Bisfosfonáty v léãbû mnohoãetného myelomu

onkologie 18 1 2008 Bisfosfonáty v léãbû mnohoãetného myelomu Prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc. III. interní klinika FN a LF UP, Olomouc Souhrn Ščudla V.. Remedia 2008; 18: 47 56. Jedním z nejzávažnějších projevů mnohočetného myelomu (MM) je rozvoj myelomové kostní nemoci (MKN), k němuž dochází v důsledku asynchronie osteoklastické kostní resorpce a osteoblastické novotvorby způsobené dysbalancí osy RANKL/OPG (liganda aktivátoru receptoru nukleárního faktoru κb/osteoprotegerin). Významným přínosem v prevenci a řešení MKN je vedle potlačení aktivity MM antimyelomovou terapií současná léčba bisfosfonáty, vedoucí ke snížení kostní bolesti, rozvoje osteoporózy, výskytu nových osteolytických lézí a patologických zlomenin, a tím i ke zlepšení celkové kvality života. Je předložena léková charakteristika klodronátu, pamidronátu, ibandronátu a kyseliny zoledronové včetně současných indikačních kritérií pro zahájení a vedení léčby a jsou vyjmenovány nejčastější nežádoucí projevy. Podrobně jsou diskutována recentní doporučení pro léčbu MM bisfosfonáty, vypracovaná skupinami expertů ASCO (American Society of Clinical Oncology), Mayo Clinic a IMWG (International Myeloma Working Group), včetně rozdílných názorů na doposud nevyřešené aspekty této léčby, tj. otázky terapie doutnající formy MM a přesných kritérií pro zahájení a optimální trvání léčby bisfosfonáty. Klíčová slova: mnohočetný myelom myelomová kostní nemoc terapie bisfosfonáty klodronát pamidronát kyselina zoledronová. Summary Ščudla V. Bisphosphonates in multiple myeloma. Remedia 2008; 18: 47 56. One of the most serious manifestations of multiple myeloma (MM) is myeloma bone disease (MBD) that develops as a result of asynchrony between osteoclastic bone resorption and osteoblastic bone formation caused by imbalance in the RANKL/OPG (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand /osteoprotegerin) axis. A considerable contribution to the prevention and management of MBD is, apart from inhibition of MM activity by anti-myeloma therapy, is the bisphophonate therapy that reduces bone pain, osteoporosis, development of new osteolytic lesions and incidence of pathological fractures and thus improves the general quality of life. Drug characteristics for clodronate, pamidronate, ibandronate and zoledronic acid, including the current indication criteria for the institution and maintenance of therapy, and the most common adverse events are summarized. The recent guidelines for the bisphosphonate therapy of MM, provided by expert groups from the ASCO (American Society of Clinical Oncology), Mayo Clinic and IMWG (International Myeloma Working Group), are discussed in detail, including divergent opinions about still unclear aspects of the therapy, i.e. management of smoldering multiple myeloma and accurate criteria for the institution and optimal length of bisphosphonate therapy. Key words: multiple myeloma myeloma bone disease bisphosphonate therapy clodronate pamidronate zoledronic acid. Úvod Mnohoãetn myelom (MM) je zhoubné onemocnûní krvetvorného systému. Vyznaãuje se klonální nekontrolovanou proliferací a akumulací neoplasticky transformovan ch elementû koneãné fáze v voje B-bunûãné linie, tj. plazmocytû, která je provázena produkcí M-proteinu ( paraproteinu ) nebo jeho strukturálních komponent, tj. lehkého fietûzce κ nebo λ, prokazatelného v séru a/nebo v moãi, a projevy orgánové dysfunkce charakteru CRAB (calcium elevation, renal insufficiency, anemia and bone abnormalities), tj. hyperkalcémie, renální insuficience, anémie a projevy myelomové kostní nemoci [1, 2]. Dal í definice vymezuje MM jako plazmocelulární neoplazii vyznaãující se akumulací zhoubného plazmocelulárního klonu v kostní dfieni, provázeného rozvojem myelomové kostní nemoci (MKN); k základním projevûm patfií bolesti kostí, difuzní osteopenie nebo osteoporóza, pfiítomnost rûznû rozsáhl ch osteolytick ch lézí a nezfiídka i patologick ch kostních zlomenin, pfiípadnû i hyperkalcémie [3]. Jde o druhé nejãastûj- í zhoubné onemocnûní krvetvorby (10 %) s incidencí v âeské republice pfiibliïnû 4 pfiípady na 100 000 obyvatel [2, 4]. Mnohoãetn myelom je neobyãejnû heterogenní onemocnûní, které je stále ãastûji rozpoznáváno ve své poãáteãní, bezpfiíznakové fázi, a to asi u 20 % nemocn ch. NejtíÏivûj ím projevem MM, vedoucím k podstatnému sníïení kvality Ïivota, pfiípadnû i ke ztrátû sobûstaãnosti, je MKN [2, 4]. Více neï 80 % nemocn ch má v období diagnózy rozvinuté formy MM narûstající klidovou a noãní bolest pátefie. Pouze ve 20 % se vyskytuje pouhá difuzní osteoporóza bez pfiítomnosti osteolytick ch loïisek. Nejtypiãtûj ím projevem MKN je polyostotické osteolytické postiïení zejména axiálních ãástí skeletu (u 80 % pacientû 1 osteolytická léze), zatímco osteosklerotické projevy se objevují pouze v jimeãnû [2, 5]. Velmi nepfiíznivou komplikací MM jsou patologické zlomeniny, vyskytující se pfii diagnóze MM u jedné tfietiny nemocn ch a v prûbûhu nemoci u 70 % jedincû. Svízelnou komplikací MKN je komprese obratlov ch tûl postihující polovinu nemocn ch, provázená u 15 % jedincû kompresí mí ní. Patologické zlomeniny mohou postihnout i ostatní ãásti skeletu vãetnû Ïeber, pánve a dlouh ch kostí horních i dolních konãetin. PostiÏení skeletu, standardnû vy etfiované pomocí konvenãní radiografie, ale s mnohem vy í senzitivitou i extenzivitou pomocí celotûlové magnetické rezonance (MR), poãítaãové tomografie (CT) a nejmodernûj í techniky FDG-PET/CT patfií mezi základní diagnostické a diferenciálnû diagnostické kritérium MM, a to zejména pfii odli ení od solitárního kostního plazmocytomu (SP) a monoklonální gamapatie nejistého v znamu (MGNV), tab. 1 [1]. Etiopatogeneze myelomové kostní nemoci MKN je v sledkem disharmonie základních procesû kostní homeostázy, tj. rozpfiaïení osteoformace a osteoresorpce. Pfievaha osteoresorpce vede k rozvoji kostního deficitu majícího charakter nejen difuzní osteoporózy, ale v rámci MKN pfiedev ím podobu loïiskové osteol zy. Charakteristick m rysem aktivní fáze MKN je zv ená osteoklastická resorpce bez adekvátního zv ení osteoblastické novotvorby [6, 7] (obr. 1). V souãasnosti pfievaïuje názor, Ïe dominantním finálním efektorov m systémem regulace osteoklastogeneze, kter hraje klíãovou roli v patogenezi MKN, je osa RANK-RANKL-OPG (aktivátor receptoru nukleárního faktoru κb a jeho liganda, osteoprotegerin) [8, 9] (obr. 2). Na rozvoji MKN se v znamnû podílí i MIP-1α (makrofágov zánûtliv faktor), kter je vytváfien mye- 47

faktory aktivující osteoklasty interleukiny (IL-1, -3, -7, -11) vaskulární endoteliální rûstov faktor (VEGF) receptor interleukinu 6 (IL-6R) metaloproteinázy (MMP-2, -3, -8, -9, -13) tumor nekrotizující faktory (TNF-α/β) transformaãní rûstové faktory (TGF-α/β) faktor stimulující kolonie makrofágû (M-CSF) hepatocytární rûstov faktor (HGF) makrofágov zánûtliv faktor (MIP-1α/β) onkostatin M syndekan-1 stromální bunûãn faktor (SDF-1α) inhibitory osteoklastû interleukin (IL-13) interferon (INF-γ) transformaãní rûstov faktor (TGF-β) osteoprotegerin (OPG) faktory inhibující osteoblasty antagonisté Wnt signální dráhy protein dickkopf (DKK-1) a frizzle related protein (FRP-2) faktor stimulující kolonie makrofágû (M-CSF) tumor nekrotizující faktory (TNF-α, Fas-Fas ligand) transformaãní rûstov faktor (TGF-β) interleukiny (IL-3, -7, -11) Obr. 1 Schéma patogeneze kostního postižení u mnohočetného myelomu (MM). K zachování vyrovnané kostní bilance je zapotřebí rovnováha mezi kostní novotvorbou (osteoblasty) a kostní resorpcí (osteoklasty). Proliferace a akumulace myelomových plazmocytů vede spolu s aktivací přilehlých elementů mikroprostředí kostní dřeně ke zvýšené proliferaci osteoklastů potencované nadprodukcí širokého spektra cytokinů a chemokinů s osteoklastickou aktivitou (faktory aktivující osteoklasty). Paralelní pokles počtu (zvýšená apoptóza) a funkční exhausce osteoblastů jako důsledek zvýšené tvorby faktorů inhibujících osteoblasty vedou u aktivní/rozvinuté formy MM k významnému poklesu kostní novotvorby [6, 7]. Mezi myelomovými buňkami a osteoklasty panuje symbióza, zatímco k osteoblastům existuje záporný funkční vztah. CAM cytoadhezivní molekuly, VCAM-1 vaskulární cytoadhezivní molekula-1; PI proliferační index plazmocytů; AI index apoptózy plazmocytů, RANKL receptor activator of nuclear factor κb ligand, OPG osteoprotegerin 48

onkologie 18 1 2008 lomov mi buàkami a uplatàuje se pfii novotvorbû a aktivaci osteoklastû [9, 10]. Vy etfiení myelomové kostní nemoci Klasick m, i kdyï nedostateãnû citliv m postupem v odhalení pfiítomnosti, poãtu, rozsahu, umístûní a závaïnosti osteolytick ch lézí, je konvenãní radiografické vy etfiení axiálního skeletu a oblastí kostní bolestivosti. I kdyï v dûsledku nástupu citlivûj ích zobrazovacích metod ztratila radiografie pozici zlatého standardu, patfií i v souãasnosti mezi diagnostická kritéria doporuãená IMWG (International Myeloma Working Group) a Durieho-Salmonova stáïovací kritéria [1, 2, 5, 11, 12]. Podstatnû citlivûj- í technika CT umoïàuje odhalení doposud jemn ch osteodestruktivních zmûn kompakty, extraoseální ífiení myelomu i zmûny v kostní dfieni. Rozhodující postavení v ãasné diagnostice MKN má magnetická rezonance (MR T 1, T 2 a STIR technika), nadaná neobyãejnou citlivostí a schopností vy etfiení kosti vãetnû pfiilehl ch struktur (napfi. míchy) a kostní dfienû. Sekvenãní multidetektorová anal za umoï- Àuje vy etfiení celotûlové, DCE-MR (dynamic contrast enhanced MR) poskytuje navíc i funkãní data o mikrocirkulaci v kostní dfieni. Scintigrafie 99m Tc-MIBI umoïàuje nejen citlivou detekci umístûní myelomov ch lézí, ale i celotûlové zhodnocení jejich rozsahu a biologické aktivity. Nejmodernûj í zobrazovací technikou je FDG-PET/CT (integrace pozitronové emisní tomografie s pouïitím 2-[ 18 F]-fluoro-2-D-glukózy a celotûlového CT vy etfiení). Tato hybridní metoda umoïàuje ãasn a citliv prûkaz myelomového postiïení skeletu vãetnû okultních i extramedulárních projevû a monitorování aktivity myelomového procesu v prûbûhu léãby [13]. Vzhledem k tomu, Ïe moderní zobrazovací metody jsou v hodnocení MKN mnohem citlivûj í neïli konvenãní radiografie a vzájemnû se doplàují, je v souãasnosti povaïována za ideální postup pfii vy etfiení MM v období diagnózy kombinace radiografického vy etfiení lebky, MR pátefie i pánve a celotûlové FDG-PET/CT [7]. DoplÀkov m vy etfiením MKN, umoï- Àujícím monitorování obsahu kostního minerálu (BMD) v prûbûhu léãby bisfosfonáty (BFN), je dvouenergetická kostní denzitometrie (DXA) [14, 15]. Nedílnou souãástí hodnocení intenzity a charakteru kostního obratu vãetnû sledování v sledku chemoterapie a léãby BFN je monitorování vybran ch biochemick ch ukazatelû. Intenzitu osteoresorpce lze sledovat vy etfiením N-telopeptidu a C-telopeptidu kolagenu typu I s pfiíãn mi vazbami (NTX a CTX), pfiípadnû ICTP (karboxyterminální telopeptid kolagenu typu I) a TRACP-5b (izoforma 5b tartrát-rezistentní kyselé fosfatázy), zatímco intenzitu osteoformace lze sledovat pomocí hladin kostní izoformy alkalické fosfatázy (b-alp), osteokalcinu, pfiípadnû i PICP (karboxyterminální propeptid prokolagenu typu I) a PINP (aminoterminální propeptid prokolagenu typu I) [15 17]. Interpretace laboratorních v sledkû je ov em z hlediska uplatnûní v klinické praxi dosti sloïitá, a to zejména z pohledu volby vhodn ch ãasov ch intervalû vy etfiení jako bazálního pfiedpokladu dosaïení koneãného informaãního cíle. Pfiínos bisfosfonátû v paliativní léãbû myelomové kostní nemoci Léãba MM a samotné MKN má fiadu sloïitostí a dokonce i protichûdností. Vysoké dávky glukokortikoidû (napfi. pulzní léãba dexametazonem), které mají nezastupitelné místo v léãbû MM, indukují nejen apoptózu myelomov ch bunûk, ale i apoptózu osteoblastû (OBL) a osteocytû (OC), coï omezuje reparaãní kostní proces [18]. Na druhé stranû léãba BFN omezuje apoptózu OBL a OC indukovanou glukokortikoidy a indukuje apoptózu osteoklastû Tab. 1 DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ: ROZVINUTÉ A INICIÁLNÍ (DOUTNAJÍCÍ) FORMY MNOHOâETNÉHO MYELOMU, SOLITÁRNÍHO KOSTNÍHO PLAZMOCYTOMU A MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE NEJISTÉHO V ZNAMU DLE KRITÉRIÍ IMWG MM D-MM solitární kostní MGNV 3 kritéria 3 kritéria plazmocytom 3 kritéria IB-IIIA/B ne MM, MGNV, SP neg. AL 1. plazmocyty v kostní dfieni (procentuální v skyt) > 10 % 10 30 % < 10 % < 10 % plazmocytom/histol. ev. poz. plazmocytom neg. (histol.) 2. monoklonální imunoglobulin S a/nebo U poz. poz. neg., nebo poz. IgG < 35,0 g/i Ig G < 30,0 g/l IgA < 20,0 IgA < 20,0 U-BJ < 1,0 g/den U-BJ < 1,0 g/den ( po aktinoterapii) 3. dysfunkce orgánu pfii MM poz. (> 1) neg./ mírné CRAB neg. neg. C S-Ca > 2,8 mmol/l neg. N N R S-kreatinin > 177 µmol/l neg. N N A Hb < 100 g/l neg. N N B osteofyt. léze a/nebo osteoporóza neg. KRG, ev. ojedinûlé léze 1 léze neg. s kompresivní frakturou (KRG, MR, CT, PET) (KRG, MR, PET) (KRG, MR, PET) S-albumin N- N- N N pokles norm. S-Ig + ± ± PC-PI (%) -N -N (< 1 %) -N nízk PROGRESE poz. stabilita progrese stabilita progrese stabilita IMWG International Myeloma Working Group, MM mnohoãetn myelom, D-MM doutnající forma mnohoãetného myelomu, MGNV monoklonální gamapatie nejistého v znamu, IB IIIA/B klinické stadium myelomu I III dle Durieho-Salmona, A/B podstadium myelomu s nepfiítomností nebo pfiítomností poruchy renální funkce (kreatinin < nebo > 177 µmol/l) dle Durieho-Salmona, SP solitární plazmocytom, AL amyloidóza, S/U sérum/moã, BJ Bence-Jonesova bílkovina, CRAB hyperkalcémie, renální insuficience, anémie a postiïení skeletu, S-Ca hladina vápníku v séru, Hb hemoglobin, KRG konvenãní radiografie, MR magnetická rezonance, CT poãítaãová tomografie, PET pozitronová emisní tomografie, S-Ig imunoglobulin v séru, PC-PI propidium-jodidov proliferaãní index plazmocytû podle [1] Kyle, et al., 2003 49

(OKL) [19]. Je tedy pravdûpodobné, Ïe protichûdné úãinky kortikosteroidû a bisfosfonátû se mohou rûznou mûrou podílet na rozvoji, resp. omezení projevû MKN [7]. Léãba MKN je zamûfiena pfiedev ím na prevenci osteoporózy a/nebo osteol zy a na zábranu progresi obou tûchto procesû [7]. Nejefektivnûj í cestou potlaãení dominující osteoklastické kostní resorpce a tím i prevence rozvoje dal ích kostních zmûn je úspû ná léãba základní nemoci. Paliativní standardní léãba MKN zahrnuje navíc loïiskovou radioterapii, analgetickou léãbu, individuálnû i chirurgickou terapii (vãetnû laminektomie, osteosyntézy, totální náhrady kyãelního kloubu a vertebroplastiky), zatímco pûvodní pokusy o sníïení v skytu skeletálních komplikací podáváním fluoridu sodného s vápníkem nebo léãbou androgeny selhaly [6]. Standardní, vysoce efektivní a dnes jiï neodmyslitelnou doplàkovou léãbou MM je pouïití látek inhibujících osteoklastickou kostní resorpci, tj. bisfosfonátû. Tato skupina léãiv se stala v souãasnosti základem efektivní léãby kostních ztrát u MM [3, 4, 20]. BFN jsou syntetická analoga pfiirozenû se vyskytujících pyrofosfátû, jejichï spoleãnou vlastností je vazba na hydroxyapatit kostní tkánû. Pfii rozpou tûní hydroxyapatitu dochází k uvolnûní BFN, vedoucích k poklesu poãtu OKL útlumem jejich transformace z elementû monocyto-makrofágového systému a indukcí apoptózy, coï spolu se sní- Ïením jejich aktivity vede k inhibici osteol zy navozené OKL [4, 21, 22]. Aãkoliv BFN blokují aktivitu OKL, nestimulují diferenciaci a aktivitu OBL, uplatàují se ale v ochranû OC a OBL pfied apoptózou indukovanou kortikosteroidy, napfi. dexametazonem [19, 23]. V pfiípadû úspû né chemoterapie MM obohacené souãasn m podáváním BFN dochází k nárûstu BMD pouze v nepostiïen ch oblastech skeletu, nikoliv v oblasti fokálních osteolytick ch lézí [14, 19, 24]. V jimkou je úspû ná léãba inhibitorem proteazomu bortezomibem, kter stimuluje diferenciaci OBL a novotvorbu kosti, coï se projevuje vzestupem plazmatické hladiny b-alp [25, 26]. Aãkoliv poloãas BFN vázaného v kosti je neobyãejnû dlouh, a to i více neï 10 let, není postupná kumulace BFN spojena s pfietrváváním úãinku po ukonãení léãby [4, 5, 21]. Rozhodn pfiínos léãby BFN u MM byl ovûfien v mnoha studiích a v souãasnosti i více neï 10letou úspû nou klinickou praxí (tab. 2). Zatímco BFN první generace etidronát se ukázal jako neúãinn [27], dvouletá perorální léãba klodronátem prokázala sníïení rozvoje nov ch osteolytick ch lézí bez ohledu na jejich poãáteãní pfiítomnost u 50 % nemocn ch s MM [28]. Bylo zji tûno, Ïe u nemocn ch bez poãáteãní pfiítomnosti zlomenin obratlû bylo zaznamenáno del í pfieïití (59 vs. 37 mûsícû) [29] a nemocní uïívající po 2 roky klodronát byli v pfiíznivûj í klinické kondici s niï í intenzitou kostních bolestí (tab. 2) [30]. U nemocn ch s MM léãen ch konvenãní chemoterapií spolu s perorální terapií pamidronátem nedo lo ke sníïení kostních komplikací (SREs skeletal related events), do lo ale k ústupu epizod intenzivní bolesti skeletu [31], zato nitroïilní aplikace pamidronátu vedla k poklesu poãtu a oddálení vzniku nov ch osteolytick ch lézí, k v znamnému zlep ení skóre boles- Obr. 2 Rozvoj myelomové kostní nemoci schéma osteoklastogeneze navozené aktivací osy RANK-RANKL-OPG. Osa RANK-RANKL-OPG je dominantním konečným efektorovým systémem regulace osteoklastogeneze. RANKL (receptor activator of nuclear factor κb ligand), vytvářený řadou elementů mikroprostředí kostní dřeně, vede po interakci s RANK (receptor activator of nuclear factor κb) umístěným na prekurzorových elementech osteoklastů (OKL), tj. elementů monocyto-makrofágového systému (Mo-Ma), k aktivaci nukleárního faktoru κb (NF-κB). Faktor NF-κB hraje klíčovou roli v procesu diferenciace, aktivace a prodloužení přežívání OKL a touto cestou dochází k vystupňované osteoklastogenezi a osteoresorpci [8, 9]. Protiváhou tohoto děje je produkce solubilního inhibitoru osteoklastogeneze, tj. osteoprotegerinu (OPG), jenž v důsledku kompetitivní vazby s RANK vede ke snížení aktivity NF-κB, a tím naopak k poklesu diferenciace, aktivace a přežívání OKL. U aktivní formy mnohočetného myelomu tedy vlastně dochází k selhání OPG kontroly nad osteoklastogenezí [9]. CAM cytoadhezivní molekuly 50

onkologie 18 1 2008 Tab. 2 SROVNÁNÍ V SLEDKÒ PROSPEKTIVNÍCH, RANDOMIZOVAN CH, PLACEBEM KONTROLOVAN CH STUDIÍ ZAMù EN CH NA LÉâBU PROJEVÒ MYELOMOVÉ KOSTNÍ NEMOCI VâETNù KOSTNÍCH KOMPLIKACÍ (SREs SKELETAL RELATED EVENTS) RÒZN MI TYPY BISFOSFONÁTÒ autor studie typ dávkování poãet sníïení pokles ovlivnûní bisfosfonátu nemocn ch kostní SREs celkového bolesti pfieïívání Belch, AR [27] etidronát 5 mg/kg/den p.o. 173 Daragon, A [53] etidronát 10 mg/kg/den p.o. (4 mûsíce) 94 Lahtinen, R [28] klodronát 2,4 g/den p.o. 350 + + Laakso, M [29] jednou za 2 roky McCloskey, EV [30] klodronát 1,6 g/den p.o. 530 + + Brincker, H [31] pamidronát 300 mg/den p.o. 300 + Berenson, JR [32] pamidronát 90 mg i.v. 392 + + mûsíãnû (celkem 21 cyklû) Menssen, HD [36] ibandronát 2 mg i.v. 198 mûsíãnû Berenson, JR [33] kyselina zoledronová 2 nebo 4 mg i.v. 108 + + mûsíãnû Rosen, LS [35] kyselina zoledronová 4 nebo 8 mg i.v. 513 + + + mûsíãnû Pfiíhodami typu SRE rozumíme v vin nové kostní léze, tj. osteol zy, vertebrální a/nebo nevertebrální zlomeniny nebo potfiebu loïiskové radioterapie ãi chirurgického zásahu. podle [6] Terpos, et al., 2005 ti i celkové kvality Ïivota, pfiiãemï celková délka pfieïití se ale nezmûnila [32, 33]. V rozsáhlé metaanalytické práci Cochrane Myeloma Review Group, analyzující souhrnnû v sledky v souboru 2183 nemocn ch s MM vy etfien ch v rámci 11 randomizovan ch studií, bylo zji tûno, Ïe jak pamidronát, tak i klodronát v znamnû sni- Ïují v skyt hyperkalcémie, hodnotu indexu bolesti a frekvenci zlomenin obratlov ch tûl [34]. Randomizovaná studie fáze II porovnávající úãinnost nitroïilní léãby kyselinou zoledronovou vs. 90 mg intravenóznû podaného pamidronátu prokázala, Ïe u obou BFN do lo ke srovnatelnému sníïení kostních komplikací charakteru SREs, i kdyï pfii léãbû hyperkalcémie byla úãinnûj í kyselina zoledronová [33]. V obdobnû koncipované studii fáze III nebyl zji tûn rozdíl mezi léãbou kyselinou zoledronovou a pamidronátem z hlediska doby do první SRE, i kdyï u nemocn ch léãen ch kyselinou zoledronovou bylo zaznamenáno ponûkud niï í postiïení skeletu i pfiíznivûj í sklon k úpravû N-telopeptidu kolagenu typu I (NTX) [35]. V pfiípadû podávání ibandronátu byla shledána dobrá úãinnost v léãbû hyperkalcémie, nebyl v ak prokázán pozitivní vliv na sníïení v skytu kostního postiïení a na prodlouïení délky celkového pfieïívání u MM [36]. Ukázalo se, Ïe pamidronát vede k v raznûj ímu poklesu ukazatelû kostní resorpce, IL-6 a β 2 -mikroglobulinu neï ibandronát, pfiiãemï v prûbûhu 10 let nebyl zaznamenán z hlediska v skytu SREs mezi obûma BFN v znamn rozdíl [37]. V poslední dobû byl opakovanû diskutován moïn antimyelomov úãinek terapie pamidronátem a kyselinou zoledronovou, potenciálnû navozen sníïením sekrece IL-6 elementy stromatu a expanzí γ/δ T bunûk vykazujících antimyelomovou aktivitu. Více ov em napoví v sledky probíhajících prospektivních studií [38, 39]. Úãelná délka a monitorování léãby bisfosfonáty u mnohoãetného myelomu Otázka optimální délky léãby MKN bisfosfonáty není stále s koneãnou platností zodpovûzena, neboè nebyla doposud náplní Ïádné klinické studie [6]. Vzhledem k nepochybnému pfiínosu léãby BFN pro stav klinické kondice, kvalitu Ïivota a snad i vlivu na moïné prodlouïení celkového pfieïívání u nûkter ch podskupin nemocn ch je vïdy porovnáván potenciální pfiínos léãby BFN s jejich neïádoucími úãinky. V souãasnosti je vcelku jednoznaãnû akceptován názor, Ïe nemocn s jasnû vyjádfien mi projevy MKN, tj. s pfiítomností osteolytick ch loïisek a/nebo s v znamnou osteopenií, by mûl b t léãen BFN po celou symptomatickou fázi nemoci se souãasn m monitorováním renálních a jaterních funkcí [40]. Ve dvou recentních studiích bylo prokázáno, Ïe profylaktické podávání pamidronátu v asymptomatické fázi, tj. ve stadiu I MM, sice neprodluïuje dobu do progrese MM, tj. PFS (progression free survival), ale vede k ústupu kostního postiïení [39, 41]. Nevyfie enost otázky ohlednû délky trvání terapie BFN vypl vá i z ponûkud rozdíln ch stanovisek tfií v souãasnosti nejv znamnûj ích klinick ch doporuãení, tj. ASCO (American Society of Clinical Oncology) [40], Mayo Clinic Guidelines [42] a doporuãení IMWG (International Myeloma Working Group) [43]. Je v eobecnû známo, Ïe klasické zobrazovací metody, tj. konvenãní radiografie a MR, mají jen omezen v znam v hodnocení ústupu MKN. Vhodnûj ím postupem je vy etfiování biochemick ch ukazatelû kostního obratu, umoïàující rozpoznání nemocn ch s vy ím rizikem progrese choroby a skeletálních komplikací, kter m pfiiná í léãba BFN nepochybnû prospûch [6]. V pfiípadû sledování markerû kostní resorpce C- a N-telopeptidÛ kolagenu typu I (ICTP/CTX a NTX) dochází k v znamnému poklesu pfii léãbû pamidronátem nebo kyselinou zoledronovou [33, 44], zatímco jejich vysoké hodnoty upozoràují na progresi kostního postihu v prûbûhu konvenãní antimyelomové léãby [15]. Hladina TRACP-5b (izoforma 5b tartrát-rezistentní kyselé fosfatázy), produkované aktivovan mi OKL, je zv ena u nemocn ch s pokroãilou formou MKN a klesá pfii léãbû pamidronátem [17]. Bylo zji tûno, Ïe k v znamnému poklesu ukazatelû osteoresorpce dochází napfi. i po vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací kmenov ch bunûk [45], zatímco úspû ná léãba inhibitorem proteazomu 51

Tab. 3 DOPORUâENÉ DÁVKOVÁNÍ A VEDLEJ Í ÚâINKY BISFOSFONÁTÒ POUÎÍVAN CH V LÉâBù MYELOMOVÉ KOSTNÍ NEMOCI bisfosfonát neobsahující dusík ( jednoduchý BFN) relativní doporuãená zpûsob vedlej í úãinky úãinnost dávka (mg) aplikace KLODRONÁT 1 1600/den perorálnû hypersenzitivita, renální nedostateãnost, hypokalcémie, hyperkalémie, hyperparatyreóza, abdominální dyskomfort, artralgie bisfosfonát obsahující dusík PAMIDRONÁT 20 90/mûsíc 2hodinová teplota, hypofosfatémie, hypokalcémie, nitroïilní infuze hypomagnezémie, nechutenství, nauzea a zvracení IBANDRONÁT 857 6/mûsíc 1hodinová rash, bolesti bfiicha, obstipace, prûjem, nitroïilní infuze dyspepsie, nauzea, artralgie, bolesti zad, bolesti 50/den perorálnû hlavy, závratû KYSELINA ZOLEDRONOVÁ 16 700 4/mûsíc 15minutová teploty, vzácnû hypokalcémie, hypofosfatémie, nitroïilní infuze nechutenství, nauzea, zvracení podle [22] Green, 2002; [4, 5] Adam, 2001, 2005 bortezomibem vede navíc i k obnovû funkce OBL, dokumentované vzestupem hladin ukazatelû osteoformace, tj. b-alp a osteokalcinu [25, 26]. Nutno podotknout, Ïe k zavedení sledování markerû kostního obratu do bûïné klinické praxe je nezbytné získání dal ích praktick ch zku eností. NeÏádoucí úãinky léãby bisfosfonáty Dosavadní zku enosti s dlouhodobou léãbou BFN ukázaly, Ïe u nûkter ch jedincû mûïe b t provázena neïádoucími projevy. Pfii terapii BFN musí b t proto trvale vyhodnocován léãebn pfiínos oproti negativním úãinkûm [4, 6]. Vysoká koncentrace BFN v séru je provázena tvorbou nerozpustn ch komplexû po kozujících renální funkce. Pfii léãbû pamidronátem a kyselinou zoledronovou dochází u asi 10 % nemocn ch k pfietíïení schopnosti aktivní tubulární sekrece s toxick m po kozením tubulárních bunûk a k poru e renálních funkcí [4, 5, 21, 35]. Renální dysfunkce zpûsobená pamidronátem je provázena proteinurií, neboè vzniká na základû po kození pfieváïnû glomerulárního typu, zatímco kyselina zoledronová navozuje pfiedev ím dysfunkci tubulární, a proteinurie je proto neobvyklá. Po kození renálních funkcí lze obecnû omezit sníïením koncentrace BFN v ledvinách redukcí celkové dávky a prodlouïením délky infuze. Pfii léãbû obûma typy BFN je tedy nezbytné vy etfiení stavu renálních funkcí je tû pfied zahájením infuzní terapie. V pfiípadû pamidronátu se doporuãuje podávání léãiva rychlostí 20 mg/h bez nutnosti redukce dávky, v pfiípadû kyseliny zoledronové je na místû sníïení dávky úmûrnû poklesu kreatininové clearance s pfieru ením terapie pfii hodnotû kreatininu 256 µmol/l. Pfii perorální léãbû klodronátem je rovnûï nezbytné sníïení dávky podle stupnû redukce renální funkce. Charakter ostatních neïádoucích projevû dostavujících se pfii léãbû BFN pouïívan mi u MM vypl vá z tabelárního pfiehledu (tab. 3) [4, 5, 13, 32, 46]. V posledních letech je vûnována zv - ená pozornost problematice osteonekrózy ãelisti (ONâ), která se objevuje pfii dlouhodobé léãbû pfieváïnû BFN obsahujícími dusík, tj. kyselinou zoledronovou a eventuálnû i pamidronátem [47]. Podstata této závaïné komplikace nebyla doposud pfiijatelnû vysvûtlena, do patogenetické mozaiky v ak nepochybnû patfií lokální inhibice angiogeneze, loïisková aktinoterapie ãelisti, nedostateãná ústní hygiena, pfiedchozí extrakãní zákrok a místní infekce. Pfii dlouhodobé léãbû nemocn ch s MM kyselinou zoledronovou byl v skyt ONâ zaznamenán v 9,9 13 % pfiípadû, zatímco pfii 4leté terapii pamidronátem se ONâ vyskytla u 4 % a pfii 2leté léãbû pouze u 1 2 % nemocn ch [48, 49]. DÛleÏit m zji tûním je poznání, Ïe pfii dlouhodobé perorální terapii klodronátem byla ONâ zaznamenána jen zcela v jimeãnû [40, 42, 46]. Léãba ONâ je sloïitá a vyïaduje vedle lokální antimikrobiální terapie napfi. 0,12% chlorhexidin glukonátem, vedle léãby ozonem, lokálními proplachy salinick mi roztoky, pfiípadnû i antibiotickou terapii dle v sledku kultivace a/nebo péãi specializovaného stomatochirurga, k úplnému vyhojení v ak dochází zcela v jimeãnû [5, 42, 48, 49]. Pfied zahájením léãby nûkter m z obou rizikov ch BFN obsahujících dusík by mûlo vïdy pfiedcházet dûkladné stomatologické vy etfiení s komplexní sanací chrupu a s odstranûním v ech fokálních loïisek. V pfiípadû nezbytnosti extrakãního zákroku je nutno vïdy léãbu BFN pfieru it, zajistit antibiotickou profylaxi a v léãbû BFN pokraãovat aï po úplném lokálním zhojení [4, 42, 48]. V bûr a dávkování jednotliv ch bisfosfonátû Klodronát se uïívá perorálnû v dávce 1600 mg dennû nalaãno 1 2 hodiny pfied jídlem, pfii dobré toleranci mûïe b t dávka zv ena aï na 2400 mg dennû [4, 5, 50]. V pfiípadû hyperkalcémie se klodronát podává formou 4hodinové nitroïilní infuze v dávce 900 mg ve 14denních intervalech. Standarní dávka pamidronátu je 90 mg jednou mûsíãnû v podobû 2hodinové infuze, dle doporuãení skandinávské myelomové skupiny lze docílit obdobné kvality Ïivota i pfii pouïití dávky 30 mg v mûsíãním intervalu [51]. Pfies podstatnû niï í v skyt ONâ pfii léãbû pamidronátem neï v pfiípadû kyseliny zoledronové by mûla b t provedena obdobná stomatologická profylaktická opatfiení jako pfii terapii kyselinou zoledronovou. Kyselina zoledronová se podává obvykle v dávce 4 mg jednou mûsíãnû formou krátkodobé 15 30minutové infuze v dostateãném objemu (250 500 ml) infuzního roztoku (tab. 2 a 3) [4, 46]. Léãba v emi typy BFN je provázena sklonem k hypokalcémii, navozené posunem rovnováhy mezi vstfiebáním, vyluãováním a uvolàováním vápníku z kostní tkánû, coï vede k vzestupu sekrece parathormonu vyvolávajícího vzestup resorpce v ledvinách a uvolnûní vápníku z kostí, coï dále podporuje rozvoj osteol zy [46]. Standardní souãástí léãby BFN by proto mûlo b t souãasné podávání vápníku v dávce 1 g dennû spolu s pfiíjmem 400 jednotek vitaminu D obden [4]. Otázka individuální volby typu BFN u nemocn ch s MM je slo- Ïitá a není zcela spolehlivû vyfie ena. Ve- 52

dle odborného hlediska je nutno zohlednit i postoj nemocného ke kaïdodenní perorální léãbû nebo k mûsíãní nitroïilní aplikaci vázané na zdravotnické zafiízení. Doporuãení pro léãbu bisfosfonáty u mnohoãetného myelomu Léãba BFN je u MM jednoznaãnû pfiínosná a nemûla by b t ukonãena pfii pfietrvávající aktivitû nemoci nebo v pfiípadû progrese skeletálních lézí, vãetnû kompresivní zlomeniny obratlû nebo fraktur dlouh ch kostí [4, 5, 16, 42, 52]. V razné prodlouïení délky Ïivota spojené se zavedením vysokodávkované chemoterapie s podporou autologních krvetvorn ch bunûk a/nebo nov ch biologick ch léãiv, tj. thalidomidu, bortezomibu ãi lenalidomidu, nastolilo otázku vhodnosti trvalého podávání BFN v období remise nebo v pfiípadû dlouhodobû stabilní, asymptomatické fáze nemoci, a to pfiedev ím z hlediska skuteãného léãebného pfiínosu, v skytu neïádoucích projevû a nákladû na léãbu. ObtíÏnost odpovûdi na tyto otázky vypl vá z ãásteãné koncepãní odli nosti obsaïené ve tfiech v souãasnosti nejlépe propracovan ch klinick ch doporuãeních (guidelines) pro léãbu BFN u MM [40, 42, 43]. ASCO (American Society of Clinical Oncology) zvefiejnila v roce 2002 doporuãení zformulovaná pfiedními americk mi hematoonkology v rámci tzv. ASCO Bisphosphonates Expert Panel (tab. 4) [40]. Z doporuãení vypl vá, Ïe nemocní s osteolytick mi projevy MKN prokázan mi pomocí konvenãní radiografie, ale i nemocní s pfiítomností pouhé osteopenie ãi osteoporózy by mûli b t léãeni buì kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem. V léãbû by mûlo b t pokraãováno do podstatného zlep ení klinického stavu (performance status), a to za trvalého sledování renálních funkcí vãetnû proteinurie. Nebylo prozatím prokázáno, Ïe by léãba BFN byla úãinná v pfiípadû solitárního plazmocytomu nebo indolentní (asymptomatické) formy MM. PfiestoÏe se nûktefií nemocní s MGNV vyznaãují sníïenou kostní hmotou, a tím i vy ím rizikem zlomenin zejména obratlov ch tûl, nebyla u této heterogenní nozologické jednotky pau ální léãba BFN doporuãena; v tûchto pfiípadech je nutno poãkat na v sledky studie s intermitentní aplikací kyseliny zoledronové (4 mg v intervalu 6 mûsícû) u jedincû s MGNV a s pfiítomností osteopenie nebo osteoporózy (T-skóre < -1,0). Velmi preciznû vypracovaná a prakticky pojatá klinická doporuãení pro léãbu MM bisfosfonáty, formulovaná na základû závûrû prospektivních randomizovan ch studií, pfiedloïil v roce 2006 t m odborníkû z Kliniky Mayo (Mayo Clinic Consensus Statement, tab. 4) [42]. Z doporuãení vypl vá, Ïe nemocní s MM a s pfiítomností radiograficky prokázan ch osteolytick ch loïisek a/nebo nemocní s poklesem BMD na úroveà osteopenie nebo osteoporózy prokázané pomocí DXA by mûli b t léãeni jednou mûsíãnû intravenózní aplikací BFN. NitroÏilní aplikace BFN by nemûla b t do doby uzavfiení prospektivních studií rutinnû podávána nemocn m s negativitou vy etfiení skeletu (radiografického nebo DXA), pfiípadnû nemocn m s doutnající (asymptomatickou) formou MM. Intravenózní podávání BFN v mûsíãních intervalech by mûlo trvat 2 roky a v pfiípadû dosaïení stabilní léãebné odezvy vedoucí k ukonãení chemoterapie by mûla b t terapie BFN pfieru ena. V pfiípadû, Ïe situace vyïaduje i nadále aktivní terapii MM, je moïno prodlouïit dávkovací interval infuzní léãby BFN na 3 mûsíce. Toto doporuãení vychází ze zku enosti, Ïe vût ina chemoterapeutick ch reïimû se vyznaãuje zaãlenûním kortikosteroidû podílejících se na prohlubování osteoporózy, ale i na poklesu BMD zpûsobené u aktivní formy MM vysokou hladinou cytokinû. V pfiípadû relapsu MM je doporuãen návrat k obvyklému schématu dávkování BFN obdobnû jako pfii diagnóze nemoci. Je doporuãeno, aby u novû diagnostikovan ch nemocn ch s MM byla dána pfiednost pamidronátu pfied kyselinou zoledronovou, zatímco v pfiípadû úvodní léãby kyselinou zoledronovou není pfiechod na léãbu pamidronátem nutn, neboè neexistuje dûkaz, Ïe by tato v mûna vedla k poklesu v skytu ONâ. Léãba pamidronátem byla upfiednostnûna vzhledem k ãastûj ímu v skytu ONâ pfii léãbû kyselinou zoledronovou a k chybûjícímu Tab. 4 POROVNÁNÍ DOSAVADNÍCH KLINICK CH DOPORUâENÍ PRO PREVENCI A LÉâBU MYELOMOVÉ KOSTNÍ NEMOCI (MKN) klinická situace ASCO-Guidelines Mayo Clinic Guidelines IMWG Berenson [40] Lacy [42] Durie [43] mnohoãetn myelom (MM) k. zoledronová i.v. (mûsíãní interval) i.v. pamidronát (mûsíãní interval) i.v. pamidronát osteolytické léze (KRG) pamidronát klodronát osteopenie/osteoporóza (DXA) k. zoledronová i.v. (mûsíãní interval) i.v. pamidronát (mûsíãní interval) i.v. pamidronát pamidronát klodronát T-skóre > -1 bez BFN D-MM/asymptomatická forma bez BFN bez BFN bez BFN (D-S st. I-A) (jen klinické studie) léãebná taktika i.v. BFN (mûsíãní interval) i.v. BFN (mûsíãní interval) trvání léãby BFN délka dle individ. situace (PS) 2 roky 2 roky, pfii aktivitû MKN ukonãit stabilní remise BFN pfieru it KR/VGPR BFN 1 rok NR/aktivní MM s chemoterapií standardní reïim i.v. BFN tfiímûsíãní interval stand. reïim individ., BFN pfii aktivitû volba BFN k. zoledronová nebo pamidronát první léãba pamidronát pamidronát nebo klodronát pfii terapii (nedoporuãen klodronát) > 2 roky stomatologické vy etfiení ústní hygiena pfied zahájením léãby BFN stomatol. dispenzarizace pfied stomatochirurgick m zákrokem invazivní sanace chrupu 1 mûsíc bez BFN dispenzarizace v roãních intervalech zahájení léãby BFN po zhojení ASCO American Society of Clinical Oncology, IMWG International Myeloma Working Group, KRG konvenãní radiografie, BFN bisfosfonát, OSP osteoporóza, DXA dvouenergetická kostní denzitometrie, T-skóre - smûrodatná odchylka denzity kostní tkánû, D-MM doutnající forma mnohoãetného myelomu, st. I-A stadium I dle Durieho-Salmona, NR selhání léãebné odezvy, PS performance status (stav klinické kondice), KR kompletní remise, VGPR very good partial remission 54

onkologie 18 1 2008 pfiesvûdãivému dûkazu o vy í léãebné úãinnosti tohoto BFN oproti terapii pamidronátem. Znaãn dûraz je kladen na nutnost dobré ústní hygieny, peãlivého stomatologického vy etfiení s provedením v ech potfiebn ch intervenãních zákrokû (extrakce, pulpektomie nebo incize s drenáïí ãi periodentální zákroky) pfied zahájením terapie. Nemocní léãení BFN by mûli b t alespoà jednou roãnû vy etfieni stomatologem s upfiednostnûním konzervativní léãby. V pfiípadû nezbytnosti chirurgického zákroku by mûlo b t podávání BFN pfieru eno nejménû 1 mûsíc pfiedem a opûtovná léãba BFN zahájena teprve po úplném zhojení lokálního nálezu. Tfietím doporuãením k volbû strategie léãby MM bisfosfonáty navrïen m v roce 2007 je vyjádfiení IMWG (International Myeloma Working Group), shrnující pfiipomínky 85 pfiedních svûtov ch odborníkû k Mayo Clinic Consensus Statement. Experti IMWG v mnoha smûrech souhlasí s textem Mayo Clinic Guidelines, pfiedkládají v ak urãité zpfiesàující poznámky a doporuãení. Existuje v eobecn souhlas s tím, Ïe léãba BFN je plnû indikována u osteolytického postiïení skeletu s poznámkou, Ïe je nutno zohlednit nejen v sledky radiografického vy etfiení, ale i nálezy moderních, mnohem citlivûj ích zobrazovacích metod, tj. MR, CT a FDG- -PET/CT, a to jak pfii rozhodování o zahájení léãby, tak i pfii monitorování v voje kostního postiïení. Pfii hodnocení stavu kostní denzity je nutno vycházet z okolnosti, Ïe osteodenzitometrické vy etfiení pomocí DXA není u MM pfiíli roz ífieno, mûïe b t ale vyuïito v období diagnózy i pfii monitorování kostních zmûn. Ztráta kostní hmoty, pokroãil vûk, Ïenské pohlaví a léãba vysok mi dávkami kortikosteroidû pfiedpovídají zv ené riziko kostních zlomenin, a tím i potenciál pro perorální nebo nitroïilní terapii BFN. Lze vyuïít i monitorování hladin N-telopetidÛ a ostatních parametrû zv eného kostního obratu. Pokud by tato vy etfiení vyznûla v pfiípadû perzistence aktivity MM nejednoznaãnû, pfiiklání se ãást expertû k pokraãování nitroïilní terapie BFN. V souladu s Mayo Clinic Guidelines není doporuãována léãba BFN u nemocn ch s iniciální (doutnající) formou MM. Experti IMWG doporuãují, aby pfii dosa- Ïení kompletní remise (KR) nebo VGPR (very good partial remission) s nepfiítomností projevû aktivní kostní nemoci nebylo pokraãováno v léãbû BFN déle neï pouze první rok. Pfii nedosaïení alespoà VGPR a/nebo v pfiípadû perzistence aktivní kostní nemoci je doporuãeno pokraãování v léãbû BFN s upfiesnûním, Ïe je-li pacient po 2 letech terapie bez projevû aktivní kostní nemoci, je moïno léãbu BFN ukonãit. Na rozdíl od Mayo Clinic Guidelines není doporuãeno po dvouleté léãbû BFN pokraãovat v podávání tûchto léãiv ve 3mûsíãních intervalech, ale léãbu BFN pfieru it. Pokud pfietrvávají projevy aktivní kostní nemoci po dvouleté léãbû BFN, je rozhodnutí o pokraãování v léãbû BFN ponecháno na o etfiujícím lékafii. V pfiípadû del- í neï dvouleté léãby BFN by mûlo b t upfiednostnûno pouïití klodronátu nebo pamidronátu pfied pouïitím kyseliny zoledronové. V pfiípadû relapsu MM s opûtovn mi projevy kostní nemoci by mûla b t opûtovnû zahájena terapie pamidronátem nebo klodronátem s peãliv m monitorováním renálních funkcí. S ohledem na nebezpeãí ONâ pfii dlouhodobé léãbû BFN je doporuãena nitroïilní léãba pamidronátem nebo perorální terapie klodronátem, neboè i perorální léãba BFN obsahujícími dusík je provázena rozvojem ONâ. Vzhledem k tomu, Ïe pamidronát je stejnû úãinn jako ostatní BFN a má pomûrnû pfiízniv bezpeãnostní profil, je preferován pfied kyselinou zoledronovou. S v jimkou USA je dobfie dostupnou a bezpeãnou léãbou perorální forma klodronátu. Pouze 13 % expertû IMWG povaïuje za léãbu 1. volby kyselinu zoledronovou vzhledem ke krat í dobû infuze a vzhledem ke zvaïované moïnosti niï ího v skytu SREs a/nebo zlep- ení celkového pfieïití oproti ostatním BFN. Závûr MKN zûstává pfies nepochybné pokroky stále závaïn m problémem v dlouhodobé léãbû nemocn ch s MM. Je nepochybné, Ïe u jedincû s osteopenií a/nebo s osteolytick m postiïením skeletu by mûla b t pouïita perorální léãba klodronátem nebo nitroïilní aplikace pamidronátu, pfiípadnû kyseliny zoledronové. Mnoho dûleïit ch otázek, napfi. individuální v bûr nejvhodnûj ího typu bisfosfonátu, doba zahájení a délka léãby i v bûr markerû umoïàujících rozpoznání nejrizikovûj í skupiny nemocn ch, nebylo dosud vyfie- eno. V klinické praxi je proto nutno vycházet z individuálního hodnocení stupnû pokroãilosti MM a MKN se zohlednûním doporuãení zformulovan ch v souãasn ch guidelines. Je zfiejmé, Ïe z pohledu klinické praxe v âr se v nejpfiíznivûj ím svûtle jeví doporuãení vydaná IMWG, v nichï je dobfie patrn rukopis evropsk ch hematoonkologû nezpochybàujících léãebn pfiínos klodronátu. Je nasnadû, Ïe jiï v blízké budoucnosti lze oãekávat odpovûì na mnohé z pfiedloïen ch otázek a dal í zpfiesnûní nynûj ích klinick ch doporuãení, coï umoïní pfiistupovat k léãbû MKN podle jasnû zformulovan ch, v eobecnû pfiijat ch zásad. Práce byla podpofiena grantem IGA MZ âr NR 9500-3 a NR 9489-3. Literatura [1] Kyle RA, Child JA, Durie BGM, et al. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma, ane related disorders: a report of the International myeloma working group. Brit J Hematol 2003; 121: 749 757. [2] Adam Z, et al. Diagnostika a léãba mnohoãetného myelomu. Doporuãení vypracované âeskou myelomovou skupinou, Myelomovu sekcí âhs a experty Slovenské republiky pro diagnostiku a léãbu mnohoãetného myelomu. Vnitfi Lék 2005; 51 (suppl. 1): 3 51. [3] Berenson JR. Myeloma bone disease. Best Pract Res Clin Haematol 2005: 18: 653 672. [4] Adam Z. Bisfosfonáty v léãbû mnohoãetného myelomu. Osteol Bull 2001; 3: 95 96. [5] Adam Z, evãík P, Vorlíãek J, et al. Kostní nádorová choroba. Praha, Grada Publishing 2005. [6] Terpos E, Dimopoulos MA. Myeloma bone disease: pathophysiology and management. Ann Oncol 2005; 16: 1233 1231. [7] Epstein J, Walker R. Myeloma bone disease: the dangerous tango. Clin Adv Hematol Oncol 2006; 4: 300 306. [8] Politou M, Terpos E, Anagnostopoulos A, et al. Role of receptor activator of nuclear factor-κb ligand (RANKL), osteoprotegerin and macrophage protein-1α (MIP-1α) in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2004; 126: 686 689. [9] Terpos E, Szydlo R, Apperley JF, et al. Soluble receptor activator of nuclear factor κb ligand (RANKL)/osteoprotegerin (OPG) ratio predicts survival in multiple myeloma. Proposal for a novel prognostic index. Blood 2003; 102: 1064 1069. [10] Terpos E, Politou M, Szydlo R, et al. Serum levels of macrophage inflammatory protein-1α (MIP- -1α) correlate with the extent of bone disease and survival in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2003; 123: 106 109. [11] Smith A, Wisloff F, Samson D, UK Myeloma forum, Nordic myeloma study group and British committee for standards in haematology. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol 2005; 132: 410 451. [12] Croucher P. Bone disease in multiple myeloma. Br J Haematol 1998; 103: 902 10. [13] Yeh HS, Berenson JR. Myeloma bone disease and treatment options. Eur J Cancer 2006; 42: 1554 1563. [14] Dhodapkar MV, Weinstein R, Tricot G, et al. Biologic and therapeutic determinants of bone mineral density in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 1998; 32: 121 127. [15] Abildgaard N, Brixen K, Eriksen EF, et al. Sequential analysis of biochemical markers of bone resorption and bone densitometry in multiple myeloma. Haematologica 2004; 89: 567 577. [16] Coleman RE. The role of bone markers in metastatic bone disease. Cancer Treatment Rev 2006; 32 (suppl. 1): 1 2. [17] Terpos E, de la Fuente J, Szydlo R, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase isoform b: a novel serum marker for monitoring bone disease in multiple myeloma. Int J Canc 2003; 106: 455 457. [18] O Brien CA, Jia D, Plotkin LI, et al. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes 55

to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength. Endocrinology 2004; 145: 1835 1841. [19] Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999; 104: 1363 1374. [20] Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004; 103: 20 32. [21] Fleisch H. Bisphosphonate in bone disease. From the laboratory to the patient. Academic press, San Diego; 2000. [22] Green JR. Bisphosphonate in cancer therapy. Curr Opin Oncol 2002; 14: 609 615. [23] Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, et al. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deterious effects on bone. J Clin Invest 1988; 102: 274 282. [24] Plotkin LI, Mathov I, Aguirre JI, et al. Mechanical stimulation prevents osteocyte apoptosis: requirement of integrins, Src kinases, and ERKs. Am J Physiol Cell Physiol 2005; 11: 76 81. [25] Garett IR, Chen D, Gutierez G, et al. Selective inhibitors of the osteoblast proteasome stimulate bone formation in vivo and in vitro. J Clin Invest 2003; 111: 1771 1782. [26] Shimazaki C, Uchida R, Nakano S, et al. Hihg serum bone-specific alkaline phosphatase level after bortezomib-combined therapy in refractory multiple myeloma: possible role of bortezomib on osteoblast differentiation. Leukemia 2005; 19: 1102 1103. [27] Belch AR, Bergasagel DE, Wilson K, et al. Effect of daily etidronate on the osteolysis of multiple myeloma. J Clin Oncol 1991; 9: 1397 1408. [28] Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Finish leukaemia group. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Lancet 1992; 340: 1049 1052. [29] Laakso M, Lahtinen R, Virkkunen P, et al. Subgroup and cost-benefit analysis of the Finnish multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Br J Haematol 1994; 87: 725 729. [30] McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, et al. Long- -term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple myeloma. Br J Haematol 2001; 113: 1035 1043. [31] Brincker H, Westin J, Abildgaar N, et al. Failure of oral pamidronate to reduce skeletal morbidity in multiple myeloma: a double-blind placebo-controlled trial. Danish-Swedish cooperative study group. Br J Haematol 1998; 101: 280 286. [32] Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Long- -term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma aredia study group. J Clin Oncol 1998; 16: 593 602. [33] Berenson JR, Rosen LS, Howel A, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer 2001; 91: 1191 1200. [34] Djulbegovic B, Wheatley K, Ross J, et al. Bisphosphonates in multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev 2002; 3: CD 003 188. [35] Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long- -term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98: 1735 1744. [36] Menssen HD, Sakalova A, Fontana A, et al. Effects of long-term intravenous ibandronate therapy on skeletal-related events, survival, and bone resorption markers in patients with advanced multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 2353 2359. [37] Terpos E, Viniou N, de la Fuente J, et al. Pamidronate is superior to ibandronate in decreasing bone resorption, interleukin-6 and beta 2-microglobulin in multiple myeloma. Eur J Haematol 2003; 70: 34 42. [38] Gordon S, Helfrich MH, Sati HI, et al. Pamidronate causes apoptosis of plasma cells in vivo in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2002; 119: 475 483. [39] Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Pamidronate reduces skeletal events but does not improve progression-free survival in early-stage untreated myeloma: results of randomized trial. Leuk Lymphoma 2003; 44: 1545 1548. [40] Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American society of clinical oncology bisphonates expert panel. American society of clinical oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 3719 3736. [41] Caparrotti G, Catalano L, Feo C, et al. Perspective study on pamidronate in stage I multiple myeloma. Hematol J 2003; 4: 459 460. [42] Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006; 81: 1047 1053. [43] Durie BGM, for the IMWG. Use of bisphosphonates in multiple myeloma: IMWG response to Mayo clinic consensus statement. Mayo Clin Proc 2007; 82: 516 518. [44] Terpos E, Palermos J, Tsionos K, et al. Effect of pamidronate administration on markers of bone turnover and disease activity in multiple myeloma. Eur J Haematol 2000; 65: 331 336. [45] Terpos E, Politou M, Szydlo R, et al. Autologous stem cell transplantation normalizes abnormal bone remodeling and srankl/osteoprotegerin ratio in patients with multiple myeloma. Leukemia 2004; 18: 1420 1426. [46] Pour L, Adam Z, Hájek R. MoÏnosti podávání bisfosfonátû u pacientû s mnohoãetn m myelomem. Farmakoterapie 2007; 5: 488 494. [47] Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteoporosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 1567 1575. [48] Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. NEJM 2005; 353: 99 100. [49] Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006; 134: 620 623. [50] Lapham G, Aranko K, Hanhijarvi H, et al. Bioavalibility of two clodronate formulations. Br J Hosp Med 1996; 56: 231 233. [51] Gimsing P. Randomised study on prophylactic pamidronate 30 mg vs. 90 mg in multiple myeloma. Haematologica 2007; 92 (suppl. 2): S3.6; 20. [52] Coleman RE. Bisphonates: clinical experience. Oncologist 2004; 9 (suppl. 4): 14 27. [53] Daragon A, Humez C, Michot C, et al. Treatment of multiple myeloma with etidronate: results of a multicentre double-blind study. Eur J Med 1993; 2: 449 452. 56