož věku a také ve vztahu k tělesné výšce. Postupné hubnutí mezi 3. 8. rokem bývá spojeno se zhoršenou funkcí plic. Později v pubertě je nutné, aby pacienti dodržovali léčebný režim, inhalace, cvičení, pravidelnou životosprávu, atd., což může funkci plic alespoň trochu zlepšit. Dále je nutné měřit obvody hlavy, břicha, hrudníku, paží a kožních řas, protože u nemocných CF bývá hrudník a břicho veliké a končetiny hubené. Co se týče kožních řas, jejich měření vypovídá o množství podkožního tuku, existuje také vztah mezi tloušťkou kožních řas a obstrukcí malých bronchů. Paličkovité prsty se měří posuvným měřítkem ( šuplérou ). Dříve býval tento tvar prstů považován za hlavní znak CF, dnes však víme, že mnoho nemocných takovéto prsty nemá. Velikost paličky a tíže onemocnění korelují až v pozdějším věku, nikoli u novorozenců. Z měření obvodu a příčného a podélného průměru hrudníku se počítá tzv. torakální index, který charakterizuje tvar hrudníku. Je sice prokázána souvislost mezi tvarem hrudníku a funkcí plic, vždy je ale nutné provést také spirometrické vyšetření. 5.5 Spirometrie Spirometrie je vyšetření sloužící ke zjištění funkčního postižení plic. Pacient dostane do úst náustek připojený hadičkou k měřícímu zařízení. Pacient nejprve normálně dýchá a později co nejrychleji vydechne. Počítač tyto ukazatele dýchání vyhodnotí a lékař může stanovit stupeň a druh obstrukce plic. Mezi nejdůležitější ukazatele patří: - FVC (vitální kapacita) měří se objem vydechnutého vzduchu, norma je 100 %, nad 80 % stále dobré hodnoty - FEV 1 (sekundová vitální kapacita) objem výdechu za 1 sekundu, při hodnotách pod 30 % vhodné uvažovat o transplantaci plic - PEF (maximální výdechová rychlost) - MEF (průtokové rychlosti) nejcitlivější ukazatel prvního poškození dýchacích cest - AEX (plocha pod křivkou) celková účinnost výdechu, s věkem se mění - TLC (celková kapacita plic) měří ji navíc bodypletysmografie, vyšší ukazuje na hyperinflaci plic (pacient nevydechne všechen vzduch z plic, které má tudíž neustále nafouklé ) - 5 -
Obstrukci plic, jíž trpí většina pacientů s CF rozdělujeme na mírnou, střední, těžkou a velmi těžkou, případně podle lokalizace na obstrukci periferních a centrálních dýchacích cest. U pacientů, u kterých se navíc vyskytuje i zvýšená reaktivita průdušek, která omezuje dýchání, je vhodné podávat léky rozšiřující průdušky nebo léky tlumící zánět ve stěně dýchacích cest. 5.6 Další vyšetření Při podezření na CF se provádí ještě celá řada dalších vyšetření, jako např. 5.6.1 Sedimentace červených krvinek Krev se pomocí protisrážlivé látky (např. citronan sodný) nechá usazovat v pipetě a po určitém čase (1 2 hodiny) se odečte, kam poklesla hranice usazení červených krvinek. Rychlost sedimentace ovlivňuje např. chudokrevnost nebo změny složení krevních bílkovin (zvýšení rychlosti). Toto vyšetření je vhodné jako ukazatel změn v těle, zvýšená sedimentace se objevuje u zánětů, infekcí, nádorů, atd. 5.6.2 Červený krevní obraz Určuje množství a velikost červených krvinek a hemoglobinu, sníženou hodnotu nazýváme anémií, při které se snižuje schopnost krve přenášet kyslík. 5.6.3 Bílý krevní obraz Udává množství a strukturu býlích krvinek, menší množství ukazuje nebezpečí snížení obranyschopnosti organismu, naopak větší počet upozorňuje na výskyt zánětu v těle. 5.6.4 Vitamíny Jejich snížené hodnoty se objevují u pankreatické insuficience. U pacientů s CF je nutné dodávat zejména vitamíny rozpustné v tucích, jelikož se u nich tuky špatně vstřebávají. 5.6.5 Sputum Sputum je sekret odkašlaný z dolních dýchacích cest a jeho vyšetření prozradí případné napadení dýchacích cest mikroby. 5.6.6 RTG plic Pro pacienty s CF jsou charakteristické tyto plicní změny: - akutní nebo chronický zánět - splasknutí plíce (pneumotorax) - nafouknutí plic v důsledku neschopnosti vydechnout všechen vzduch z plic (emfyzém) - nevzdušná část plíce, obvykle se nacházejicí za ucpanou průduškou - 6 -
Obr. 3 Emfyzém 6. Léčba cystické fibrózy Obr. 4 Cystická fibróza Cystická fibróza je nemoc léčitelná, ale ne zcela vyléčitelná, která se s věkem zhoršuje. Infekce dýchacích cest se léčí antibiotiky, obvykle podávanými přímo do žíly a během celého života je nutná intenzivní rehabilitace a inhalační léčba. Vědci na celém světě se snaží objevit způsob jak napravit genetické poškození, zatím však bezúspěšně. Pro pacienty s velkým poškozením plic je zatím jediná šance na záchranu transplantace. 6.1 Nové směry léčby 6.1.1 Furanony s CF. Jsou to chemické sloučeniny, které umí zabránit bakteriím, aby ohrozily život pacienta 6.1.2 Umělé plíce Jsou schopné nahradit dočasně funkci plic, např. než dojde k zahojení při emfyzému. Jejich použití znamená velký pokrok, dosud byly používány pouze externí přístroje, které navíc často způsobovaly velké komplikace nebo i smrt pacienta. 6.1.3 Genová terapie Bylo zjištěno, že funkce genu CFTR je ovlivňována nejméně jedním dalším genem, nacházejícím se na 19. chromozomu. V současné době probíhá několik klinických testů genové terapie CF. Používají se dva typy léčby gen CFTR je vnášen do buněk epitelu plic buď v adenovirových vektorech nebo v kladně nabitých lipozomech. Z DNA adenoviru jsou odstraněny geny potřebné pro replikaci a jsou nahrazeny genem CFTR. Účinnost tohoto přenosu genu je vysoká, ale stále je tu riziko, že vznikne virus, navíc bílkoviny adenoviru mohou způsobit zánětlivou reakci. Při použití lipozomů se snižuje riziko nežádoucích účinků, ale přenos DNA není tolik účinný. 6.2 Léčebná rehabilitace - 7 -
Základ léčebné rehabilitace tvoří respirační fyzioterapie, dechová gymnastika a pohybové aktivity, jejich cílem je především odstranění sekretu z průdušek. 7. Klub CF Klub nemocných cystickou fibrózou Klub CF je občanské sdružení, které vzniklo v roce 1992 a je členem Mezinárodní společnosti pro cystickou fibrózu MFW. Jeho cílem je zlepšovat zdravotní a sociální podmínky nemocných CF. Klub mj. zajišťuje osobní asistenci u dlouhodobě hospitalizovaných pacientů, psychologickou poradnu, vydávání klubového zpravodaje, atd. Literatura - Vávrová, V. a kolektiv: Cystická fibróza, Grada Publishing, a.s., Praha 2006 - Vávrová, V. a kolektiv: Cystická fibróza v praxi, Kreace, s.r.o., Praha 1999 - www.cfklub.cz - http://cysticka-fibroza.navajo.cz/ - http://www.lf2.cuni.cz/projekty/interna/foto/albumrtgplic.htm - 8 -