Jaké jsou mechanismy vzniku závislosti?

PØEHLEDNÉ ÈLÁNKY Jaké jsou mechanismy vzniku závislosti? What are the mechanisms of drug addiction? Šlamberová R. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK, Praha SOUHRN Závislost je stále aktuálním problémem dnešní doby. Drogová závislost nevzniká pøi prvním okušení drogy a nevyvine se u každého jedince užívajícího drogu. Hraje zde roli øada faktorù, kterými jsou: vlivy prostøedí, stres a v neposlední øadì i genetická dispozice. Tento pøehledný èlánek shrnuje dostupné poznatky o tom, co je to závislost, jak vzniká, jaké mozkové struktury a neurotransmiterové systémy jsou pøi jejím vzniku aktivovány a jaké jsou možnosti její léèby v souèasné dobì. Klíèová slova: závislost, drogy, impulzivita, kompulzivita, abstinence, relaps, dopamin, nucleus accumbens, dorzální striatum SUMMARY Addiction is a still an acute problem of nowadays. Drug addiction does not develop within the first taste of the drug and does not progress in each individual, who abuse drugs. Several factors play a role in this process, such as: factor of environment, stress and also genetic dispositions. This review summarizes all available findings about: what is addiction; how it develops; what brain structures and neurotransmitter systems play a role in it and what are the possibilities of its treatment in nowadays. Key words: addiction, drugs, impulsivity, compulsivity, abstinence, relapse, dopamine, nucleus accumbens, dorsal striatum Šlamberová R. (Department of Normal, Pathological and Clinical Physiology, Third Faculty of Medicine, Charles University in Prague): What are the mechanisms of drug addiction?, Ès. fyziologie 57 (4): 110 115, 2008. CO JE TO ZÁVISLOST? Závislost je stále aktuálním problémem dnešní doby. Nemusí se vždy jednat o závislost drogovou, může jít o závislost na alkoholu, nikotinu či jiných chemických látkách, ale rovněž závislost na hracích automatech (gamblerství) či jiné druhy závislosti. Mechanismus vzniku všech závislostí má však, jak se zdá, řadu podobných rysů, jakými jsou touha po neznámém, únik od starostí a následně neschopnost odpoutat se od drogy. Syndrom závislosti je definován (Nešpor, 2007) jako: Skupina fyziologických, behaviorálních a kognitivních fenoménů, v nichž užívání nějaké látky nebo třídy látek má u daného jedince mnohem větší přednost než jiné jednání, kterého si kdysi cenil více. Karel Nešpor ve své knize (Nešpor, 2007) píše, že definitivní diagnóza závislosti by měla být stanovena pouze tehdy, pokud během jednoho roku došlo ke třem nebo více z následujících jevů: a) silné touze nebo pocitu puzení látku užívat; b) potížím v sebeovládání při užívání látky; c) tělesnému odvykacímu stavu (abstinenčním příznakům); d) vzniku tolerance k účinku látky; e) postupnému zanedbávání jiných zájmů; f) pokračování v užívání látky i přes jasný důkaz zjevně škodlivých následků. Závislost není synonymem pro užívání drogy, ale jde o kompulzivní, nutkavé chronické užívání drogy, ve kterém jedinec pokračuje i přes negativní následky z toho vyplývající [viz DSM-IV (4. edice Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ustanovená společností American Psychiatric Association, 2000)]. Toto patologické chování se nevyskytuje u všech jedinců, kteří užívají drogy, ale jen cca u 20 %, a je považováno za onemocnění, které je zapotřebí léčit. 90 % závislých jedinců začne i přes léčbu a období abstinence znovu drogy brát (dojde k relapsu) (DeJong, 1994). Dlouho se diskutovalo o tom, zda i jiní živočichové kromě člověka mají schopnost vyvinout závislost. Experimentální studie potvrdily, že ano. Dokonce se ukazuje, že podobně 110 Československá fyziologie 57/2008 č. 4

jako u lidí i u zvířat vzniká patologické užívání drog přibližně ve 20 %. Drogová závislost nevzniká při prvním okušení drogy a nevyvine se u každého jedince užívajícího drogu. Hraje zde roli řada faktorů, kterými jsou: vlivy prostředí, stres a v neposlední řadě i genetická dispozice. Jak tedy drogová závislost vzniká? Řadou studií bylo prokázáno, že při vzniku drogové závislosti dochází postupně k přechodu od prvního kontaktu s drogou, přes opakované užívání drogy, které dává jedinci pocit uspokojení a pomáhá zapomenout na starosti každodenního života, až ke ztrátě kontroly nad příjmem drog, kdy se pocit nutkání brát drogu stane neodolatelným. Pak již mluvíme o závislosti. JAKÉ JSOU RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU DROGOVÉ ZÁVISLOSTI? Charakterovými rysy jedinců závislých na drogách jsou mimo jiné: 1. impulzivita neboli vznětlivost ( impulsivity ), 2. kompulzivita neboli nutkání ( compulsivity ), 3. vyhledávání nového ( novelty-seeking ), 4. vyhledávání vzrušení ( sensation-seeking ), 5. snížená schopnost rozhodování se ( poor dicision making ). Existuje předpoklad, že impulzivita, vyhledávání nového a vyhledávání vzrušení jsou povahovými rysy, které mohou svědčit pro zvýšený sklon ke vzniku drogové závislosti. Nicméně jejich význam pro zvýšenou náchylnost k nekontrolovanému zneužívání drog a vzniku drogové závislosti nebyl dosud objasněn. Není stále jisté, zda jsou tyto povahové vlastnosti příčinou vzniku drogové závislosti, či pouze důsledkem dlouhodobého užívání drog. Klinické studie (Kreek, 1996) ukazují, že existují individuální rozdíly v tom, zda charakterové rysy typu impulzivity a vyhledávání vzrušení povedou ke vzniku drogové závislosti. Skupina prof. Barryho J. Everitta z Cambridge se zabývá experimentálním modelováním charakterových vlastností typu impulzivity a vyhledávání nového u laboratorních potkanů a vzniku drogové závislosti. Ve svém modelu vycházeli ze dvou předchozích studií. Studie autorů Piazza et al. (1989) ukazuje, že potkani s charakterem vysokého stupně vyhledávání nového ( high responders HR) byli citlivější k účinku drog v testu self-administration (SA) a vznikla u nich závislost již na nižší dávky než u zvířat s charakterem nízkého stupně vyhledávání nového ( low responders LR). V další studii Poulos et al. (1995) zjistili, že impulzivita pozitivně koreluje s užíváním alkoholu u potkanů a je předpokladem zvýšené aktivity potkanů v modelu SA alkoholu. Zvířata s vysokou impulzivitou (HI) měla zvýšenou SA aktivitu, zatímco zvířata s nízkou impulzivitou (LI) sníženou SA aktivitu pro užívání alkoholu. Obě tyto studie ukazují, že výše jmenované charakterové vlastnosti mohou vést ke zvýšené citlivosti k drogám a jejich užívání. Nepodařilo se jim však prokázat, že by došlo rovněž k drogové závislosti jako takové, tedy k trvalému vyhledávání drogy se všemi negativními důsledky. Barry J. Everitt a kolegové ve své studii (Belin et al., 2008) spojili obě metodiky a vytvořili model na základě individuálních rozdílů v kompulzivním užívání kokainu zvířaty a snažili se rozlišit, do jaké míry k tomuto chování přispívá vysoká impulzivita ( hight impulsivity HI) a do jaké míry vysoké vyhledávání nového ( high reactivity to novelty-seeking HR). V tomto experimentálním modelu stanovili tři kritéria drogové závislosti u potkanů, která odpovídají kritériím DSM-IV (Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren a Everitt, 2004). Těmito kritérii jsou: (i) zvýšená motivace k užívání drog, (ii) neschopnost vyhnout se užívání drog, (iii) pokračování v užívání drog i přes negativní následky. Zvířata byla na základě těchto kritérií rozdělena na ta, která jsou odolná vůči vzniku drogové závislosti (mají výsledek kritérií 0); na ta, která mají splněna všechna 3 kritéria (jsou závislí na drogách); a pak na zvířata s počtem kritérií 1 či 2. Zvířat závislých na drogách (s pozitivními 3 kritérii) bylo 20 % z celé populace zvířat exponovaných kokainu. Toto procentuální zastoupení odpovídá procentuálnímu zastoupení drogově závislých v lidské populaci (Anthony et al., 1994). Studie Belin et al. (2008) ukazuje, že HI potkani byli odolnější k trestu za užívání drog než potkani LI, HR či LR. Toto zjištění by nasvědčovalo tomu, že vysoká míra impulzivity by měla znamenat vysokou míru kompulzivity. Nicméně to, že HI potkani se nelišili v celkové spotřebě kokainu od ostatních skupin (LI, HR, LR), tento předpoklad nepotvrzuje. Jelikož klinické studie většinou porovnávají jedince závislé na drogách s jedinci, kteří drogy nikdy neužívali, Belin et al. (2008) se rozhodli ve své experimentální studii namodelovat totéž u potkanů. Otestovali zvířata s kritériem 3 (se závislostí) a zvířata s kritériem 0 (bez závislosti) a zjistili, že závislá zvířata se vyznačovala vyšší impulzivitou oproti nezávislým, ale ve vyhledávání nového se nelišila. Výše uvedené výsledky naznačují, že zvýšené vyhledávání nového zvyšuje snahu okusit drogu, ale nemusí nutně vyústit v závislost na drogách. Na druhou stranu vysoká impulzivita není přímo závislá na předchozí expozici droze (kokainu (Belin et al., 2008) či amfetaminu (White et al., 2006)). Vysoká impulzivita však zvyšuje kompulzivní chování, a to i přes negativní konsekvence a následně může vyústit v drogovou závislost. Pravděpodobným mechanismem jsou změny v dopaminové transmisi, které se vyskytují u impulzivních jedinců. Jak bylo ukázáno v jiné studii skupiny Barryho J. Everitta (Dalley et al., 2007), dostupnost D2/D3 receptorů je snížená v nucleus accumbens (NAc) u HI zvířat, která dosud nebyla exponována droze. Tento vliv na dopaminové receptory není závislý na uvolňování dopaminu. Navíc zjistili (Dalley et al., 2007), že dostupnost D2/D3 receptorů je snížena u HI zvířat v předním, ale nikoliv v zadním striatu. Podobné výsledky ukazující, že snížená přítomnost D2 receptorů může značit predispozici ke vzniku drogové závislosti u opic zjistil i Nader et al. (2006). Rovněž Caine et al. (2002) ve své studii provedli pokus na geneticky mutovaných myších s chybějícími D2 receptory. Tyto myši vykazovaly vysokou aktivitu v SA kokainu. Zdá se tudíž, že D2 receptory mají jakousi obrannou úlohu proti nekontrolovanému užívání drog a vzniku drogové závislosti. Rovněž u lidí závislých na drogách, ale i na nikotinu, bylo prokázáno, že mají nízkou přítomnost D2 receptorů ve striatu, což se zdá být způsobeno přítomností alely D2 Taq I A1 (Blum et al., 2000). Československá fyziologie 57/2008 č. 4 111

VÝZNAM STRIATA A DOPAMINU V DROGOVÉ ZÁVISLOSTI Everitt a Robbins (2005) se ve své práci domnívá, že v čase mezi prvním okušením drogy a vznikem návykového, kompulzivního chování dochází v mozkových strukturách k posunu aktivace od prefrontální mozkové kůry po striatum a ve striatu od jeho ventrální části, tedy NAc, k dorzální (viz schéma obr. 1). Tato představa je založena na experimentálních zjištěních, že provedení léze ve skořápce NAc nebo aplikace N-Methyl-D-Aspartátu (NMDA) či antagonisty D1 dopaminového receptoru do této mozkové struktury během tréninku SA potlačuje vznik návyku a kompulzivního chování. Naopak aplikace NMDA či antagonisty D1 dopaminového receptoru do skořápky NAc až v období potréninkovém způsobuje zapisování formování kompulzivní odpovědi do paměti. Určitou roli v přechodu od dobrovolného ke kompulzivnímu užívání drogy hraje i bazolaterální jádro amygdaly (BLA) (Everitt et al., 2008) (viz schéma obr. 1). Bylo zjištěno, že experimentálně vyvolaná léze v BLA, podobně jako chemická blokáda dopaminových či AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxasol-4-propionová kyselina) receptorů snižuje vznik návyku na kokain u zvířat testovaných pomocí SA. Z experimentálních studií za použití SA (Hyman et al., 2006; Ito et al., 2004) vyplývá, že skořápka NAc je nezbytná pro prvotní získání schopnosti potkanů, aplikovat si samovolně kokain, zatímco touha po kokainu vyúsťující v kompulzivní vyhledávání drogy je již zapříčiněná aktivací jádra NAc, které je spojeno s dozrálním striatem (viz schéma obr. 1). Sensorické informace. BLA CeA Hipokampus Hypotalamus a mozkový kmen VTA SNc OKUSENÍ DROGY NAc skořápka PFK: Orbitální, mediální, cingulární PODMIŇOVÁNÍ NAc jádro VGP DGP ZLOZVYK Dorsální striatum Talamus Obr. 1: Mezolimbický (kortiko-striatální) okruh odmìny [pøevzato z (Everitt a Robbins, 2005)]. PFK = prefrontální mozková kùra; BLA = balaterální jádro amygdaly; CeA = centrální jádro amygdaly; NAc = nucleus accumbens; VTA = ventrální tegmentum; SNc = substantia nigra pars compacta; VGP = ventrální globus pallidus; DGP = dorzální globus pallidus. Barvy šipek znaèí mediátorové systémy: oranžová = glutamátergní; modrá = dopaminergní; zelená = GABAergní. Chronické zneužívání drog ovlivňuje chování a mozkové procesy, které mají za následek nadměrné a nekontrolovatelné užívání drog. Stále se opakující návyky a opakovaná stimulace stejných mozkových struktur a drah vede k rozvoji automatismů a k aktivaci synaptické plasticity, podobně jako je tomu v procesu učení (Gerdeman et al., 2003). Centrální strukturou v tomto procesu závislosti je striatum. Ventrální stiatum, tedy NAc, a jeho spojení s ventrálním tegmentem (VTA) tvoří tzv. mezolimbickou dráhu odměny ( mesolimbic reward pathway ), která je aktivována v počátečních stadiích užívání drog. Tyto struktury byly až donedávna považovány za stěžejní centrum drogové závislosti. Nicméně poslední dobou se čím dál častěji ukazuje, že rovněž dorzální striatum, tedy nucleus caudatus a putamen (CP), hraje významnou úlohu ve vzniku závislosti. Zdá se, že dorzální striatum a jeho opakovaná aktivace má za následek přechod od běžného užívání drog k závislosti, kdy vznikají patologické návyky, nekontrolovatelné chování a kompulzivní vyhledávání drog. Ke změnám v dorzálním striatu zřejmě dochází vlivem procesů probíhajících v NAc, což má za následek nastartování synaptické plasticity v dorzálním striatu (Gerdeman et al., 2003). Striatum přijímá podněty z kůry mozkové, z thalamu a amygdaly a předává je bazálním gangliím (Parent, 1990). Hlavním mediátorem těchto drah je glutamát. Zatímco struktura a neurotransmitterová vybavenost ventrálního a dorzálního striata je velice podobná, tyto struktury se liší svými aferentními a eferentními spojeními. Aferentní dráhy z limbického systému a prefrontální kůry vedou hlavně do NAc, zatímco do CP vedou dráhy převážně ze senzorimotorické kůry. Dalšími aferentními drahami striata jsou dopaminergní dráhy ze středního mozku. Zatímco do NAc vedou dráhy z VTA, dopaminergním spojením dorzálního striata jsou dráhy ze substantia nigra pars compacta (SNc) (Parent, 1990). Glutamátergní dráhy striata mohou být ovlivňovány celou řadou neurotrasmiterů a neuromodulátorů. Zřejmě nejvýznamnějším z nich je dopaminergní systém. Dopaminergní systém je rovněž ovlivňován ať přímo či nepřímo převážnou většinou drog. Akutní aplikace většiny drog vyvolává zvýšení extracelulární hladiny dopaminu ve striatu ať již přímým působením na zakončení dopaminergních neuronů či zvýšením aktivity neuronů ve VTA (Berke a Hyman, 2000). Přestože mechanismus jakým drogami aktivovaný dopamin působí ve striatu nebyl dosud plně objasněn, redukce D2 dopaminergních receptorů pozorovaná u abstinujících alkoholiků i závislých na kokainu, heroinu či metamfetaminu (Volkow a Wise, 2005) svědčí pro důležitou úlohu D2 receptorů ve vzniku závislosti. Experimentální (Everitt et al., 2007; Schoenbaum et al., 2006) i klinické (Garavan et al., 2008) studie ukazují rovněž důležitou úlohu prefrontální a především pak orbitofrontální mozkové kůry (OFK) ve vzniku závislosti. Volkow et al. (2001) zjistili u závislých na kokainu a metamfetaminu redukovaný OFK, což pozitivně korelovalo s redukcí dopaminergních D2/3 receptorů a současně i šedé hmoty ve striatu. Behaviorální studie (Bechara a Van Der Linden, 2005; Ersche et al., 2008) opakovaně ukazují, že jedinci závislí na kokainu mají narušené behaviorální a kognitivní funkce včetně snížené schopnosti přizpůsobení a neschopnosti odvykání. Jedinci s postižením OFK mají podobně postižené chování jako ti, kteří jsou závislí na drogách (Rogers et al., 1999). Takoví lidé jsou zranitelnější a méně odolní vůči 112 Československá fyziologie 57/2008 č. 4

stresu každodenního života a hůře se vyrovnávají s novými situacemi. Mají rovněž sníženou schopnost rozhodování a sníženou citlivost pro posouzení následků, ke kterým jejich rozhodnutí může vést. Je tudíž možné, že právě deficit v oblasti OFK má za následek takové změny v chování a učení, které mohou vyústit ve vznik závislosti. MAGICKÝCH 20 % Jak už bylo zmíněno výše, existují experimentální studie ukazující, že závislost v pravém slova smyslu, tedy včetně kompulzivního chování, se u zvířat vyskytuje přibližně ve 20 %. Pelloux et al. (2007) ve své studii vyvinuli model drogové závislosti, kde dochází ke střídání odměny a trestu při vyhledávání drogy. Konkrétně, po nacvičení zvířat na drogu v modelu SA, změnili (Pelloux et al., 2007) dávkování drogy testu tak, že při zmačknutí aktivní páčky dostalo zvíře v 50 % kokain a z 50 % trest v podobě elektrického šoku. Frekvence odměny a trestu byla nepravidelná a náhodná. Důvodem bylo, aby zvířata navyklá na drogu začala v důsledku trestů sama abstinovat. Přestože vyvolaly opakované tresty zpočátku snížení SA kokainu u všech zvířat, přibližně 20 % zvířat bylo k trestům rezistentní a i přes tyto negativní zkušenosti nepřestalo brát drogu. Zajímavé je, že stejné procento závislých na drogách uvádějí i klinické studie (Anthony et al., 1994). Otázkou zůstává, zda je toto procento dáno výskytem charakteristických vlastností rizikových pro vznik závislosti v populaci či strukturálními anomáliemi typu změn v dopaminergních receptorech (viz výše). ZÁVISLOST A ABSTINENCE Závislost a abstinenční příznaky nejsou hlavními a jedinými znaky pro definování narkomanie, jak se dříve předpokládalo. Hlavním znakem je právě kompulzivní chování (O Brien et al., 1998). I u pacientů, kterým byl z terapeutických důvodů podáván morfin pro snížení bolesti či benzodiazepiny u pacientů s úzkostnými poruchami, bylo možné pozorovat závislost a abstinenci. Přesto u nich nevzniká typická narkomanie jako u dobrovolných uživatelů drog. Na druhou stranu, kompulzivita a opakované relapsy do závislosti na drogách můžeme pozorovat u jedinců, kteří při vysazení drogy neměli typické abstinenční příznaky (O Brien et al., 1998). Dokonce se zdá, že nepřítomnost abstinenčních příznaků při vysazení drogy zvyšuje pravděpodobnost vzniku relapsu (především u závislosti na opioidech, alkoholu a tabáku). Klinické zkušenosti ukazují, že u narkomanie nemůžeme nikdy hovořit o trvalém vyléčení. I po letech abstinence je zde vysoké riziko relapsu (Hyman et al., 2006). Hlavním rizikem pro vznik relapsu u abstinujících jedinců je stres. Existují klinické i experimentální studie (Marinelli a Piazza, 2002; Shaham et al., 2000) ukazující, že stres aktivuje mezolimbickou dráhu odměny a tím může i po letech abstinence opět nastartovat touhu po droze. Za aktivaci této dopaminergní dráhy jsou zodpovědné především glukokortikoidy a kortikotropní stimulační hormon hypothalamu (CRH). Vedle stresových hormonů svou úlohu hrají i endogenní opioidy a aktivace PFK (Koob, 2008). Stres a zvýšená hladina glukokortikoidů zvyšuje uvolňování dopaminu z NAc (Sinha, 2008). Experimentální práce (Piazza a Le Moal, 1998; Sinha, 2008) ukazují, že snížení hladiny glukokortikoidů po adrenalektomii snižuje bazální hladinu extracelulárního dopaminu i jeho vyplavování vyvolané stresem či psychostimulancii. Na druhou stranu chronické podávání glukokortikoidů inhibuje syntézu dopaminu a jeho zpětné vychytávání v NAc. Jiné práce zjistily [viz (Sinha, 2008)], že jak drogy, tak stres zvyšují CRH a glukokortikoidy, což následně zvyšuje glutamátergní aktivitu ve VTA, a tím způsobuje i zvýšení aktivity dopaminergních neuronů v NAc. Rovněž klinická studie za použití pozitronové emisní tomografie (PET) ukazuje, že akutní stres zvyšuje uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu (Pruessner et al., 2004). Vysoké procento relapsů (až 90 %) (DeJong, 1994) naznačuje velký problém s trvalou abstinencí jedinců dříve závislých na drogách, alkoholu či nikotinu a náchylných ke kompulzivnímu a nekontrolovatelnému chování. Jaké jsou tedy v současnosti možnosti léčby závislosti? MOŽNOSTI LÉČBY ZÁVISLOSTI Mnoholetým výzkumem a klinickými zkušenostmi se ukázalo, že rychlé vysazení drogy či jiné látky vyvolávající závislost má za následek často těžké abstinenční příznaky, které mohou v řadě případů vyvolávat stavy ohrožující jedince na životě (Nešpor, 2007). Výzkum posledního desetiletí ukazuje stále více možností, jak potlačit abstinenční příznaky při léčbě narkomanie, alkoholismu a závislosti na tabáku na minimum. Tyto možnosti jsou založeny na nejnovějších znalostech mechanismů účinku jednotlivých drog. Přestože kokain je nejčastěji používanou drogou v modelu SA v experimentálních studiích na zvířatech a je již známa řada chemikálií, které jsou schopny snížit užívání kokainu u zvířat, nemohou být tyto látky využívány v klinické praxi, jelikož ještě neprošly stadiem klinického testování. Doposud známými látkami používanými v klinice jsou např. akamprosát a naltrexon, které jsou využívány při léčbě alkoholismu (Bossert et al., 2005). Při léčbě závislosti na opioidech se zase využívá metadon a buprenorfin (Bossert et al., 2005). Nadějí pro léčbu závislosti u kokainu, popř. dalších psychostimulancií, se jeví agonisté D1 receptorů, jakým je DAS-431, také nazývaný adrogolid, který je již ve 2. fázi klinického testování. Rovněž lofexidin jakožto agonista α2-adrenoreceptoru, který potlačuje relaps závislosti vyvolaný stresem, se jeví jako perspektivní léčba. Stanislav Vorel (2002) se skupinou Eliota L. Gardnera zjistili možnou úlohu D3 dopaminových receptorů, kanabinoidních CB1 receptorů a glutamátergních metabotropních receptorů II. skupiny (mglur 2 a mglur 3 ). Zástupcem antagonistů dopaminergních D3 receptorů je látka SB-277011A, která ovlivňuje opětovné navození závislosti na kokainu u zvířat (Vorel et al., 2002). Slibným kandidátem pro léčbu je také antagonista kanabinoidních CB1 receptorů s číslem SR141716A, Československá fyziologie 57/2008 č. 4 113

který byl s úspěchem testován na zvířatech v modelu SA jak u kokainu, tak i heroinu a metamfetaminu (De Vries a Schoffelmeer, 2005). Jako agonista mglur 2/3 receptorů byla testována látka LY379268, a to jak u SA kokainu, tak i heroinu (Bossert et al., 2005). Agonisté mglur 2/3 receptorů jsou rovněž v počátcích klinického testování u nikotinové závislosti (Heidbreder a Hagan, 2005). Pro další klinické testování těchto látek bude zapotřebí jednotlivých studií odlišujících účinky jednotlivých kandidátů na léčbu. Pokud bude v léčbě účinných více látek s odlišným mechanismem působení, je pak možné zvážit kombinaci těchto látek pro použití v odvykací léčbě ve formě jakéhosi koktejlu (Liu a Weiss, 2002). Přes veškeré poznatky z oblasti výzkumu je a nadále i zůstane nedílnou součástí léčby závislosti psychoterapie, která by měla mít za cíl změnu osobnosti a navození nového pohledu na život u postiženého jedince. Tento článek vznikl za fi nanční podpory grantů GAČR 305/09/0126, IGA MZ 1A8610-5/2005 a výzkumného záměru MŠMT 0021620816. Doc. MUDr. Romana Šlamberová, Ph.D. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. lékařská fakulta UK Ke Karlovu 4 120 00 Praha 2 E-mail: rslamber@lf3.cuni.cz LITERATURA 1. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC: Comparative epidemiology of dependence on tobacco, alcohol, controlled substances, and inhalants. Exp. Clin. Psychopharmacol., 2, 1994, s. 244 268. 2. Bechara A, Van Der Linden M: Decision-making and impulse control after frontal lobe injuries. Curr. Opin. Neurol., 18, 2005, s. 734 9. 3. Belin D, Mar AC, Dalley JW et al.: High impulsivity predicts the switch to compulsive cocaine-taking. Science, 320, 2008, s. 1352 5. 4. Berke JD, Hyman SE: Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of memory. Neuron, 25, 2000, s. 515 32. 5. Blum K, Braverman ER, Holder JM et al.: Reward deficiency syndrome: a biogenetic model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive, and compulsive behaviors. J. Psychoactive Drugs, 32 Suppl, 2000, s. i-iv, 1 112. 6. Bossert JM, Ghitza UE, Lu L et al.: Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking: an update and clinical implications. Eur. J. Pharmacol., 526, 2005, s. 36 50. 7. Caine SB, Negus SS, Mello NK et al.: Role of dopamine D2-like receptors in cocaine self-administration: studies with D2 receptor mutant mice and novel D2 receptor antagonists. J. Neurosci., 22, 2002, s. 2977 88. 8. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L et al.: Nucleus accumbens D2/3 receptors predict trait impulsivity and cocaine reinforcement. Science, 315, 2007, s. 1267 70. 9. De Vries TJ, Schoffelmeer AN: Cannabinoid CB1 receptors control conditioned drug seeking. Trends. Pharmacol. Sci., 26, 2005, s. 420 6. 10. DeJong W: Relapse prevention: an emerging technology for promoting long-term drug abstinence. Int. J. Addict., 29, 1994, s. 681 705. 11. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV: Evidence for addiction-like behavior in the rat. Science, 305, 2004, s. 1014 7. 12. Ersche KD, Roiser JP, Robbins TW, Sahakian BJ: Chronic cocaine but not chronic amphetamine use is associated with perseverative responding in humans. Psychopharmacology (Berl), 197, 2008, s. 421 31. 13. Everitt BJ, Robbins TW: Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nat. Neurosci., 8, 2005, s. 1481 9. 14. Everitt BJ, Hutcheson DM, Ersche KD et al.: The orbital prefrontal cortex and drug addiction in laboratory animals and humans. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1121, 2007, s. 576 97. 15. Everitt BJ, Belin D, Economidou D et al.: Review. Neural mechanisms underlying the vulnerability to develop compulsive drug-seeking habits and addiction. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 363, 2008, s. 3125 35. 16. Garavan H, Kaufman JN, Hester R: Acute effects of cocaine on the neurobiology of cognitive control. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 363, 2008, s. 3267 76. 17. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM: It could be habit forming: drugs of abuse and striatal synaptic plasticity. Trends Neurosci., 26, 2003, s. 184 92. 18. Heidbreder CA, Hagan JJ: Novel pharmacotherapeutic approaches for the treatment of drug addiction and craving. Curr. Opin. Pharmacol., 5, 2005, s. 107 18. 19. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ: Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu. Rev. Neurosci., 29, 2006, s. 565 98. 20. Ito R, Robbins TW, Everitt BJ: Differential control over cocaineseeking behavior by nucleus accumbens core and shell. Nat. Neurosci., 7, 2004, s. 389 97. 21. Koob GF: A role for brain stress systems in addiction. Neuron, 59, 2008, s. 11 34. 22. Kreek MJ: Opiates, opioids and addiction. Mol. Psychiatry, 1, 1996, s. 232 54. 23. Liu X, Weiss F: Additive effect of stress and drug cues on reinstatement of ethanol seeking: exacerbation by history of dependence and role of concurrent activation of corticotropin-releasing factor and opioid mechanisms. J. Neurosci., 22, 2002, s. 7856 61. 24. Marinelli M, Piazza PV: Interaction between glucocorticoid hormones, stress and psychostimulant drugs. Eur. J. Neurosci., 16, 2002, s. 387 94. 25. Nader MA, Morgan D, Gage HD et al.: PET imaging of dopamine D2 receptors during chronic cocaine self-administration in monkeys. Nat. Neurosci., 9, 2006, s. 1050 6. 26. Nešpor K: Návykové chování a závislost. 3 ed, Praha, Portál, 2007. 27. O Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ: Conditioning factors in drug abuse: can they explain compulsion? J. Psychopharmacol., 12, 1998, s. 15 22. 28. Parent A: Extrinsic connections of the basal ganglia. TINS, 13, 1990, s. 254 258. 29. Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A: Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl), 194, 2007, s. 127-37. 30. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H: Factors that predict individual vulnerability to amphetamine self-administration. Science, 245, 1989, s. 1511 3. 31. Piazza PV, Le Moal M: The role of stress in drug self-administration. Trends. Pharmacol. Sci., 19, 1998, s. 67 74. 32. Poulos CX, Le AD, Parker JL: Impulsivity predicts individual susceptibility to high levels of alcohol self-administration. Behav. Pharmacol., 6, 1995, s. 810 814. 33. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A: Dopamine release in response to a psychological stress in humans and its relationship to early life maternal care: a positron emission tomography study using [11C]raclopride. J. Neurosci., 24, 2004, s. 2825 31. 34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A et al.: Dissociable deficits in the decision-making cognition of chronic amphetamine abusers, opiate abusers, patients with focal damage to prefrontal cortex, and tryptophan-depleted normal volunteers: evidence for monoaminergic mecha- 114 Československá fyziologie 57/2008 č. 4

nisms. Neuropsychopharmacology, 20, 1999, s. 322 39. 35. Shaham Y, Highfield D, Delfs J et al.: Clonidine blocks stress-induced reinstatement of heroin seeking in rats: an effect independent of locus coeruleus noradrenergic neurons. Eur. J. Neurosci., 12, 2000, s. 292 302. 36. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA: Orbitofrontal cortex, decision-making and drug addiction. Trends Neurosci., 29, 2006, s. 116 24. 37. Sinha R: Chronic stress, drug use, and vulnerability to addiction. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1141, 2008, s. 105 30. 38. Vanderschuren LJ, Everitt BJ: Drug seeking becomes compulsive after prolonged cocaine self-administration. Science, 305, 2004, s. 1017 9. 39. Volkow ND, Chang L, Wang GJ et al.: Low level of brain dopamine D2 receptors in methamphetamine abusers: association with metabolism in the orbitofrontal cortex. Am. J. Psychiatry, 158, 2001, s. 2015 21. 40. Volkow ND, Wise RA: How can drug addiction help us understand obesity? Nat. Neurosci., 8, 2005, s. 555-60. 41. Vorel SR, Ashby CR, Jr., Paul M et al.: Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 2002, s. 9595 603. 42. White TL, Lott DC, de Wit H: Personality and the subjective effects of acute amphetamine in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology, 31, 2006, s. 1064 74. Československá fyziologie 57/2008 č. 4 115