UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMAKOLOGIE A TOXIKOLOGIE LÉČBA ASTMATU.

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMAKOLOGIE A TOXIKOLOGIE LÉČBA ASTMATU Diplomová práce Hradec Králové 2008 Lenka Brožová

Ráda bych poděkovala všem, kteří mi byli jakkoliv nápomocni při vypracování této diplomové práce. Zejména bych chtěla poděkovat vedoucí mé diplomové práce paní PharmDr. Ludmile Melicharové. 2

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, ţe tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichţ jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu pouţité literatury a v práci řádně citovány. 3

ABSTRAKT Astma bronchiale je velmi časté chronické onemocnění dýchacích cest s doposud ne zcela objasněnou patogenezí, které není zatím plně vyléčitelné. Odhaduje se, ţe je touto nemocí postiţeno 300 miliónů lidí. V České republice trpí astmatem téměř 8% dospělé populace a kolem 10% v dětském věku. Cílem této diplomové práce je podat přehled současné moderní farmakoterapie astmatu. Nejdříve se práce věnuje popisu astmatu z hlediska patofyziologie a epidemiologie, mj. popisu rizikových faktorů, dále pouţívané klasifikaci astmatu a jeho klinická diagnóze. Hlavní důraz je kladen zejména na farmakoterapii, s rozčleněním na preventivní antiastmatika a rychle účinná úlevová antiastmatika, včetně terapie exacerbací astmatu. Na závěr je uveden přehled farmakoterapie astmatu v těhotenství a současně pouţívaných inhalačních systémů v terapii astmatu. ABSTRACT Asthma bronchiale is a very common chronic disorder of airways with not fully elucidated pathology, which is not fully curable at the moment. It is estimated that 300 millions of persons suffer from asthma. About 8% of adult population and 10% of children are affected in the Czech republic. The aim of this thesis is to give an overview of contemporary modern pharmacotherapy of asthma. Firstly, this work describes asthma from pathophysiological and epidemiological point of view, among others: risk factors, used classification of asthma and its clinical diagnosis. The main emphasis is given particularly on pharmacotherapy with subdivision on preventive antiastmatic dugs (controllers) and rapid acting bronchodilatators (relievers) including the therapy of asthmatic exacerbation. Overviews of asthmatic pharmacotherapy during pregnancy and inhalatory system in the therapy of asthma at the present are summarized at the end. 4

OBSAH 1. Úvod... 7 2. Obecná část astma bronchiale... 8 2.1 Epidemiologie... 8 2.2 Rozdělení astmatu podle patogeneze... 9 2.3 Patogeneze astmatu... 10 2.3.1 Zánět... 10 2.3.2 Bronchiální hyperreaktivita... 13 2.3.3 Obstrukce dýchacích cest... 13 2.4 Patologie dýchacích cest... 14 2.5 Mechanizmus... 15 2.6 Rizikové faktory... 16 2.6.1 Faktory geneticko-konstituční... 16 2.6.2 Faktory prostředí... 18 2.6.3 Spouštěče (rizikové faktory, které mohou způsobit exacerbaci astmatu). 19 2.7 Klinická diagnóza... 20 2.8 Klasifikace astmatu... 23 2.9 Obtíţně léčitelné astma... 26 2.9.1 Astma nekontrolované... 28 2.9.2 Astma se špatnou funkcí plic... 28 2.9.3 Těţké astma... 28 3. Terapie astmatu... 31 3.1 Preventivní antiastmatika... 32 3.1.1. Inhalační kortikosteroidy... 33 3.1.2. Fixní kombinace LABA a inhalační kortikosteroidy... 39 3.1.3 β 2 - sympatomimetika s dlouhodobým účinkem... 42 3.1.4 Perorální β 2 - sympatomimetika s krátkodobým účinkem... 44 3.1.5 Systémové kortikosteroidy... 45 3.1.6 Antileukotrieny... 47 3.1.7 Kromony... 51 3.1.8 Retardované methylxantiny (theofyliny)... 52 3.1.9 Anti-IgE protilátky (Omalizumab)... 53 3.1.10 Antihistaminika 2. generace... 55 5

3.1.11 Doplňující léčba a alternativní léčba... 58 3.2 Rychle účinná úlevová (záchranná) antiastmatika... 59 3.2.1. Inhalační SABA... 59 3.2.2 Perorální a parenterální SABA... 61 3.2.3 Inhalační anticholinergika... 61 3.2.4 Systémové kortikosteroidy... 64 3.2.5 Methylxantiny (theofyliny) s krátkodobým účinkem... 64 3.3 Terapie exacerbace astmatu... 65 3.4 Léčba astma bronchiale v těhotenství... 71 3.5 Inhalační systémy... 74 3.5.1 Aerosolové dávkovače... 76 3.5.2 Dechem aktivované aerosolové dávkovače... 76 3.5.3 Inhalátory pro práškovou formu léku... 77 3.5.4 Nebulizátory... 78 4. Závěr... 81 5. Seznam zkratek... 82 6. Přehled literatury... 84 6

1. Úvod Astma bronchiale je velmi časté chronické onemocnění dýchacích cest, které není zatím plně vyléčitelné. Odhaduje se, ţe jím trpí 300 miliónů lidí. Celosvětová prevalence se pohybuje v rozmezí 1-18%. Astma je jednou z nejčastějších chronických nemocí u dospělých, u dětí je nejčastějším chronickým onemocněním vůbec, přičemţ prevalence astmatu stále vzrůstá. Vzrůstá i celosvětová mortalita, nyní se odhaduje na 250 000 osob ročně. V České republice trpí astmatem téměř 8% dospělé populace a kolem 10% v dětském věku. 7

2. Obecná část astma bronchiale Astma je definováno podle Světové zdravotnické organizace (WHO) jako chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, na němţ se podílí řada buněk a buněčných působků. Způsobuje zvýšení bronchiální reaktivity a ta opakované epizody pískotů při dýchání, dušnosti, sevření na hrudníku a kašle, převáţně v noci a částečně k ránu, provázené obvykle rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, často reverzibilní spontánně nebo vlivem léčby.[1] 2.1 Epidemiologie Bronchiální astma si ve skupině chronických chorob dýchacích cest zachovává své významné místo jak svojí vysokou prevalencí, tak v řadě zemí i nezanedbatelnou mortalitou. [2] Astmatem, které vyţaduje léčbu, trpí v ČR přibliţně 5-10% dětí a 2-5% dospělých. V naší populaci má astma aţ 800 000 lidí. Avšak uvádí se, ţe méně neţ 50% astmatiků je správně rozpoznáno a léčeno. Na druhé straně můţe být u lidí diagnostikováno astma, u nichţ se o astma nejedná. Příčinou je velká variabilita tohoto onemocnění a obtíţnost objektivního zachycení všech jeho projevů. Incidence (počet nově vzniklých onemocnění v průběhu jednoho roku) se v průměru pohybuje kolem 0,33%, coţ znamená, ţe v ČR se objeví za rok 30 000-50 000 nových astmatiků. Incidence astmatu je nejvyšší v dětství, hlavně do 5 let věku, kdy se incidence pohybuje kolem 1,2% u chlapců a u dívek je přibliţně poloviční. Další období s vyšším výskytem astmatu je kolem 50. 60. roku ţivota. Ve světovém měřítku se ČR nachází zhruba uprostřed hodnot prevalence. Stejně mají také střední hodnoty okolní evropské státy, dále Japonsko a Jiţní Amerika (Chile, Argentina). Pro zajímavost, prakticky nulová prevalence (celkový počet nemocných ve sledované populaci) astmatu byla potvrzena u Eskymáků a některých černošských afrických populací. Velmi nízká prevalence je také u domorodců v Austrálii a Indonésii. Naopak vysoká prevalence astmatu je v USA a Kanadě, nejvyšší je v Austrálii, na Novém Zélandu a ve Velké Británii. [3] 8

Začátek nástupu moderní léčby astmatu je moţné datovat od roku 1993, kdy vznikla mezinárodní nezávislá nezisková organizace - Globální iniciativa pro astma (GINA)[4]. Pod patronací WHO byl v roce 1995 publikován její základní dokument Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. Uvedení tohoto dokumentu mělo a má v ČR řadu pozitivních výsledků: - zvýšil se záchyt astmatu u dětí i dospělých - velmi výrazně se sníţil počet hospitalizovaných pro astma a - astma se přesunulo do ambulantní péče Základní dokument GINA je pravidelně novelizován. Tři odborné společnosti České lékařské společnosti J.E. Purkyně Společnost alergologie a klinické imunologie, Společnost pneumologie a ftizeologie a Společnost fyziologie a patologie dýchání zaloţily v roce 1996 Českou iniciativu pro astma (ČIPA). V roce 1996 byla pod záštitou ministerstva zdravotnictví ČR vyhlášena Strategie diagnostiky, prevence a léčby průduškového astmatu v ČR, kterou připravil pracovní tým ČIPA. Strategie diagnostiky, prevence a léčby se stala východiskem pro zpracování Standardu péče astma, vydaného ve věstníku MZ ČR v prosinci roku 1997. [2, 5, 6]. 2.2 Rozdělení astmatu podle patogeneze Na vzniku astmatu se podílejí dědičné faktory spolu s negativním působením zevního prostředí. Astma se vyskytuje často společně s atopií, tento druh astmatu se tradičně označuje jako extrinsic astma, v protikladu k intrinsic astma, které se objevuje i u lidí bez průkazu alergie, častěji ve vyšším věku. Pro farmakoterapii astmatu nemá rozdělení podle etiologie na alergické a nealergické význam [6]. Atopie je genetická predispozice k alergické reakci na běţné podněty, při němţ je alergická reakce zprostředkována IgE protilátkami. Je přítomna zhruba u poloviny jedinců trpících astmatem. Současná světová prevalence atopie je aţ 40%, v ČR je takto geneticky determinováno přibliţně 33% populace [6]. Alergie je fenotypovým projevem atopie. V ČR má 25% populace nějaké alergické onemocnění. Nejčastěji se vyskytují alergická rýma u 12,5%, atopický ekzém 10%, astma 8% a potravinové alergie 3%. Alergické onemocnění vzniká opakovaným kontaktem s alergenem navozujícím proces senzibilizace. Dochází ke 9

spuštění specifické imunologické reakce, která se nejvíce projevuje v bariérových orgánech, jako je sliznice dýchacích cest, oční spojivka, kůţe, sliznice střev. Pokud alergen pronikne do krevního oběhu jedince, můţe dojít k anafylaktickému šoku, coţ je nejzávaţnější a ţivot ohroţující alergická reakce. [6] Kromě imunologických mechanizmů se na etiopatogenezi astmatu podílí i autonomní nervový systém. Uplatňuje se zde parasympatikus a hlavně neuropeptidy uvolňované ze senzorických zakončení. Tyto působky vyvolávají vazodilataci, zvyšují permeabilitu cévní stěny, bronchokonstrikci a stimulují sekreci hlenu. Dalším moţným etiologickým faktorem je inhibice COX-1 nesteroidními antiflogistiky (aspirin senzitivní astma).[6] 2.3 Patogeneze astmatu Na rozvoji astmatu se podílí zejména zánět dýchacích cest, bronchiální hyperreaktivita a intermitentní obstrukce dýchacích cest. 2.3.1 Zánět Chronický zánět je u astmatu přítomen vţdy, bez ohledu na průkaz atopie či alergie i bez ohledu na jeho tíţi či věk pacienta. Proto je hlavním cílem terapie ovlivnění tohoto zánětu. Buňky astmatického zánětu T-lymfocyty jsou u astmatu přítomné ve zvýšeném mnoţství v dýchacích cestách. Jsou buňkami, které rozpoznávají antigen a řídí zánětlivou reakci uvolněním multifunkčních cytokinů. Lymfocyty Th lze rozdělit do dvou skupin Th1 a Th2. Typickým produktem Th1 lymfocytů je IL-2 a INF-γ, zatímco pro Th2 buňky je charakteristická tvorba IL-4, IL-5, IL-6, IL-13. O tom, jakou skupinu cytokinů bude daná buňka tvořit se rozhoduje během její aktivace po kontaktu s antigenem. Pokud je v tomto rozhodujícím okamţiku pod vlivem cytokinů Th1 buněk (INF-γ) nebo makrofágů (IL-12), stane se Th1 buňkou. Na druhé straně, vlivem cytokinů z Th2 nebo ze ţírných buněk (IL-4) se T lymfocyty mění na Th2. Cytokiny Th1 potlačují vznik Th2 a naopak. Tím, ţe Th1 a Th2 produkují odlišné cytokiny, jsou dány také 10

jejich odlišné biologické důsledky. Th1 zesilují odpověď vůči nitrobuněčným parazitům nebo protinádorovou rezistenci. Naopak Th2 napomáhají především protilátkové odpovědi a tím podporují imunitu proti extracelulárním parazitům. Za fyziologických podmínek jsou děje řízené cytokiny TH1 a Th2 v rovnováze. Při diferenciaci Th lymfocytů u astmatu převaţuje podtyp Th2. Th2 podtyp produkcí cytokinu IL-4 stimuluje B- lymfocyty k produkci protilátek třídy IgE. Th2 lymfocyty secernují i další cytokiny, které se významně podílejí na patogenezi atopie a alergického zánětu. IL-3 ovlivňuje spolu s IL-4 funkci ţírných buněk (mastocyty, tkáňové bazofily). IL-5 je u lidí specifickým hematopoetickým růstovým faktorem pro eozinofily a má rozhodující vliv na jejich diferenciaci a aktivaci. Posunutí nerovnováhy ve prospěch Th2 lymfocytů má pro rozvoj alergického zánětu zásadní význam. Tato dysbalanční teorie Th1/Th2 je v poslední době nahrazována teorií o sníţení tvorby regulačních T lymfocytů. Regulační T lymfocyty kontrolují výkonné lymfocyty a sníţením jejich počtu dochází k rozvoji alergického onemocnění. [6, 7] Ţírné buňky byly prokázány v místech probíhajícího alergického zánětu zprostředkovaného IgE- kůţe, nosní sliznice, spojivka, plíce. Pro žírné buňky je charakteristický vysoký obsah granul, tato granula obsahují bronchokonstrikční mediátory (histamin, cysteinylové leukotrieny, prostaglandin D 2 ). Ţírné buňky mají na svém povrchu vysokoafinitní receptor (FcεRI) pro IgE na který se váţe IgE stimulovaný alergenem, tím dochází aktivaci ţírných buněk. Takto aktivované ţírné buňky uvolňují histamin, který působí velmi silně především na hladkou svalovinu cév. Jeho účinek vede k dilataci cév a zvýšení permeability postkapilárních venul. V bronších dochází k bronchokonstrikci, edému epitelu a zvýšené tvorbě hlenu, coţ dohromady výrazně zmenšuje průsvit bronchů a zhoršuje ventilaci. Pokud působí histamin systémově, můţe vyvolat anafylaktický šok nebo astmatický záchvat. Po degranulaci ţírných buněk se spouští syntéza prostaglandinů a leukotrienů, které se pak naváţí na CysLT 1 receptory na povrchu ţírných buněk (autokrinní proces). Tyto látky jsou biologicky velmi účinné, mají řadu účinků shodných s histaminem. Zvýšený počet ţírných buněk v hladkém svalstvu dýchacích cest můţe být příčinou průduškové hyperreaktivity. [6-8] Eosinofily mají velký podíl na rozvoji pozdní fáze alergické reakce a jsou odpovědné za vznik alergického zánětu. Jsou přítomné ve zvýšeném počtu v průduškách a uvolňují zásadité polypeptidy (MBP- hlavní bazický protein, ECPeosinofilní katonický protein, END- eosinofilní neurotoxin) a eosinofilní peroxidázu, 11

které mohou poškodit epiteliální buňky a ovlivňují BHR, kontrakci hladkých svalů a vazodilataci. Eosinofily také samy produkují své vlastní chemoatraktanty (eotaxin, IL- 5, IL-8, RANTES) a tím samovolně udrţují perzistenci zánětu. Je moţné, ţe hrají roli v uvolňování růstových faktorů a remodelaci dýchacích cest.[6] Dendritické buňky přenáší vzorek alergenu z povrchu dýchacích cest do mízních uzlin, kde interagují s T lymfocyty a nakonec stimulují produkci Th2 lymfocytů. [7] Makrofágy jsou také ve zvýšeném počtu přítomny v dýchacích cestách. Jsou aktivovány alergeny přes nízkoafinitní IgE receptory. Uvolňují zánětlivé mediátory a cytokiny, které zesilují zánětlivou odpověď. Počet neutrofilů v dýchacích cestách a ve sputu je zvýšen u pacientů s těţkým astmatem a u astmatiků kuřáků. Patofyziologický význam těchto buněk je nejasný a jejich zvýšený počet můţe být způsoben terapií kortikosteroidy. Fibroblasty a epiteliální buňky jsou během alergického zánětu poškozovány a aktivovány. Po jejich aktivaci dochází k uvolnění podstatného mnoţství cytokinů, indukci receptorů a antigenů HLA 2. třídy a adhezivních molekul. Tyto cytokiny vyvolávají stah hladkých svalů bronchů, zvyšují kapilární propustnost, aktivují neurony, stimulují hlenové ţlázky. Dále se uvolňují látky, které vyvolávají remodelaci dýchacích cest a přitahují leukocyty. Dochází k proliferaci epitelových buněk a myofibroblastů a k nadměrnému ukládání kolagenu. To vede ke ztluštění bazální membrány. Cytokiny a růstové faktory vedou také k hypertrofii a hyperplazii hladkých svalů, ke zmnoţení pohárkových buněk, zvětšení submukózních ţlázek a remodelaci pojiva. [6] Nervstvo také hraje svou roli. Cholinergní nervy mohou být aktivovány reflexními spouštěči v dýchacích cestách a způsobit bronchokonstrikci a mukózní sekreci. Mediátory astmatického zánětu: - Cysteinylové leukotrieny jsou silnými bronchokonstriktory a silnými prozánětlivými mediátory. Vyvolávají typické příznaky astmatubronchokonstrikci, hvízdavý dech, zvýšenou sekreci hlenu s poklesem mukociliární clearance. Jsou tvořeny a uvolňovány eosinofily, ţírnými buňkami, bazofily, makrofágy a v menším mnoţství i T lymfocyty a endoteliálními buňkami. Vyvolávají vazodilataci a zvyšují mikrovaskulární 12

permeabilitu. Nepřímo také podporují tíţi zánětu prodluţováním přeţívání eosinofilů. Jsou to jediné mediátory, jejichţ inhibice je spojena se zlepšením plicních funkcí a symptomů astmatu. - Cytokiny - Histamin - NO je silným vasodilatátorem Prostaglandin D 2 [4, 8] 2.3.2 Bronchiální hyperreaktivita Jedním z častých rysů této choroby je bronchiální hyperreaktivitu (BHR). Je to přehnaná bronchokonstrikční odpověď na široké spektrum inhalovaných alergenů různého chemického a fyzikálního sloţení vedoucí k reverzibilní obstrukci dýchacích cest. Bylo prokázáno, ţe BHR je geneticky determinovaná, řídící gen je lokalizován na chromozomu 5q blízko hlavního lokusu zodpovědného za regulaci sérových hladin IgE. Také gen ADAM 33 lokalizovaný na krátkém raménku 20. chromozomu má vztah k BHR, i k astmatu. K BHR má také vztah polymorfismus genů pro β-2- receptory. Zánět přispívá ke snazší kontrakci hladkého svalu jednak stimulací působky (histamin, leukotrieny ) jednak mechanicky sníţením retrakční síly v důsledku edému. Tonus bronchiální svaloviny je regulován vlivem autonomního nervového systému (sympatiku a parasympatiku) a NANC (neadrenergní-necholinergní systém). [1, 3, 6] 2.3.3 Obstrukce dýchacích cest K obstrukci dýchacích cest můţe dojít akutní bronchokonstrikcí, edémem bronchiální stěny, tvorbou hlenových zátek a/nebo přestavbou průduškové stěny. Akutní bronchokonstrikce- časná astmatická reakce můţe být způsobena alergenem, nesteroidními antiflogistiky, tělesnou zátěţí, chladem, výpary, chemickými látkami, emocemi, podáním beta blokátorů. 13

Edém sliznice bronchů- k tomuto edému můţe dojít aţ 6-24 hodin po setkání se s alergenem. Tomuto stavu se říká pozdní astmatická reakce. Je pro ni charakteristické ztluštění a buněčná infiltrace sliznice, otok stěny a pokles elastického tahu bronchů. V důsledku zvýšené sekrece hlenu a exsudace plazmatických proteinů spolu s buněčnou drtí se tvoří zahuštěné zátky, které u těţkého astmatu uzavírají periferní bronchy a zabraňují průniku inhalovaného léku. Přestavba bronchiální stěny je dlouhodobým důsledkem probíhajícího zánětu a způsobí zafixování původně reverzibilní obstrukce. Strukturální změny zahrnují zejména zvýšené ukládání kolagenu, fibronektinu, tenascinu do intersticia přilehlého k vrstvě epitelu, hyperplazie pohárkových buněk a slizničních ţlázek a hypertrofie hladkého svalu. Ztluštění je částečně reverzibilní vyššími dávkami inhalačních kortikosteroidů. [1, 6] 2.4 Patologie dýchacích cest V dýchacích cestách astmatiků nalézáme akutní i chronické zánětlivé změny, které mohou vést jejich k přestavbě. Je patrná rozsáhlá infiltrace lumina a stěn bronchů eosinofily a lymfocyty. V dýchacích cestách je patrná zvýšená kapilární propustnost, vasodilatace a porušení epitelové vrstvy. U těţší formy astmatu se na zánětlivé infiltraci podílí i neutrofily. [1] Studie ukázaly, ţe hustota bronchiálních cév a plocha bronchiální stěny, kterou zabírají cévy, je u pacientů s astmatem zvýšená. Současně autoři zjistili, ţe zvýšený objem cév v bronších u astmatických pacientů je způsoben roztaţením jiţ existujících cév. [9] Strukturální změny u velkých bronchiálních arterií mohou poškodit plicní perfúzi, coţ přispívá k nadměrnému zuţování bronchů u pacientů s astmatem. V postmortální studii plic byly studovány tři skupiny fatální astma (smrt způsobená astmatem), nefatální astma (astmatičtí pacienti s jinou příčinou smrti neţ respirační), neastmatické kontrolní subjekty (smrt nastala jinou příčinou neţ respirační). Mezi těmito skupinami byly porovnávány oblasti lumenu, intimy a medii u bronchiálních arterií o průměru 0,1 aţ 1 mm. V celkovém průměru artérií a v tloušťce medie mezi jednotlivými skupinami nebyl rozdíl. Avšak, v porovnání s kontrolní neastmatickou 14

skupinou, u obou astmatických skupin byla zvětšená oblast intimy (P<0,05) na úkor průměru lumina (obr. 1). Značnou roli zde hrálo pohlaví, věk a kuřáctví. U astmatických subjektů také tloušťka intimy souvisela s délkou trvání astmatu (P<0,05) a toto zbytnění bylo také spojeno s proliferací hladkých svalů, zdvojením a kalcifikací elastiky, s nadměrným ukládáním kolagenu, ale ne s infiltrací zánětlivými buňkami. Tato studie ukazuje, ţe bronchiální artérie u astmatiků vykazují souvislé a specifické poškození cévní stěny. Výsledkem můţe být i úplné uzavření lumina. [9] Obr. 1. A průřez normální bronchiální artérií, B- zvětšená oblast intimy bronchiální artérie na úkor průměru lumina u astmatických pacientů, převzato z Green et al. 2.5 Mechanizmus Epitel dýchacích cest je citlivější k oxidačnímu působení, to vede k předčasné programované smrti. Pokusy o opravu epitelu vedou k nadměrné expresi 15

epidermálního růstového faktoru receptoru, ale nedochází k paralelní proliferaci bazálních buněk. Tím pádem se stává epitel sám zdrojem řady růstových faktorů, jeţ interakcí s fibroblasty vyvolávají sekreci dalších faktorů, které způsobí proliferaci hladkého svalstva dýchacích cest, cév a nervů. Dochází k depozici kolagenu a jiných bílkovin v subepiteliání bazální vrstvě.[1] 2.6 Rizikové faktory V podstatě kaţdá nemoc je výsledkem vzájemné interakce jedince a zevního prostředí, kdy dochází k nerovnováze mezi protektivními a rizikovými vlivy prostředí a protektivními a rizikovými dispozicemi jedince. Na rozvoji astmatu se můţe podílet řada faktorů. Záleţí na vrozených dispozicích jedince, to jsou tzv. faktory genetickokonstituční a vlivu vnějšího prostředí, tzv. faktory prostředí. [1, 3] 2.6.1 Faktory geneticko-konstituční Dědičné faktory Atopie Bronchiální hyperreaktivita Věk Pohlaví Rasa Perinatální faktory Obezita Dědičné faktory se u astmatu uplatňují u 35-70% případů. Astma je stejně jako ostatní alergické nemoci onemocněním s multifaktoriální dědičností. Odlišné geny kontrolují jednotlivé sloţky imunitní odpovědi i bronchiální reaktivitu. Zatím bylo identifikováno několik chromozomálních oblastí, které mají vztah k astmatu. Jde o místa na 5., 6., 7., 10., 11., 14., 16., 17., 19., a 20. chromozomu. V klinické praxi jsou zatím poznatky genetického mapování nevyuţitelné, spíše vysvětlují velikou variabilitu atopie, alergického onemocnění a astmatu. Pro klinickou praxi, pro posouzení rizika astmatu má však velký význam posouzení 16

rodinné anamnézy. Riziko, ţe se u jedince projeví astma, je přibliţně 3-5x vyšší, má-li astma jeden z rodičů. Trpí-li astmatem oba rodiče, je riziko 7-10x vyšší. [1, 3, 6] Riziko výskytu astmatu v absolutních číslech: 7%, kdyţ ani jeden z rodičů netrpí astmatem 25%, má-li jeden z rodičů astma 50%, trpí-li astmatem jeden z rodičů a některý ze sourozenců, nebo mají- li astma oba rodiče [6] Atopie je velmi závaţným rizikovým faktorem astmatu. Polovina astmatiků má atopickou anamnézu. Riziko astmatu u atopika je 10-20x vyšší neţ u neatopika. Pravděpodobnost atopie u dítěte, jehoţ oba rodiče jsou atopici je 70%, zatímco v rodině atopií nezatíţené je riziko 12-15%. [6] Bronchiální hyperrektivita. Podíl konstitučních faktorů není zcela objasněn, můţe jít o důsledek zánětu. [6] Věk a pohlaví. Prevalence astmatu je vyšší v dětství. Dvě třetiny všech diagnostikovaných případů astmatu spadají do dětského věku a do puberty. U chlapců je častější neţ u dívek (téměř 2:1), to je dáno nejspíš uţšími dýchacími cestami a jejich zvýšeným napětím. Rozdíl mizí po 10. roce ţivota, v období puberty, a ve věku nad 40 let významně převaţují ţeny. Astma indukované kyselinou acetylsalicylovou je častější u ţen.[1, 6] Rasa. Primární příčinou rasových a etnických rozdílů jsou nejspíše socioekonomické vlivy a faktory prostředí. [1] Perinatální faktory zahrnují nízkou porodní hmotnost, nezralost plic, léčbu kyslíkem a kuřáctví matky. Předpokládá se pozitivní vliv déletrvajícího kojení (niţšího vzniku atopie i niţší riziko výskytu infekcí) [6] Obezita. Ukázalo se, ţe obezita je také rizikovým faktorem pro rozvoj astmatu. Jisté mediátory, jako například leptiny mohou ovlivnit funkci bronchů a zvýšit pravděpodobnost rozvoje astmatu [4]. 17

2.6.2 Faktory prostředí Alergeny Profesní senzibilizující látky Tabákový kouř Znečištěné ovzduší Vnitřní znečištění Respirační virové infekce Hygienické aspekty Socioekonomické postavení Výţiva a léky Alergeny jsou v uţším slova smyslu substance, které jsou schopny vyvolat tvorbu specifických IgE protilátek. Expozice alergenu je tedy významným rizikovým faktorem pro vznik atopické senzibilizace. Následný kontakt s ním je rizikovým faktorem pro exacerbaci astmatu. Alergenová expozice zhoršuje astma nebo způsobuje jeho přetrvávání. Alergeny obytných budov jsou obsaţeny v domácím prachu, jsou to roztoči (jejich výměšky), zvířecí alergeny (kočka, pes, hlodavci- alergeny obsaţené v epiteliích nebo vylučované močí či ţlázami), alergeny švábů, plísně (vlhké starší domy, klimatizace). Alergeny vnějšího prostředí jsou pyly (na jaře hlavně stromy, později traviny a začátkem podzimu plevely) a plísně (spory).[1, 6] Profesní senzibilizující látky. Patří sem ţivočišné a rostlinné proteiny, anorganické a organické látky (soli niklu, platiny, kobaltu, antibiotika, léky, desinfekční prostředky, barvy, toluendiizokyanát) [1, 6] Tabákový kouř. Pasivní kouření (zejména matky v těhotenství a v raném věku dítěte, ale i v dalším průběhu ţivota) je pro atopického jedince jedním z vyvolávajících faktorů astmatu a přispívá k jeho progresivnímu zhoršování. [1, 6] 18

Znečištěné ovzduší. Dva hlavní typy znečištění jsou průmyslový ( londýnský ) smog, který obsahuje hodně SO 2 a polétavý prach, a fotochemický (oxidační, losangelský ) smog obsahující hlavně ozon a oxidy dusíku. Látky znečišťující ovzduší mohou způsobovat bronchokonstrikci, zvyšují reaktivitu dýchacích cest a zesilují odpověď na alergeny. [1, 6] Vnitřní znečištění. Zahrnuje zejména látky vznikající při topení či vaření. Oxidy dusíku, CO, CO 2, SO 2, biologické látky, zejména endotoxiny. Formaldehyd (stavební materiály, nábytek, lepidla). Řada iritantů uvolňovaných za sprejů (osobní a bytová kosmetika, čistící prostředky). [1, 6] Infekce DC. Virové infekce (RSV, rhinoviry, parainfluenza aj.) v dětském věku mohou být zodpovědné za rozvoj astmatu, prokazatelný je však jejich precipitační efekt. [1, 6] Hygienické aspekty. Infekce můţe mít v souvislosti s astmatem i pozitivní vliv, tzv. hygienická hypotéza uvádí jednu z příčin astmatu malý kontakt dětí vyrůstajících v ekonomicky vyspělých zemích s bakteriálními infekcemi, hlavně s bakteriálním endotoxinem, který fyziologicky v době dozrávání imunitního systému podporuje přepnutí regulačního vlivu z Th2 na Th1.[6] Výživa a léky. Na rozvoji alergie v dětském věku se podílí bílkovina z kravského mléka, o alergii na potraviny či léky se obecně předpokládá, ţe mohou vyvolat astma. Astma vyvolané aspirinem a dalšími nesteroidními antiflogistiky (NSAID) můţe mít původ alergický, hlavní mechanizmus však pravděpodobně souvisí s vlastním účinkem těchto léků, tj. se zásahem do metabolizmu kyseliny arachidonové, blokádou COX-1 a nadprodukcí cysteinylových leukotrienů. [6] 2.6.3 Spouštěče (rizikové faktory, které mohou způsobit exacerbaci astmatu) Dráţdivé látky Virové infekce 19

Tělesná námaha Změny počasí Oxid siřičitý Poţité látky, které obsahují salicyláty, konzervační prostředky, glutamát sodný, potravinářská barviva NSAID β-blokátory kontrastní látky cytostatika hydrokortison stres[1] 2.7 Klinická diagnóza Klinická diagnóza je zaloţena na příznacích, jako jsou stavy dušnosti, pískání při dýchání, sevření na hrudníku. Uţitečnými pomocnými vodítky jsou sezónní variabilita obtíţí a pozitivní rodinná anamnéza astmatu a atopických nemocí. [1] Subjektivní příznaky astmatu mohou být: dušnost nemocný ji vnímá jako nedostatek vzduchu, obtíţné dýchání či pocit krátkého dechu (po námaze, často i v klidu) nepříjemné pocity na hrudníku pocit svírání, tlaku, tísně hvízdavé dýchání zejména při výdechu nebo při usilovném výdechu, ustupuje po inhalaci β 2 sympatomimetika kašel často noční, obvykle neproduktivní, můţe být jediným příznakem, hlavně u dětí[6] Fyzikální vyšetření dokáţe vrzoty, pískoty a hyperinflaci. Mimo exacerbaci můţe být nález normální, a proto normální fyzikální nález nevylučuje diagnózu astmatu. Poslechový nález (pískoty) můţe chybět u akutních těţkých exacerbací v důsledku tvorby hlenových zátek, avšak v tomto stavu jsou přítomny jiné fyzické znaky odráţející exacerbaci a její tíţi jako jsou cyanóza, letargie, obtíţná řeč, 20

tachykardie, nadměrně nadmutý hrudník, pouţívání pomocných dýchacích svalů. [1, 6] [4] Funkční vyšetření plic a reverzibilita zjištěných poruch odráţejí změny bronchiálního průsvitu. Průkaz obstrukce a její stupeň nelze nahradit ani fyzikálním vyšetřením ani anamnézou, protoţe fyzikální nález ani pocity dušnosti nekorelují se stupněm obstrukce. Pocit dušnosti i poslech bývají přeceňovány, protoţe v období po astmatickém záchvatu, kdy nejsou ţádné projevy dušnosti, a poslech je negativní, obstrukční porucha přetrvává často zvláště v periferních dýchacích cestách. Funkčním vyšetřením plic se stanoví reverzibilita obstrukce a prokáže se BHR. Těţkou formu astmatu spojenou s respirační insuficiencí lze posoudit přesně pouze změřením krevních plynů, protoţe všechny fyzikální nálezy jsou v tomto případě nespolehlivé. Nejčastěji se uţívá spirometrických hodnot FVC (forsírovaná vitální kapacita) a FEV 1 (sekundová vitální kapacita, tj. usilovný výdechový objem za 1 sekundu) a měření vrcholové výdechové rychlosti PEF. U normálních plic je FEV 1 /FVC > 80%, u dětí i 90%. Naměřené hodnoty se porovnávají s referenčními hodnotami (tab. 1) nebo s nejlepšími osobními hodnotami. [1, 6, 10] Zlepšení FEV 1 o nejméně 12% po inhalaci bronchodilatancia nebo podání kortikosteroidů svědčí pro reverzibilitu obstrukce. Spirometrie má význam pro sledování dynamiky bronchiální obstrukce, posuzování závaţnosti astmatu (tab. 2).[10] Normální ventilace (% náleţité hodnoty) FCV 80-120 FEV 1 80-120 PEF 70-130 FEV 1 /FCV > 80 Tab. 1. Normální ventilace [10] 21

Lehká (% náleţité hodnoty) Střední (% náleţité hodnoty) Těţká (% náleţité hodnoty) FCV 60-80 45-59 < 45 FEV 60-80 45-59 < 45 PEF 70-90 50-69 < 50 Tab. 2. Stupně obstrukční ventilační insuficience [10] Měření PEF výdechoměrem je uţitečné pro sledování průběhu a pro stanovení diagnózy. Domácí monitorování PEF (obr. 2) můţe včas odhalit zhoršování nemoci. Hodnoty PEF (tab. 1, 2) mají být sledovány v průběhu dne a po týdny aţ měsíce. Denní variabilita by neměla být větší neţ 20%. Lze zjistit denní variabilitu PEF jako spolehlivý ukazatel nestability dýchacích cest. S pomocí záznamů měření PEF pacienta lze vypracovat léčebný plán. Měření PEF můţe slouţit i k průkazu profesní příčiny astmatu.[1] Obr. 2. Výdechoměr- Peak Flow Meter. Jedná se o pomůcku pro selfmonitoring, měří vrchol proudu vzduchu při výdechu (PEF) Testy bronchiální hyperreaktivity. Je moţné vyšetřovat sputum produkované spontánně nebo indukované na přítomnost eosinofilů, je moţné měřit koncentraci NO nebo CO ve vydechovaném vzduchu. Pozitivní výsledek koţních a laboratorních testů nemusí znamenat, ţe jde o nemoc alergického původu. [1, 10] 22

Kožní alergenové testy. Diagnóza alergie neznamená automaticky alergickou příčinu astmatu a naopak negativní výsledek alergenové testace alergickou etiologii astmatu nevylučuje. [3] Vyšetřování specifických protilátek IgE v krvi. Vyšetřování celkového IgE má při hledání příčin astmatu jen pomocný význam. Existuje řada astmatiků, u nichţ je mnoţství IgE v krvi normální, tj. nízká (většinou do 100 IU/ml). Na druhé straně ani vysoká hladina celkového IgE neznamená nutně přítomnost alergie nebo astmatu. Vyšetřování specifických IgE protilátek je v současné době nejpouţívanější in vitro test k průkazu alergie. Stejně jako v případě koţních testů negativní výsledek vyšetření specifického IgE alergii vůči danému alergenu nevylučuje. [3] 2.8 Klasifikace astmatu Základem klasifikace astmatu je rozlišení čtyř stupňů astmatu podle jeho tíže. Dříve dokumenty GINA dělily astma podle jeho tíţe, toto dělení bylo zaloţeno na úrovni symptomů, obstrukci dýchacích cest, variabilitě plicních funkcí na: intermitentní, lehké perzistující, středně těţké perzistující, těţké perzistující (tab. 3). Klasifikace astmatu nezohledňuje dostatečně variabilitu příznaků v čase a zejména odpověď pacienta na léčbu. Klasifikace astmatu podle tíţe má svůj význam na začátku při stanovení diagnózy ještě před zahájením léčby (tab. 4).[2, 4] Intermitentní astma Lehké perzistující astma Příznaky < 1x týdně > 1x v týdnu, ale ne denně Exacerbace Krátké Mohou narušit aktivitu a spánek Středně těžké perzistující astma Denně Kaţdodenní potřeba β2- mimetik, exacerbace mohou narušit aktivitu a spánek Těžké perzistující astma Kaţdodenní Časté, s omezením fyzické aktivity Noční Ne více neţ 2x > 2x za měsíc 60-80% Časté příznaky za měsíc FEV1, PEF > 80% n.h. > 80% n.h. > 30% n.h. < 60% n.h. Variabilita < 20% n.h. 20-30% n.h. Denně > 30% n.h. PEF, FEV1 Tab. 3. Klasifikace astmatu podle jeho tíže klasifikace před léčbou [6] 23

Tíţe astmatu Každodenní preventivní Další možnosti léčby léčba Stupeň 1 Není nutná Intermitentní Stupeň 2 Nízká dávka IKS * do Theofylin SR nebo Lehké perzistující 500µg (do 400µg) kromony nebo antileukotrieny Stupeň 3 Středně těžké perzistující Nízká aţ střední dávka IKS tj. 200-1000µg (400-800µg ) + inhalační LABA (sympatomimetikum s dlouhodobým účinkem) Střední dávka IKS tj. 500-1000µg (400-800µg )+ theofylin SR nebo perorální LABA** nebo antileukotrieny Nebo IKS nad 1000µg (800µg) Stupeň 4 Těžké perzistující Vysoká dávka IKS tj. nad 1000µg (800µg) + inhalační LABA, event. ještě jedna nebo více z variant: theofylin SR, IKS nad 2000µg (1600µg)***, event. steroid šetřící alternativy: metotrexat, zlato, troleandomycin antileukotrieny, perorální kortikosteroid, perorální LABA** Tab. 4. Tíže astmatu a dávkování medikace, nutné k jeho optimální kontrole [3] * Inhalační kortikosteroidy, u dětí budesonid, u dospělých beklomethason dipropionát nebo jejich ekvivalenty (tab. 7, 8) ** nejsou doporučovány u dětí ***pouze ve specializovaných centrech 24

Klasifikace podle stupně jeho kontroly (tab. 5) zdůrazňuje léčebnou koncepci, jejímţ cílem je dosaţení a udrţení klinické kontroly nad astmatem. [2, 4] Astma pod kontrolou má splňovat tyto ukazatele - Ţádné příznaky během dne* - Ţádné omezení aktivit, včetně tělesné zátěţe - Ţádné noční příznaky a noční probuzení z astmatické příčiny - Normální funkce plic (hodnota PEF nebo FEV 1 ) - Ţádné exacerbace - Ţádná potřeba úlevového léku* Astma pod částečnou kontrolou - Je stav, kdy některý z ukazatelů v hodnocení chybí nebo příznaky během dne nebo potřeba úlevového léku jsou častější neţ 2x týdně Astma pod nedostatečnou kontrolou - Je stav, kdy jsou přítomny tři nebo více údajů částečné kontroly Tab. 5. Klasifikace astmatu podle stupně jeho kontroly *tolerance méně neţ 2x za týden [2] 25

1. stupeň Astma je pod kontrolou, krátkodobě působící β 2 - sympatomimetika (SABA) jsou podávána podle potřeby 2. stupeň Astma je pod částečnou kontrolou, v léčbě se uplatňuje monoterapie nízkou dávkou IKS nebo antileukotrieny 3. stupeň Astma se nedostává pod kontrolu nabízejí se různé způsoby zvýšení účinnosti léčby: kombinace nízké dávky inhalační kortikosteroidy + dlouhodobě působící β 2 - sympatomimetika; zvýšení dávky IKS na střední nebo vysokou úroveň; nízká dávka IKS + antileukotrien nízká dávka IKS + retardovaný theofylin 4. stupeň střední/vysoká dávka IKS + LABA s moţností další přídatné léčby: antileukotrien, retardovaný theofylin 5. stupeň Široká kombinace s přidáním perorálních kortikosteroidů nebo anti- IgE terapie (omalizumab) Tab. 6. Vedení léčby podle stupně kontroly v pěti stupních [2] 2.9 Obtížně léčitelné astma K dosaţení kontroly obtíţně léčitelného astmatu (OLA) je potřebné takové mnoţství léků, které činí pacientovi obtíţe vedlejšími účinky této léčby, anebo pokud ani přes maximální léčbu není dosaţeno kontroly astmatu. Tito nemocní představují asi 5% všech pacientů s bronchiálním astmatem. Kvalita ţivota těchto nemocných je limitovaná závaţnými kaţdodenními obtíţemi, častými nočními příznaky, omezením fyzických aktivit. Ve srovnání s pacienty s lehkým astmatem musí být aţ 20x častěji 26

hospitalizováni a to i na jednotkách intenzivní péče, a jsou nejvíce ohroţeni předčasným úmrtím. OLA se můţe projevit kaţdodenními symptomy astmatu i přes adekvátní maximální léčbu, náhlými nepředvídatelnými epizodami fatálního zhoršení astmatu, velmi častými exacerbacemi vyţadující léčbu systémovými kortikosteroidy, nebo i dobře kontrolovanými symptomy astmatu avšak za cenu uţívání vysokých dávek kortikosteroidů s rizikem projevů neţádoucích účinků této léčby. Přesnější definici stanovila Americká hrudní společnost (ATS), která posuzuje dva hlavní a několik vedlejších ukazatelů typických pro OLA. Pro splnění definice OLA je třeba splnit 1 hlavní a 2 vedlejší kriteria. [6, 11] Hlavními podmínkami jsou: trvalá nebo téměř trvalá léčba systémovými kortikosteroidy déle neţ 6 měsíců nutnost léčby vysokými dávkami IKS. Mezi vedlejší kriteria OLA dle ATS patří: trvalá obstrukce s hypervariabilitou PEF nutnost denního uţívání beta-2-mimetik nutnost další léčby theofyliny, antileukotrieny nutnost rychlého lékařského zákroku v posledním roce rychlé zhoršení po nárazu kortikosteroidů V průběhu roku 2005 vzniklo Národní centrum pro těţké astma (NCTA, http://www.tezke-astma.cz) z iniciativy lékařů, kteří se ve své klinické praxi věnují problematice těţkého bronchiálního astmatu. NCTA vznikla jako nezávislé sdruţení s cílem zlepšit koordinaci péče o dospělé nemocné s nejtěţším průběhem astmatu. Mezi OLA se řadí: Astma nekontrolované Astma se špatnou funkcí plic Těţké astma 27

2.9.1 Astma nekontrolované Jedná se o astma s těmito chronickými příznaky: - Perzistující symptomy nebo opakované náhlé ataky dušnosti - Omezení ţivotního stylu - Častá (více neţ 2x týdně aţ 4x denně) potřeba inhalačních SABA - Časté (více neţ 1-3x za rok) exacerbace s nutností systémové kortikoterapie - Neplánované návštěvy (potřeby) zdravotních zařízení - Porucha či významné kolísání plicních funkcí Jsou-li vyjmenované skutečnosti přítomny ve větší míře (např. kaţdodenní potřeba SABA), jedná se o plně nekontrolované astma. 2.9.2 Astma se špatnou funkcí plic Obstrukce je trvalá nebo je přítomná těţká průdušková hyperreaktivita. 2.9.3 Těžké astma Za těţké astma se povaţuje onemocnění vyţadující ke své léčbě velké mnoţství léků. To znamená podávání více neţ 1000-2000μg beclometasonu nebo jeho ekvivalentu plus LABA, popřípadě další léčiva (perorální antileukotrieny, theofyliny aj.). Těţkým astmatem je míněno také onemocnění vyţadující časté či trvalé podávání kortikoidů systémově. - Fatální a téměř fatální astma - Kortikodependentní astma - Kortikorezistentní astma - Premenstruální astma - Aspirin senzitivní astma 28

Křehké astma (brittle astma) Křehké astma je astma s opakujícími se akutními nástupy ţivot ohroţujících atak. U typu I jsou tyto ataky časté a představují vyústění velké variability bronchiální obstrukce, plynoucí nejspíše z kombinace významného zánětu a bronchokonstrikce. Klinicky je typ I charakterizován výraznou denní variabilitou PEF (více neţ 40% po většinu dne). Typ I můţe být podmíněn nedostatečnou protizánětlivou léčbou, anebo se můţe jednat o kortikorezistenci. U typu II ataky zhoršení přicházejí sporadicky, zcela náhle, neočekávaně, z period téměř normálních plicních funkcí. Nejvýznamnější pro vznik bronchiální obstrukce bývá spazmus svaloviny. U tohoto typu zřejmě existuje blíţe neidentifikovaná vrozená dispozice k akutní, na SABA rezistentní bronchokonstrikce. Fatální a téměř fatální astma Při tomto astmatu dochází k hyperkapnickému respiračnímu selhání (vzestup pco 2 v arteriální krvi nad 6,5 kpa). Ventilační nedostatečnost vedoucí k tomuto respiračnímu selhání je podmíněna těţkou a narůstající bronchiální obstrukcí, kladoucí stále vyšší nároky na dechovou práci, odpory v dýchacích cestách narůstají aţ 10-20x. Současně se v plicním cévním řečišti, především jako reakce na hypoxemii, zvyšuje plicní cévní rezistence, kladoucí stále vyšší nároky na pravé srdce. Progrese hyperkapnie vede k respirační, současná hypoxémie pak i k metabolické acidóze. To vše vede k únavě aţ k vyčerpání dýchacích svalů i srdce aţ po smrt v kardiorespiračním selhání. Aspirin senzitivní astma (AIA) U přibliţně 5% astmatiků se v průběhu jejich nemoci objeví intolerance aspirinu, popřípadě i jiných NSAID. Objevuje se častěji u ţen středního věku s intrinsic formou astmatu, typicky v triádě spolu s nazální polypózou a s projevy rezistentní celoroční rýmy. Triáda: astma - nosní polypóza - intolerance aspirinu = syndrom Fermat-Gidal. 29

Po poţití aspirinu se během 1-3 hodin dostaví dušnost spojená s rýmou, zarudnutím očních spojivek, někdy i zarudnutím kůţe krku a hlavy. Steroid dependentní a steroid rezistentní astma [11] Naprostá většina astmatů je kortiko-senzitivní, to znamená, ţe je dobře kontrolovatelná inhalačními kortikosteroidy v dávkách nepřesahujících 2000µg beclomethasonu nebo jeho ekvivalentu. Za kortikodependentní astma lze povaţovat stav, kdy lze dosáhnout kontroly projevů astmatu, avšak za cenu podávání systémových kortikosteroidů ve vysokých dávkách. Tato skupina nemocných představuje asi 3-5% astmatiků. Zvláště obtíţnou skupinou pacientů s OLA jsou kortikorezistentní astmatici. Jde o pacienty, u nichţ ani vysoká dávka systémových i inhalačních kortikosteroidů při maximální bronchodilatační a aditivní léčbě nevede ke kontrole symptomů astmatu. Ke kortikorezistenci existuje zřejmě vrozená predispozice. Příčina primární kortikorezistence je nejasná a je velmi vzácná. V praxi je mnohem častější sekundární kortikorezistence. Ta můţe být způsobena poddávkováním IKS nebo nadměrným uţíváním inhalačních SABA, kdy spotřeba jednoho či více balení měsíčně je jiţ riziková. Sekundární kortikorezistence se projevuje i při zmnoţení neutrofilů v astmatickém zánětu, ke kterému dochází u virových infekcí nebo i v případě premenstruálního syndromu. Sekundární kortikorezistence se objevuje i u astmatiků kuřáků, proto by u nich monoterapie kortikosteroidy neměla být indikována. [3, 6, 12]. 30

3. Terapie astmatu Astma bronchiale je dosud klasifikováno jako nevyléčitelné onemocnění, které je moţné udrţet pod kontrolou. Cílem terapie je dosáhnout takové kontroly astmatu, aby u pacienta byla zachována normální plicní funkce, mohl udrţovat běţnou fyzickou aktivitu a zároveň byl minimalizován výskyt typických příznaků a frekvence exacerbací onemocnění. Sestavení léčebného plánu by mělo být individuální. Cílem je nastavit takovou terapii, aby při co nejmenší účinné dávce byl pacient bez typických příznaků a bez omezení v běţném ţivotě. Toho lze dosáhnout při dobré spolupráci pacienta, který by měl být schopen provádět denní self-monitoring. Na základě jeho vyhodnocení je moţné léčbu upravit a optimalizovat. [13] K tomu, aby se dosáhlo astmatu pod dobrou kontrolou, byl vytvořen program o šesti hlavních bodech: I. vzdělávání pacientů Pacienti a jejich rodiny by měly být vybaveni vhodnými informacemi a zručnostmi, aby byli schopni dosáhnout kontroly astmatu, upravit si do určité míry medikaci na základě léčebného plánu a udrţet uspokojivou kvalitu ţivota. II. stanovení a sledování stupně závaţnosti astmatu podle příznaků a měřením funkcí plic Zvláště důleţitá je spotřeba úlevových léků a četnost nočních příznaků, jako je kašel, pískoty a dušnost, nebo omezení normálních aktivit pacienta. Stupeň dušnosti lze určovat analogovou stupnicí. U pacientů starších 5 let je pro diagnózu a stanovení tíţe astmatu nutné měření plicních funkcí, které zhodnotí i stupeň BHR. Nedostatečné vnímání tíţe příznaků pacientem můţe zavinit zpoţdění v zahájení léčby a tím zvýšit morbiditu a mortalitu tohoto onemocnění. Při úvodním vyšetření se doporučuje spirometrie, další měřeni PEF je postačujícím minimálním objektivním hodnocením příznaků. 31

III. vyhnutí se spouštěčům astmatu nebo jejich odstranění IV. vytvoření individuálního plánu dlouhodobé léčby V. vytvoření léčebného plánu pro náhlé vzplanutí astmatu VI. poskytnutí správné následné péče [6] Plná kontrola astmatu zahrnuje: minimální nebo ţádné chronické příznaky včetně nočních minimální nebo vzácné exacerbace ţádné urgentní návštěvy lékaře minimální nebo ţádná potřeba úlevových inhalačních SABA ţádné omezení ţivotních aktivit včetně fyzické zátěţe denní variabilita PEF menší jek 20%, normální PEF minimální nebo ţádné neţádoucí účinky léků Antiastmatika pouţívaná v součastnosti se dělí do dvou skupin: A. Preventivní antiastmatika působí protizánětlivě a představují nejdůleţitější sloţku léčby perzistujícího astmatu. B. Rychle účinná úlevová (záchranná) jsou určená k odstranění akutních potíţí, především bronchokonstrikce. 3.1 Preventivní antiastmatika Preventivní antiastmatika představují hlavní a nejdůleţitější sloţku léčby astmatu všech stupňů. Podávají se denně, dlouhodobě a měly by zajistit plnou kontrolu astmatu. Lze je podávat v monoterapii nebo v kombinacích. Jako preventivní antiastmatika se pouţívají: Inhalační kortikosteroidy (IKS) Perorální kortikosteroidy Kromony 32

Theofyliny s řízeným uvolňováním Inhalační a perorální β 2 sympatomimetika s dlouhodobým účinkem LABA (long acting beta agonist) Antileukotrieny Anti IgE protilátky (omalizumab) V monoterapii se pouţívají: - Inhalační kortikosteroidy - Antileukotrieny Kombinovaná léčba: - Inhalační kortikosteroidy + LABA - Inhalační kortikosteroidy + antileukotrien - Inhalační kortikosteroidy + theofylin s řízeným uvolňováním - Inhalační kortikosteroidy + LABA + antileukotrien nebo theofylin s řízeným uvolňováním - Inhalační kortikosteroidy + široká kombinace včetně perorálních kortikosteroidů a anti IgE [2] 3.1.1. Inhalační kortikosteroidy V současnosti jsou IKS nejúčinnějšími léčivy, která ovlivňují zánět u astmatu. IKS byly do klinické praxe zavedeny před necelými 40 lety. Cílem jejich pouţití je soustředit jejich protizánětlivou aktivitu především na povrch dýchacích cest a přitom sníţit frekvenci výskytu a závaţnost neţádoucích účinků vyplývajících z jejich systémového působení. [14] IKS jsou léky první volby u pacientů s perzistujícím astmatem všech stupňů závaţnosti. Zlepšují plicní funkce, sniţují bronchiální hyperreaktivitu, sniţují frekvenci a závaţnost exacerbací, zlepšují kvalitu ţivota, sniţují mortalitu a potřebu hospitalizace. Denní dávka 400-500µg beclomethasonu nebo jeho ekvivalentu (tab. 8, 9) přináší dobrou kontrolu astmatu u většiny pacientů. Při vyšším dávkování je terapeutický účinek zvyšuje jen mírně, ale zvyšuje se riziko neţádoucích účinků. 33

K ovlivnění rozvoje zhoršení astmatu, je nutno zvýšit frekvenci podávání IKS, jak bylo prokázáno studiemi s budesonidem. Zdvojnásobení dávky budesonidu ovlivňuje rozvoj těţkých exacerbací podstatně méně neţ zvýšení dávky na čtyřnásobek. U některých pacientů s těţkým perzistujícím astmatem je výhodné podání vysokých dávek IKS, protoţe sníţí nebo vysadí potřebu podávání perorálních kortikosteroidů. Je totiţ prokázán vztah mezi dávkami IKS a prevencí těţkých akutních excerbací. Bezpečnostní profil vysokých dávek IKS je daleko lepší neţ u perorálních kortikosteroidů. [1, 6, 15] Mechanizmus účinku: Protizánětlivá aktivita glukokortikoidů je známá jiţ dlouho, i kdyţ podrobné objasňování všech zúčastněných mechanizmů stále není ukončeno. Tato aktivita je důsledkem jejich vazby na glukokortikoidní receptor (GKR) a z toho plynoucího ovlivnění probíhajících zánětlivých pochodů. Kortikosteroidy sniţují mnoţství zánětlivých elementů v dýchacích cestách a sniţují aktivitu buněk stěny dýchacích cest. Sniţuje se tak počet a aktivita eosinofilů, ţírných buněk. V dýchacích cestách je také menší mnoţství cytokinů produkovaných T-lymfocyty a makrofágy. Kortikosteroidy potlačují také aktivitu endoteliálních a epiteliálních buněk, tím dochází k zmenšené produkci cytokinů, zmírnění sekrece hlenu, zmenšení propustnosti kapilár a sníţené tvorbě mediátorů. Zvyšují i mnoţství β 2 receptorů. [1, 6, 15, 16] V poslední době bylo prokázáno, ţe IKS mají velmi rychlý nástup účinku do tří hodin po inhalaci. To je způsobeno jejich účinky na transkripční faktor GATA-3, čímţ je potlačena tvorba prozánětlivých cytokinů z Th-2 lymfocytů a výsledkem je prevence vývoje exacerbace. [14] Neţádoucí účinky: Z hlediska neţádoucích účinků jsou nejvýhodnější preparáty, které se inhalují v inaktivní formě a v aktivní sloţky se přemění aţ v cílové oblasti. Takovými léky jsou beclomethason dipropionát a ciclesonid. Jako místní nežádoucí účinky IKS se mohou vyskytnout orofaryngeální kandidóza (soor), dysfonie, kontaktní reakce na kůţi, kašel s bronchospasmem, pálení a bolest v krku. Tyto neţádoucí účinky lze eliminovat pouţíváním spacerů (inhalačních nástavců), vyplachováním úst, či kloktáním bezprostředně po inhalaci IKS [15]. 34

IKS jsou absorbovány z plic do těla. Systémový účinek je u kaţdého IKS různý. Riziko neţádoucích účinků závisí na dávce a potenci IKS, na jejich biologické dostupnosti, absorpci ve střevě, metabolizmu při prvním průchodu játry, na poločasu a na typu inhalačního systému. Dále závisí na věku nemocného, vnímavosti pacienta a na době trvání léčby. Klinické studie prokázaly vztah mezi dlouhodobým uţíváním vysokých dávek IKS a systémovými účinky. Nejvýznamnější vedlejší účinky, doprovázející léčbu IKS, jsou úbytek kostních minerálů vedoucích k osteoporóze, zvýšené riziko katarakty a glaukomu, atrofie kůţe a tvorba ekchymóz. U dospělých není systémový účinek problémem do dávky 500 aţ 1000µg beclomethason dipropionátu nebo jeho ekvivalentu a u dětí do dávky 400µg budesonidu nebo jeho ekvivalentu. Někteří nemocní mohou být ovšem vnímavější k systémovému účinku i při niţších dávkách. Zpomalení rychlosti růstu u dětí, která je někdy pozorována v prvním roce uţívání IKS, nemá vliv na konečnou výšku dětí. Růstová retardace je závislá na dávce IKS, nebyla pozorována u dávek do 200µg budesonidu na den. Děti ve věku 4-10 let jsou citlivější neţ adolescenti. Riziko růstové retardace je však převáţeno příznivými účinky terapie perzistujícího astmatu [6, 14]. Léčivo Nízká Střední Vysoká Beclomethason 200-500 >500-1000 >1000-2000 dipropionát Budesonid 200-400 >400-800 >800-1600 Ciclesonid 80-160 >160-320 >320-1280 Flunisolid 500-1000 >1000-2000 >2000 Fluticason 100-250 >250-500 >500-1000 Momethason 200-400 >400-800 >800-1200 furorát Triamcinolon 400-1000 >1000-2000 >2000 acetonid Tab. 7. Odhad ekvipotentních denních dávek IKS pro dospělé (μg) 35