NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A LÉKOVÉ INTERAKCE prof. František Perlík, DrSc.

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 1/9 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A LÉKOVÉ INTERAKCE prof. František Perlík, DrSc. Interakcí a vše, co s touto problematikou souvisí je takové množství, že je velmi obtížné si vše zapamatovat. To, co je významné, alespoň dle mého názoru, je zapamatovat si určité principy, které pro vaši práci mohou být užitečné. DEFINICE: Měřitelné ovlivnění účinku jednoho léku předchozím nebo současným podáním jiné látky. Interakce je definována jako vzájemné ovlivnění dvou nebo více léčiv případně cizích látek podávaných dohromady. VÝZNAM: žádoucí klinicky nevýznamný nežádoucí Význam těchto interakcí, které mohou být součástí skutečně vaší každodenní praxe, může být buď žádoucí, nežádoucí anebo klinicky nevýznamná. Ne vše co se vyskytuje ve vašich manuálech, programech, které používáte, má skutečně klinický vliv. Žádoucí interakce léčiv Cílem je dosažení požadovaného terapeutického účinku a snížení toxicity. Kombinace cytostatik Kombinace antimikrobiálních látek Léčba arteriální hypertenze Farmakoterapie astma Žádoucí interakce léčiv, to je věc, která se ve farmakologii běžně používá a také, z vašich zkušeností určitě víte, že běžně vydáváte dva nebo více léků současně s cílem, abyste dosáhli požadovaných účinků. Druhým takovým důvodem může být ta skutečnost, že v jedné tabletě třeba už je obsažena nějaká kombinace. Tyto postupy se běžně používají například ke snížení toxicity či zvýšení terapeutických účinků. Příkladem může být kombinace cytostatik, nebo kombinace antimikrobiálních látek, případně léčení hypertenze, která v současné době je typickým příkladem kombinovaného přístupu. Rovněž tak farmakoterapie astmatu. Víte, že astmatici velice častou používají různé kombinace, jednak pro dlouhodobou léčbu, ale také pro případné použití látek když se vyskytne záchvat. Výskyt lékových interakcí 4 5% u hospitalizovaných nemocných 1 % interakce je příčinou hospitalizace 11% v primární i sekundární péči 6% výskyt u epileptiků Závažná ale situace je z toho opačného hlediska, kdy některé interakce mohou být zdrojem nežádoucích účinků. A to je tedy velmi závažné. Tato uvedená data mám tedy z anglosaské literatury,

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 2/9 ale ukazují závažnost, která dokonce mnohdy může vést až k úmrtí. 4-5 % hospitalizovaných pacientů může mít nežádoucí interakce. V primární péči samozřejmě kde se užívá převážná většina léčiv, tak tam ty interakce jsou mnohem častější. Některé skupiny našich nemocných mívají interakce daleko častější. Jsou to například epileptici. Nežádoucí účinky a lékové interakce 1) Nežádoucí účinky léků jsou 4.-6. nejčastější příčinou úmrtí (analýza národ.registrů NÚ, Lazaru J., JAMA, 1998) 2) Dvě třetiny nežádoucích účinků zapříčiněny lék.interakcemi (analýza národ.registru USA, Philips KA, JAMA, 2001) 3) Za většinou závažných interakcí stojí v pozadí polymorfismus v metabolizmu několika desítek problematických léků (analýza závažných NÚ, McNamara, Circulation, 2001) 4) Riziko lékových interakcí roste s počtem léků 5) Častá polyfarmacie v gerontologické praxi Nežádoucí účinky lékové interakce jsou tedy závažnou kapitolou. Dokonce dvě třetiny nežádoucích účinků léčiv jsou způsobeny právě lékovými interakcemi. V současné době úplně největší význam z těch lékových interakcí mají interakce, jejichž pozadí je genetická porucha metabolismu. Každý z nás jsme individuem a také máme individuální enzymatické vybavení na přeměnu léčiv. A v některých případech ta přeměna může být vázána na jeden jediný gen. Uvedu příklad léku, který běžně vydáváte, například codein. U sedmi procent naší populace nemusí být analgeticky účinný. Nepůsobí ani antitusicky, protože to jsou právě ti nemocní, kteří z toho codeinu nevytvoří účinný metabolit, a z toho vyplývající nedostatečný účinek. Tak sedm procent vašich pacientů nemá dostatečný efekt u codeinu, protože ho nedovede metabolizovat. Tento defekt je geneticky podmíněn. Důležitým poznatkem v souvislosti s výskytem lékových interakcí je skutečnost, kterou je nutné si zapamatovat, že počet interakcí se zvyšuje počtem současně podávaných leků. Jedna skupina, která nejčastěji přichází do vašich lékáren, jsou starší nemocní, kde současné užívání více léčiv, především kvůli polyformiditě těchto pacientů, je velmi významné z hlediska výskytu lékových interakcí. Riziko lékové interakce (v %) v závislosti na počtu užívaných léčiv: 100% 80% 60% 40% 20% 0% 2 5 10 15 20 počet užívaných léčiv Exponenciálně narůstá výskyt riziko lékové interakce s počtem podávaných léků.

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 3/9 Interakce léků Farmakokinetické resorpce, trnsport, vazba na bílkoviny, biotransformace, eliminace Farmakodynamické snížení efektu, aditivní efekt, synergistický efekt, toxické působení Farmaceutické Interakce léků rozdělujeme do tří skupin na interakce, které se objevují v oblasti farmakokinetiky, potom jsou to interakce v oblasti farmakodynamiky, a konečně třetí typ je z oblasti interakcí, které můžeme označit jako interakce farmaceutické. Interakce v oblasti farmakokinetiky, to je ta problematika, která se týká toho, co se děje s lékem poté, co vstoupí do organismu. Procesy, jak se ten lék v těle rozprostírá, do kterých tkání se dostává, to jsou procesy farmakokinetické. Ty interakce v oblasti farmakodynamiky, to jsou situace, jak ten lék, ta cizorodá látka na organismus působí. To je třeba že prášek nebo tableta hypnotika na spaní může vyvolávat útlum působením na centrální nervový systém. Dalšími takovými dosti častými interakcemi v oblasti dynamiky jsou interakce léků, které působí na systém kardiovaskulární. To jsou interakce na úrovni lékové formy, to, co vy dobře znáte, ty které se stávají třeba v nemocničním prostředí když se dva léky, například adrenalin míchá v jedné infuzi s jiným lékem, můžou vzniknout různé sraženiny. Čili to jsou běžné přípravy lékových interakcí, farmaceutické, které vy dobře znáte, u nichž dochází k střetnutí dvou látek, které jsou nekompatibilní. Ty farmakokinetické interakce, ty se dějí na úrovni procesů ADME: absorbce, distribuce, metabolismus a eliminace. Čili to jsou základní procesy, a na všech těchto místech se mohou uskutečnit interakce léků. Budeme hovořit o nejzávěžnějších, které jsou v současné době méně známé. Z těch interakcí v oblasti absorbce si můžeme uvést příklad třeba látek, které vydáváte v souvislosti s léčením hypochromní anémie železa a jiné, které mohou být velmi snadno v interakce se složkami potravy. Další takové interakce v oblasti distribuce se projevují v oblasti vazby na plazmatické výkony. Jsou to obvykle léky,

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 4/9 které mají slabě kyselou reakci a váží se na albumin. Tyto interakce už jsou poměrně dobře známy, jedná se o situace chroniků, kteří berou lék silně vázaný na krevní bílkoviny. Jsou to třeba vaši nemocní, kteří berou warfarin dlouhodobě. Nebo jsou to vaši nemocní epileptici, kteří berou fenitol. Konečně třetí takovou skupinou chroniků, u které se užívají léky výrazně se važící na krevní bílkoviny jsou pacienti s perorálními antidiabetiky. Opět tyto tři skupiny vašich chronických nemocí, warfarin, fenitol a perorální antidiabetika jsou látky, které se výrazně vážou na krevní bílkoviny. Stále se zvyšuje volný prodej, dostáváte do rukou stále více léčiv, kde můžete rozhodnout o tom, co vydáte vašemu pacientovi, můžete mu poradit, ale zároveň je třeba respektovat právě tyto interakce, protože tito nemocní jsou zvlášť citliví třeba na podání vysoké dávky nesteroidního antirevmatika. Čili toto je příklad reakcí, vazebních, protože to nesteroidní antirevmatikum ibuprofen, diklofenak, které se ve zvýšené míře také vážou na plazmatické bílkoviny mohou vytěsnit látky, o kterých jsme hovořili a způsobit nežádoucí reakci projevující se hypoglykémií nebo zvýšenou toxicitou, eventuélně krvácejícími projevy, pokud by ten pacient byl chronik, který užívá právě warfarin. Interakce jsou i na jiných místech. Ale já soustředím svou pozornost na interakce v oblasti metabolismu. Metabolické interakce jsou v současné době ty nejdůležitější. Souvisí to s univerzálním metabolickým systémem léků, který se jmenuje cytochrom P450. Nejdůležitější metabolické intarakce jsou na úrovni právě toho cytochromu P450, což je univerzální metabolický systém, který metabolizuje většinu léčiv. A tento cytochrom má řadu enzymů, které kontrolovány různými geny. Největší podíl z celého spektra látek má jedna složka, kterou často vidíte ve firemní literatuře. A to je ta složka, která se jmenuje cytochrom CYP3A4. To je přes 50% léků se metabolizuje touto složkou cytochromu. Menší podíl je oblasti cytochromu D6 a C9. Každý z těchto cytochromů má určitou skupinu léků, které metabolizuje, a tady bych vám některé příklady chtěl ukázat. Má to význam ten, že tyto složky cytochromu mohou být ovlivněny současným podáním jiných léků. A to tím způsobem, že někdy může být tlumen jejich účel, jindy naopak jejich funkce může být stimulována, podnícena ke zvýšené aktivitě. Podívejme se teď společně na některé příklady právě skupin léků, které jsou významné pro danou složku. To není možné ani nutné si zapamatovat, ale spíš jde o principy, protože vše ostatní je v literatuře, kterou studujete, když vydáváte nový lék nebo postupně se s tím seznamujete. Řekl jsem, že 50% je právě v té oblasti žluté CYP3A4. Tady se metabolizují některé léky ze skupiny statinů, široce používané na chronicky podávané léky. Také se matabolizují blokátory kalciového kanálu a také některá makrolidová antibiotika, roxitromycin a jiné léky, které vydáváte právě z této skupiny makrolidů. Rovněž jsou tam tímto systémem metabolizována některá antiarytmika. Do té složky slabě nazelenalé, tam se metabolizují některé látky opioidního charakteru, opioidy, cytochrom D6 a opioidy a také potom betablokátory. A také některá antiarytmika.

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 5/9 Cytochrom 2C9 ten je významný pro metabolismus warfarinu. To je myslím nejdůležitější přípravek, který určitě musím z této skupiny jmenovat. Substrát vs. metabolický systém - většina léků může být metabolizována různými systémy - substrát, induktor či inhibitor - genetické rozdíly v aktivitě metabolických systémů (polymorfizmus) Co se tedy může stát. Každý z těchto cytochromů může být indukován a jeho aktivita se může zvýšit. Nebo naopak inhibován, funkce tohoto cytochromu utlumena a aktivita potom se naopak snižuje. Další takovou komplikací je ta skutečnost, že funkce některých těchto cytochromů, jak už jsem se zmínil, je kontrolována geneticky. To znamená, že se nevytvoří příslušný enzym a reakce pacienta může být zcela odlišná. Čili takovéto komplikace mohou nastat v problematice metabolických interakcí. Podívejme se společně na některé další příklady. Z toho cytochromu CYP3A4 je tady situace, že existují určité substráty, to se říká léky jsou substráty, které jsou metabolizovány tímto enzymem. A tento systém může mít být například inhibován, utlumen ve své aktivitě, působením léků, které běžně vydáváte. Jsou to ty antiarytmika (verapamil, diltiazem ap.). A také sem patří například amiodaron. Čili toto jsou příklady léků, které působí jako inhibitory tohoto systému. Čili současně podaný jiný lék se může špatně přeměnit, je utlumena jeho biotransformace. V této skupině bych ještě zmínil grapefruit, který působí jako inhibitor tohoto systému. To je důvod proč u některých léků tam máte tuto poznámku v souvislosti s potravinovými doplňky anebo léčivy, které jsou předmětem volného prodeje. Stačí 200ml grapefruitové šťávy třikrát denně po dobu dvou dnů a úplně je inhibována funkce tohoto systému. Léky tedy současně podávané se metabolizují a může vzniknout intoxikace. Podobně, ale v menší míře působí flavonoidy, které jsou předmětem například vína. Ale množství látek, které takto působí v těch ostatních složkách potravy jako například ve víně je podstatně menší než je právě ten grapefruit.

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 6/9 Opačný účinek má třezalka. Ta působí jako mocný induktor, používá se v různých léčebných čajích sedativního účinku a vyvolává aktivaci řady metabolických systémů. Čili třezalka stimuluje, podněcuje funkci těch enzymů a dochází k rychlejší přeměně současně podávaných jiných látek. Druhým takovým cytochromem je cytochrom 2D6. O které léky se zde jedná. Substrátem jsou různé betablokátory, antiarytmika, psychofarmaka a konverze opiátů. To je právě ten codein, který se vlivem tohoto cytochromu přeměňuje na morfin, asi v 15% vzniká z codeinu (z dávky) morfin. To je to, co vlastně působí účinně analgeticky nebo antitusicky. Inhibitorem tohoto systému mohou být některé léky, opět se objevuje amiodaron, propafenon anebo některé koxiby, to jsou ty vnější nesteroidní antirevmatika. Naopak induktorem tohoto systému také je třezalka. Amiodaron má výrazné interakce a pozor na tento lék. Pokud ho nemocní berou tak tady vidíte některé příklady, kdy může dojít k výraznému zvýšení účinku lipofilních betablokátorů. Významné například je i zvýšení hladiny digoxinu, pokud by současně pacient dostával některé tyto kombinace. Tam je to podmíněno inhibicí něčeho jiného, a to se jmenuje P-glykoprotein, to je určitý přenašeč, transportér, který je význbamný při vstřebání léků, tato látka, která se zkracuje gp-p, to je ten určitý přenašeč, který možná znáte ze svého studia v souvislosti s poklesem účinnosti látek protinádorových.

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 7/9 Cytochrom C9 je velmi významný především kvůli jednomu léku, a to je právě warfarin. Ten je substrátem, tedy lékem, který se výrazně metabolizuje tímto enzymem. A tento enzym je výrazně také polymorfní. To znamená, že mezi námi jsou jedinci, kteří ho metabolizují rychle a nebo naopak jsou zase jedinci s pomalým metabolismem tohoto léku. Inhibitorem, kdo tlumí tento cytochrom, je opět amiodaron, ale také klopidogrel. Naopak indikuje ho opět třezalka. Čili vidíte, že ta třezalka, ta nevinná kytička pokud je v koncentrované formě, velice výrazně může zasáhnout do metabilismu hned několika důležitých cytochromů. Warfarin to je snad nejproblematičtější lék z hlediska lékových interakcí. Ty mohou být na úrovni vazebních interakcí, ale mohou se také vyskytovat v oblasti metabolismu, právě toho cytochromu C9. Ale to, co je život ohrožující interakce mohou být dále způsobeny tím, že tento enzym, který přeměňuje warfarin je výrazně polymorfní. To znamená, že vaši nemocní, někteří ho metabolizují rychle, potřebují vysoké dávky warfarinu, jiní ho naopak metabolizují pomalu, a potřebují velice nízké dávky. Toto když se kombinuje s nějakou lékovou interakcí, může být předmětem velmi závažných stavů a krvácení. Warfarin je komplikovaný s tím, že jeho účinnost ještě závisí na látce, která soutěží s jeho metabolismem. A tou látkou je vitamín K. Potraviny, nebo funkce enzymů, které vitamín K přeměňují jsou další komplikací ve správném dávkování warfarinu. Warfarin je velmi důležitý lék, ale má velmi úzkou terapeutickou šíři. A z hlediska vaší pozice je důležitá skutečnost, že podání třeba vysoké dávky nesteroidního antirevmatika může vyvolat vazební interakce u některých pacientů.

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 8/9 Tady je ukázka situace klinické, kdy pacient, který byl dlouhodobě kontrolován při léčbě warfarinu, a měl INR v rozmezí 1,9 3,6 pořád po dobu 5 měsíců a najednou potom dostával 10 dnů lék, který se jmenuje klaritromycin. Najednou tomuto nemocnému, protože to je inhibitor té biotransformace toho léku, tak po tom klaritromycinu mu prudce stouply hladiny INR, prudce mu stoupla účinnost, a hodnota 16, na kterou mu to stouplo, může být i velmi závažná, a ten pacient mohl kvůli toho krvácet. Čili to je ukázka velmi závažné, nebezpečné interakce. Především by to měl vědět lékař, ale pacienti se často chodí radit také k vám, lékárníkům. Takže vy se současně stáváte součástí toho systému léčení vašich nemocných. A je to ve stále větší a zvýšené míře. Digoxin je rovněž lékem, který má četné interakce, ty se právě uskutečňují přes ten transportér gp-p. KOUŘENÍ A LÉKOVÉ INTERAKCE Některé interakce vznikají nejenom s léky, ale také při kouření. Jsou to interakce, které jsou vyvolány jednak působením těch látek dehtů, které v tom kouření jsou, potom jsou to interakce, které jsou způsobeny nikotinem. Zvláště významné pro osud jiných současně podávaných léků u kuřáků je stimulace enzymů, kterou vyvolávají ty dehdy, polycyklické aromatické uhlovodíky z cigaretového kouře. A oni indikují jiný cytochrom, CYP1A2. Zvyšují jeho aktivitu i množství. To je právě předmětem, který vede k tomu, že řada psychofarmak při indukci u kuřáka, vyžaduje vyšší dávky těch léků psychofarmak. Ale když ten člověk přestane kouřit, tak v tom momentě indukční vliv kouření odpadá a pacient by tou dávkou mohl být předávkován. Kouření a odvykání je závažná kapitola, která je zcela samostatná, ale obecně vám mohu říct, že s vámi se počítá jako s těmi součástmi toho systému, kteří se mohou nějakým způsobem úspěšně podílet ve snaze odstranění tohoto špatného návyku. Úprava dávkování po přerušení kouření je nutná u řadě psychofarmak, a to zvláště nebezpečný je ten lék, který pravděpodobně asi není v našich podmínkách tak častý, je to lék vysloveně indikovaný psychiatry, ale u tohoto léku (clozapin) je vysloveně doporučení, že je nutné snížit dávku asi o jednu třetinu, aby pacient nebyl předávkován, protože tato interakce po přerušení kouření může být velmi závažná. Z hlediska praktického podání dosti často máte také teofylin, warfarin, a i u těchto léků platí to, co jsme si řekli, jakmile by kuřák přestal kouřit, a měl by stejnou dávku, potom může být předávkován, protože odpadne ten indukční vliv toho kouření. Tady je příklad jiného léku, a to je teofylin, který normálně má poločas kolem 7 9 hodin, ale u kuřáků je tento poločas zkrácen na 4 6 hodin. U silných kuřáků je nutné zvýšení dávky o ¼ - ½ a případně zkrácení intervalů mezi dávkami. Čili kuřák, nejenom tím, že se poškozuje, ale také hůř mu teofylin působí, protože se rychleji metabolizuje vlivem té indukce kouření. Kdyby potom přestal kouřit, tak by ta dávka pro něj mohla být příliš vysoká. Čili další důležitý lék, teofylin přerušení kuřáckého návyku může vyvolat předávkování tohoto léku.

edu-pharma.cz - Nežádoucí účinky a lékové interakce - lektor: prof. František Perlík, DrSc. - strana 9/9 Jaké jsou praktické závěry? Z hlediska vaší praktické činnosti je třeba počítat s individuálními rozdíly ve farmakokinetice. Jakékoliv současné podání více léků zvyšuje nebezpečí interakčního potenciálu. V oblasti kardiovaskulárních léčiv je to amiogran, který je výrazným inhibitorem různých biotransformačních cest. Také je to diltiazem, verapamil, psychofarmaka, makrolidová antibiotika. V naší republice je registrováno skoro 3 tisíce různých interakcí, což se pochopitelně nedá zapamatovat, ale ne všechny jsou významné. To, co je důležité, je zapamatovat si principy, jak ty interakce případně mohou vzniknout. Jaké je řešení? racionální indikace, preferovat léky s více cestami biodegradace pozor na preskripci léků s inhib.efektem zavedení počítačových programů sledujících lékové interakce stanovení polymorf.metabol.systémů