S P E C I Á L N Í Č L Á N E K A S C O

ROČNÍK 3 ČÍSLO 5 9. září 2011 S P E C I Á L N Í Č L Á N E K A S C O Doporučený postup pro použití látek ovlivňujících kost u metastatického karcinomu prsu v klinické praxi oficiální aktualizace podle American Society of Clinical Oncology Catherine H. Van Poznak, Sarah Temin, Gary C. Yee, Nora A. Janjan, William E. Barlow, J. Sybil Biermann, Linda D. Bosserman, Cindy Geoghegan, Bruce E. Hillner, Richard L. Theriault, Dan S. Zuckerman a Jamie H. Von Roenn University of Michigan, Ann Arbor, MI; American Society of Clinical Oncology, Alexandria; Virginia Commonwealth University, Richmond, VA; University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE; Cancer Research and Biostatistics, Seattle, WA; Wilshire Oncology Medical Group, Rancho Cucamonga, CA; Y ME National Breast Cancer Organization; Lurie Comp Cancer Center of Northwestern University, Chicago, IL; National Center for Policy Analysis, Dallas; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Mountain States Tumor Institute, Boise, ID. Podáno 3. září 2010; přijato 13. ledna 2011; publikováno online před tiskem na www.jco.org 22. února 2011. Schváleno Radou ředitelů 2. prosince 2010. Redakční poznámka: Tento článek představuje stručné shrnutí kompletní aktualizace doporučení pro klinickou praxi American Society of Clinical Oncology (ASCO) a prezentuje aktualizovaná doporučení s krátkou diskusí relevantní literatury pro každé doporučení. Kompletní doporučení doprovázené kompletní diskusí literatury, informacemi o metodách, všemi citovanými odkazy a přílohou obsahující použité údaje s tabulkami důkazů (evidence tables) použitých Výborem pro aktualizace jako základ těchto doporučení je dostupné na www.asco.org/guidelines/bisphosbreast. Adresa pro korespondenci: American Society of Clinical Oncology, 2318 Mill Rd, Suite 800, Alexandria, VA 22314; e mail: guidelines@asco.org. 2011 by American Society of Clinical Oncology 0732 183X/11/2909 1221/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2010.32.5209 S O U H R N Cíl Aktualizovat doporučení pro použití látek ovlivňujících kost (bone modifying agent, BMA) v prevenci a léčbě kostních příhod (skeletal related events, SRE) u pacientek s karcinomem prsu s metastázami do kosti. Metody Rešerší databází MEDLINE a Cochrane Collaboration Library byly vyhledány relevantní studie publikované mezi lednem 2003 a listopadem 2010. Primární sledované ukazatele byly SRE a doba do SRE. Sekundární ukazatele zahrnovaly nežádoucí příhody a bolest. Výbor pro aktualizace kriticky posoudil získané literární údaje a přehodnotil předchozí doporučení. Výsledky Předchozí doporučení byla upravena doplněním nového léku. Bylo přidáno doporučení týkající se osteonekrózy čelisti. Doporučení Terapie látkami ovlivňujícími kost je doporučena pouze u pacientek s karcinomem prsu s prokázanými metastázami do kosti; je doporučeno podávat denosumab v dávce 120 mg podkožně jednou za 4 týdny, nebo intravenózně pamidronát v dávce 90 mg podávané po dobu nejméně 2 h nebo kyselinu zoledronovou v dávce 4 mg po dobu nejméně 15 min jednou za 3 4 týdny. Není dostatek důkazů pro to, že by jedna látka ovlivňující kost byla účinnější než látky jiné. U pacientek s vypočtenou clearance sérového kreatininu vyšší než 60 mg/min není třeba měnit dávkování, trvání infuze nebo interval mezi podáním dávek bisfosfonátů. Před každou dávkou by měl být monitorován sérový kreatinin. Všechny pacientky by měly před terapií látkami ovlivňujícími kost podstoupit stomatologické vyšetření a preventivní stomatologické zákroky a měly by udržovat optimální zdravotní stav dutiny ústní. Při projevech bolesti by měly být použity stávající léčebné standardy pro léčbu bolesti kosti při maligním onemocnění a měla by současně být zahájena terapie lékem ovlivňujícím kost. Používání biochemických markerů k monitorování léčby látkami ovlivňujícími kost není doporučeno. ÚVOD Americká společnost klinické onkologie (American Society of Clinical Oncology, ASCO) publikovala svá první doporučení založená na důkazech, která se týkala používání bisfosfonátů u karcinomu prsu v klinické praxi, v roce 2000. 1a ASCO tyto doporučené postupy pro bisfosfonáty u karcinomu prsu aktualizovala v roce 2003. 1b Vzhledem k zavedení nových typů léků, mimo jiné inhibitorů osteoklastů, jako je denosumab, a dalších, které budou pravděpodobně dostupné v době budoucích aktualizací tohoto vydání doporučených postupů, zavádí Aktualizační komise v těchto doporučených postupech termín látky ovlivňující kost (bone modifying agents). Vzhledem ke změnám v běžné klinické praxi byla platnost tohoto doporučení zúžena na použití látek ovlivňujících kost u pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Úlohou látek ovlivňujících kost v adjuvantní léčbě karcinomu prsu a jejich použití v terapii kostní ztráty spojené s léčením se bude zabývat samostatná aktualizace. Upozorňujeme, že výraz bisfosfonát používaný v konkrétních doporučeních v roce in 2003 (Doporučení 1, 2, 4, 6 a 7), byl změněn na výraz látka ovlivňující kost (bone modifying agent, BMA)., Vol 29, No 9 (March 20), 2011: pp 1221 1227 2011 by American Society of Clinical Oncology 241

Van Poznak et al. Typ aktualizace Tento doporučený postup je aktualizací. Uvedený typ aktualizace řeší situaci, v níž byly v rámci systematického přehledu zjištěny nové důkazy, které si vyžádaly změnu některých doporučení nebo přidání doporučení nových. 1c Většina doporučení je stejná jako v doporučených postupech pro metastatický karcinom prsu z roku 2003. Nejsou k dispozici žádné nové údaje o dávce, intervalech mezi dávkami nebo trvání terapie látkami ovlivňujícími kost. Tento doporučený postup přidává doporučení týkající se osteonekrózy čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ), která byla rozpoznána po dokončení vývoje doporučených postupů z roku 2003. Daný doporučený postup pro metastatický karcinom prsu obsahuje také přehled výsledků o nové látce ovlivňující kost denosumabu. Jsou též k dispozici nové výsledky pro bisfosfonát ibandronát. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) však v době publikování těchto postupů neschválil ibandronát pro použití u pacientek s karcinomem prsu s metastázami do kosti. Klinická úvaha by měla ve vztahu ke všem jednotlivým doporučením zohlednit také celkový stav výkonnosti (performance status, PS) pacientky a celkovou prognózu. METODY Tento doporučený postup byl posouzen a schválen Journal of Clinical Oncology, Výborem ASCO pro doporučené postupy pro klinickou praxi (ASCO Clinical Practice Guidelines Committee) a Radou ředitelů (Board of Directors). Strategie při vyhledávání literatury Pro tyto doporučené postupy byla provedena rešerše literatury v databázích MEDLINE a Cochrane Collaboration Library. Pro každou otázku původních doporučených postupů byla provedena rešerše anglicky psané literatury od ledna 2003 do 15. července 2009; kromě toho byly provedeny následné rešerše zaměřené na nežádoucí účinky. Vedle toho byly vyhledávány randomizované kontrolované studie (randomized controlled trials, RCT) obsahující údaje o účinnosti a studie případů a kontrol nebo kohortové studie nežádoucích účinků publikované mezi červencem 2009 a listopadem 2010. Konkrétní počty studií nalezených při rešerši literatury, vyhledávací termíny a diagram QUORUM jsou dostupné online v doporuče HLAVNÍ BODY AKTUALIZACE DOPORUČENÝCH POSTUPŮ ASCO Význam látek ovlivňujících kost u metastatického karcinomu prsu Intervence Látky ovlivňující kost (bone modifying agent, BMA) včetně bisfosfonátů Cílová skupina Onkologové, radioonkologové, onkochirurgové, poskytovatelé paliativní péče Klíčová doporučení BMA jsou doporučeny u pacientek s metastatickým karcinomem prsu s prokázanou destrukcí kosti. Denosumab v dávce 120 mg podané podkožně jednou za 4 týdny, intravenózně podaný pamidronát v dávce 90 mg aplikované po dobu nejméně 2 h jednou za 3 4 týdny, nebo kyselina zoledronová v dávce 14 mg i.v. po dobu nejméně 15 min jednou za 3 4 týdny Žádná BMA není doporučena více než jiná BMA. U pacientů s clearance kreatininu > 60 ml/min není požadována změna dávkování, doby podávání infuze nebo intervalu mezi dávkami; monitorování koncentrace kreatininu při každé dávce intravenózně podaného bisfosfonátu. U pacientek s clearance kreatininu < 30 ml/min nebo na léčených dialýzou, které je možno léčit denosumabem, se doporučuje pečlivé monitorování případné hypokalcémie. Všechny pacientky by měly před zahájením BMA podstoupit preventivní vyšetření stomatologem. Při vzniku nádorové bolesti postupujte podle léčebného standardu pro terapii bolesti a zahajte léčbu BMA. Použití biochemických markerů pro monitorování léčby BMA není v rámci běžné péče doporučeno. Metody Systematický přehled odborné literatury a analýza odborné literatury Výborem pro aktualizace Panelu odborníků (Update Committee of an Expert Panel) Další informace Toto stručné shrnutí obsahuje jednotlivá doporučení, klinické otázky a krátké shrnutí literatury a diskuse. Plné znění doporučeného postupu doprovázené kompletní diskusí literatury, informacemi o metodách, nezkráceným seznamem odkazů, tabulkami důkazů i klinickými nástroji a zdroji je možno nalézt na www.asco.org/guidelines/bisphosbreast. 242 2011 by American Society of Clinical Oncology

Látky ovlivňující kost u karcinomu prsu stručné shrnutí aktualizace ném postupu a v Dodatku (Data Supplements) 4 a 5 na adrese www.asco.org/guidelines/bisphosbreast. Kritéria pro zařazení a vyloučení Články byly vybrány pro zařazení, pokud splnily následující kritéria: účastnice měly metastatický karcinom prsu a byly náhodným způsobem zařazeny k léčbě látkou ovlivňující kost, k placebu, nebo alternativní intervenci. Studie používající jako výsledné ukazatele účinnost nebo nežádoucí příhody zahrnuly nejméně jeden z následujících ukazatelů: kostní příhody (skeletal related event, SRE) a dobu do SRE, nežádoucí příhody, bolest a kvalitu života (viz Definice použitých výrazů Definition of Terms). Vyhledávání zaměřené na výsledný ukazatel účinnost se omezilo na RCT fáze III, systematické přehledy a metaanalýzy. V případě nežádoucích příhod bylo vyhledávání rozšířeno také na studie případů a kontrol a kohortové studie. Definice použitých výrazů Většina klinických studií definuje SRE jako frakturu (patologickou, vertebrální a/nebo nevertebrální), provedení radioterapie kosti i operace kosti a též kompresi míchy. Tato definice může, ale nemusí zahrnovat hyperkalcémii při maligním onemocnění. Tzv. periodická skeletální nemocnost (skeletal morbidity period rate) je počet 12týdenních období s novými skeletálními komplikacemi vydělený celkovou dobou pozorování. Další ukazatel, tzv. skeletální nemocnost (skeletal morbidity rate), je počet SRE v 1 roce. Analýza opakovaných příhod (multiple event analysis) je analýza údajů o všech klinicky relevantních SRE a době do každé příhody. Zásady pro doporučené postupy Toto stručné shrnutí pro lékaře je zkrácenou verzí doporučeného postupu pro praxi ASCO. Doporučený postup a toto shrnutí nemohou nahradit nezávislé rozhodnutí lékaře jako odborníka provádějícího léčení. Doporučené postupy pro praxi nepřihlížejí k rozdílům mezi jednotlivými pacienty a nemusí být vždy založeny na nejnovějších důkazech. Toto stručné shrnutí nedoporučuje žádný konkrétní produkt ani schéma medikamentózní léčby. Použití uvedeného doporučeného postupu a shrnutí je dobrovolné. Plné změní doporučeného postupu pro praxi a další informace jsou dostupné na www.asco.org/guidelines/bisphosbreast. Doporučené postupy a střet zájmů Výbor pro aktualizace byl vytvořen v souladu s Postupy řízení střetu zájmů u doporučení pro klinickou praxi ASCO (ASCO s Conflict of Interest Management Procedures for Clinical Practice Guidelines, dále Postupy ) shrnutými na adrese www.asco.org/guidelinescoi). Členové Výboru pro aktualizace vyplnili formulář prohlášení ASCO, v němž je požadováno uvedení finančních a jiných zájmů relevantních pro téma doporučeného postupu včetně vztahů s komerčními subjekty, u nichž je možno předpokládat ovlivnění zákonnými (regulačními) nebo komerčními dopady publikace daného doporučeného postupu. Kategorie prohlášení zahrnují zaměstnání, funkce konzultanta nebo poradce, vlastnictví akcií, honoráře, financování výzkumu a znalecký posudek. Většina členů Výboru pro aktualizace neuvedla žádný ze vztahů vymezených těmito Postupy. VÝSLEDKY Tab. 1 uvádí doporučené postupy z roku 2003 a jejich aktualizaci z roku 2011. Klinická otázka 1 Jaké jsou indikace použití látek ovlivňujících kost ke snížení rizika SRE u pacientek s metastatickým karcinomem prsu? Kdy je nejlépe zahájit léčení látkami ovlivňujícími kost? Aktualizace literatury a diskuse. Toto doporučení bylo změněno oproti roku 2003 na základě výsledků studií nové látky ovlivňující kost. Studie posuzované pro tento doporučený postup byly studie fáze II, studie fáze III a studie navazující (follow up) na studie fáze III denosumabu (dvě studie fáze II 2,3 a jedna studie fáze III 4 ), ibandronátu (dvě studie/analýzy fáze III perorálního ibandronátu 5,6 a dvě studie fáze III intravenózně podávaného ibandronátu 7,8 ), pamidronátu (ve studiích navazujících na studii fáze III kyseliny zoledronové 9,10 a pamidronátu jako srovnávacího léčiva ve dvou studiích fáze II 2,3 ) a kyseliny zoledronové (dvě studie navazující na studii fáze III 9,10 a dvě nové RCT 4,11 ). Tyto studie zjistily, že všechna čtyři léčiva snižují výskyt SRE, zkracují dobu do SRE a snižují periodickou skeletální nemocnost. Jak i.v., tak perorální lékové formy ibandronátu jsou pro použití v této indikaci schváleny v některých zemích mimo Spojené státy americké. Tento doporučený postup posuzuje údaje o novém léku, denosumabu, plně humánní monoklonální protilátce proti ligandu aktivátoru receptoru nukleárního faktoru κ β (receptor activator of nuclear factor κ β ligand). Vzhledem k tomu, že ibandronát není schválen FDA, nedošlo v doporučení ke změně specifikace pro jeho používání. Nejsou k dispozici žádné nové zprávy o klodronátu při léčbě metastatického onemocnění kosti. Klinická otázka 2 Jaký je význam látek ovlivňujících kost v přítomnosti extraskeletálních metastáz bez průkazu metastáz do kosti? Aktualizace literatury a diskuse. Toto doporučení platí beze změny proti roku 2003. Nebyly publikovány žádné nové klinické studie pacientek s karcinomem prsu s extraskeletálními metastázami, ale bez průkazu metastáz do kosti. Klinická otázka 3A Jaké otázky z hlediska bezpečnosti ledvin jsou spojeny s terapií látkami ovlivňujícími kost? Aktualizace literatury a diskuse. Pamidronát a kyselina zoledronová jsou spojeny se zhoršením funkce ledvin, zejména u pacientů s preexistujícím poškozením ledvin a u pacientů léčených větším počtem cyklů terapie bisfosfonáty. Toto doporučení bylo upraveno tak, aby odpovídalo novým doporučeným postupům pro dávkování u pacientek s preexistujícím poškozením ledvin přidaným do preskripčních informací (package insert v USA) kyseliny zoledronové v lednu 2005 12 a zavedení nové látky ovlivňující kost, denosumabu. Preskripční informace týkající se kyseliny zoledronové doporučuje nižší počáteční dávku kyseliny zoledronové (v rozpětí od 3,0 do 3,5 mg) v závislosti na odhadnuté hodnotě clearance kreatininu. Není dostupný žádný podobný doporučený postup pro pamidronát. Informace o přípravcích obsahujících denosumab schválené FDA neuvádějí potřebu upravovat dávku z důvodů bezpečnosti ledvin. 13 www.jco.org 2011 by American Society of Clinical Oncology 243

Van Poznak et al. Tabulka 1. Shrnutí doporučení z roku 2011 Kategorie doporučení Doporučení z roku 2003 Doporučení z roku 2011 Změna Doporučení 1: Indikace a čas (doba) zahájení U pacientek s karcinomem prsu s prokázanou destrukcí kosti na nativních rtg snímcích je doporučen i.v. aplikovaný pamidronát v dávce 90 mg podávaný v průběhu nejméně 2 h nebo kyselina zoledronová U pacientek s karcinomem prsu s prokázanými metastázami do kosti je doporučen denosumab v dávce 120 mg podkožně jednou za 4 týdny, i.v. aplikovaný pamidronát v dávce 90 mg podávaný v průběhu nejméně 2 h nebo kyselina zoledronová Přidání nové látky Změna termínu z bisfosfonátů na látky v dávce 4 mg podané během nejméně 15 min (v obou případech) jednou za 3 4 týdny. Zahájení bisfosfonátů u žen s abnormální scintigrafií skeletu a abnormálním CT nebo MR vyšetřením s nálezem destrukce kosti, ale s normálními nativními rtg snímky je na základě konsenzu Panelu opírajícího se o zjištění u žen s lytickými nebo smíšenými lytickými/blastickými změnami na nativních rtg snímcích považováno za odůvodněné. Nejsou dostatečné důkazy o účinnosti, které by podporovaly jeden bisfosfonát proti jinému. Pro všechny uvedené doporučené postupy platí, že klinická úvaha lékaře by měla zohlednit také celkový stav výkonnosti pacientky a celkovou prognózu. v dávce 4 mg podané během nejméně 15 min (v obou případech) jednou za 3 4 týdny. Zahájení léčby látkami ovlivňujícími kost u žen s abnormální scintigrafií skeletu a abnormálním CT vyšetřením nebo MR s nálezem destrukce kosti, ale s normálními nativními rtg snímky je na základě konsenzu Panelu opírajícího se o zjištění u žen s lytickými nebo smíšenými lytickými/blastickými změnami na nativních rtg snímcích považováno za odůvodněné. Zahájení aplikace látek ovlivňujících kost u žen s pouze abnormální scintigrafií, ale bez průkazu destrukce kosti na rtg snímcích, vyšetření CT nebo MR se nedoporučuje mimo klinické studie. Nejsou dostatečné důkazy o účinnosti, které by podporovaly jednu látku ovlivňující kost proti jiné. Doporučení 2: Význam látek ovlivňujících kost v přítomnosti extraskeletálních metastáz Zahájení léčby bisfosfonáty u žen bez průkazu metastáz do kosti není doporučeno ani v přítomnosti jiných extraskeletálních metastáz. Tato klinická situace nebyla zkoumána při použití i.v. podaných bisfosfonátů a měla by se stát předmětem nových klinických studií. Zahájení bisfosfonátů u žen, které mají pouze Zahájení léčby látkami ovlivňujícími kost u žen bez průkazu metastáz do kosti není doporučeno ani v přítomnosti jiných extraskeletálních metastáz. Tato klinická situace nebyla dostatečně zkoumána při použití i.v. bisfosfonátů nebo jiných látek ovlivňujících kost a měla by se stát předmětem nových klinických studií. (Nedošlo k žádné podstatné změně oproti roku 2003) abnormální scintigrafii kostí, ale nemají destrukci kosti na rtg snímcích, nebo při vyšetření CT nebo MR, není doporučeno. Doporučení 3A: Otázky bezpečnosti z hlediska ledvin U pacientek s preexistujícím onemocněním ledvin a sérovým kreatininem < 3,0 mg/dl (265 µmol/l) není požadována žádná změna dávkování, trvání infuze nebo intervalu mezi dávkami pamidronátu nebo kyseliny zoledronové. Použití těchto bisfosfonátů u pacientek s horší funkcí bylo zkoumáno v minimálním rozsahu. Je třeba se vyhnout trvání infuze < 2 h u pamidronátu nebo < 15 min u kyseliny zoledronové. Panel doporučuje, aby před každou dávkou pamidronátu nebo kyseliny zoledronové byl v souladu s informacemi o příslušných přípravcích schválených FDA U pacientek s vypočtenou clearance sérového kreatininu > 60 ml/min není požadována žádná změna dávkování, délky infuze nebo intervalů při podávání pamidronátu nebo kyseliny zoledronové. Použití látek ovlivňujících kost u pacientek se sníženou funkcí ledvin nebylo dostatečně zkoumáno. Preskripční informace týkající se kyseliny zoledronové obsahují pokyny pro dávkování při vstupní clearance kreatininu > 30 a < 60 ml/min. Je třeba se vyhnout době podávání infuze < 2 h u pamidronátu nebo < 15 min u kyseliny zoledronové. Panel doporučuje, aby byl v souladu s informacemi o těchto přípravcích schválených FDA před každou dávkou pamidronátu nebo Doplnění doporučení týkajícího se denosumabu. Změna prahu clearance sérového kreatininu. Byla vyjmuta poslední věta z doporučení pro rok 2003. vyšetřen kreatinin v séru. Je třeba také pravidelně monitorovat kalcium v séru, elektrolyty, fosfáty, hořčík a hematokrit/hemoglobin, nejsou však k dispozici žádné důkazy pro doporučení intervalů mezi dávkami. Na rozdíl od pacientů s mnohočetným myelomem nejsou v současné době u pacientek s karcinomem prsu k dispozici žádné údaje podporující rutinní vyšetření albuminurie. kyseliny zoledronové monitorován sérový kreatinin. Měly by být také prováděny pravidelné kontroly sérového kalcia, elektrolytů, fosfátu, hořčíku a hematokritu/hemoglobinu. Riziko hypokalcémie při podávání dávek denosumabu 120 mg jednou za 4 týdny nebylo zkoumáno u pacientek s clearance kreatininu < 30 ml/min nebo podstupujících dialýzu. Provádějte monitorování hypokalcémie u pacientek s poruchou clearance kreatininu. Nejsou k dispozici žádné důkazy pro stanovení intervalu pro monitorování sérového kalcia, elektrolytů, fosfátu, hořčíku a hematokritu/hemoglobinu pro denosumab, pamidronát nebo kyselinu zoledronovou. Doporučení 3B: ONJ N/A ONJ je málo časté, ale potenciálně závažné onemocnění spojené Nové doporučení s použitím látek ovlivňujících kost. Výbor pro aktualizace souhlasí s přepracovanými informacemi o přípravku schválenými FDA pro kyselinu zoledronovou a pamidronát a s informacemi o přípravku schválenými FDA pro denosumab a doporučuje, aby všechny pacientky se zhoubným nádorem podstoupily stomatologické vyšetření a nezbytné preventivní stomatologické zákroky před zahájením terapie inhibitory funkce osteoklastů, pokud nejsou přítomny zmírňující (mitigující) faktory, které vylučují stomatologické vyšetření. Tato doporučení by měla být dodržena ve všech případech, kdy je to možné. Pacientky by při léčbě inhibitory funkce osteoklastů měly zachovávat optimální hygienu dutiny ústní, a pokud je to možné, měly by se vyhnout invazivním stomatologickým zákrokům, při nichž dochází k manipulaci s kostí čelisti nebo periostem. Třebaže se většina případů ONJ vyskytla u pacientek léčených i.v. aplikovanými bisfosfonáty a látkami ovlivňujícími kost, které podstoupily invazivní stomatologický zákrok, vyskytly se i spontánní případy hlášené u pacientek léčených jinými látkami ovlivňujícími kost, včetně perorálních bisfosfonátů a přímých inhibitorů osteoklastů. (pokračování na následující stránce) 244 2011 by American Society of Clinical Oncology

Látky ovlivňující kost u karcinomu prsu stručné shrnutí aktualizace Tabulka 1. Shrnutí doporučení z roku 2011 (pokračování) Kategorie doporučení Doporučení z roku 2003 Doporučení z roku 2011 Změna Doporučení 4: Optimální trvání Doporučení 5: Optimální intervaly mezi dávkami Doporučení 6: Úloha látek ovlivňujících kost při kontrole bolesti Doporučení 7: Úloha biochemických markerů Panel doporučuje pokračovat po zahájení i.v. aplikovaných bisfosfonátů v této léčbě až do doby prokazatelného podstatného zhoršení celkového stavu výkonnosti pacientky. Panel zdůrazňuje, že rozhodování o tom, co je podstatné zhoršení, by se mělo řídit klinickým úsudkem. Nejsou k dispozici žádné důkazy ohledně důsledků zastavení léčby bisfosfonáty po jedné nebo více nežádoucích kostních příhodách. U pacientek s karcinomem prsu se známkami destrukce kosti na nativních radiogramech se doporučuje i.v. aplikace pamidronátu v dávce 90 mg podané během 2 h, nebo kyseliny zoledronové v dávce 4 mg podané po dobu 15 min jednou za 3 4 týdny. Není k dispozici dostatek důkazů o účinnosti, které by podporovaly jeden bisfosfonát ve srovnání s jiným. Pro všechny doporučené postupy by mělo být v rámci klinické úvahy přihlédnuto také k celkovému stavu výkonnosti pacientky a celkové prognóze. Panel doporučuje, aby stávající léčebné standardy pro léčbu bolesti při zhoubných nádorech byly závazné v rámci terapie všemi bisfosfonáty; jsou kromě toho požadovány v rámci dobré klinické praxe. Tyto léčebné standardy pro léčbu bolesti zahrnují použití analgetik, kortikosteroidů, intervenčních zákroků, nesteroidních protizánětlivých léků, systémových radiofarmak a lokální radioterapii. V rámci jiných léčebných alternativ může být i.v. podání pamidronátu nebo kyseliny zoledronové přínosem u žen s bolestí způsobenou metastázami do kostí ke zmírnění bolesti, pokud jsou použity současně se systémovou chemoterapií a/nebo hormonální terapií, protože toto použití vedlo v kontrolovaných studiích k mírnému přínosu ve smyslu kontroly bolesti. Použití biochemických markerů k monitorování použití bisfosfonátů při běžné léčbě není doporučeno. Panel doporučuje pokračovat po zahájení aplikace látek ovlivňujících kost v léčbě až do prokazatelného podstatného zhoršení celkového stavu výkonnosti pacientky. Panel zdůrazňuje, že rozhodování o tom, co je podstatné zhoršení, by se mělo řídit klinickým úsudkem. Nejsou k dispozici žádné důkazy ohledně důsledků zastavení léčby látkami ovlivňujícími kost po jedné nebo více nežádoucích příhodách souvisejících s kostí. U pacientek s karcinomem prsu se známkami destrukce kosti na nativních radiogramech se doporučuje denosumab v dávce 120 mg podkožně, nebo i.v. aplikace pamidronátu v dávce 90 mg podané během 2 h, nebo i.v. aplikace kyseliny zoledronové v dávce 4 mg podané po dobu 15 min jednou za 3 4 týdny. Panel doporučuje, aby stávající léčebné standardy pro léčbu bolesti při zhoubných nádorech kosti byly uplatněny (použity) na začátku bolesti, současně se zahájením terapie látkou Tento postup vyžaduje dobrá klinická praxe. Léčebný standard pro léčbu bolesti zahrnuje použití nesteroidních protizánětlivých léků, opioidních a neopioidních analgetik, kortikosteroidů, adjuvantních léků, intervenčních zákroků, systémových radiofarmak, lokální radioterapie a operace. Látky ovlivňující kost představují pomocnou terapii pro kontrolu bolesti kosti související se zhoubným nádorem a nejsou doporučeny jako léčba první linie bolesti související se zhoubným nádorem. Intravenózní podání pamidronátu nebo kyseliny zoledronové může být přínosem u pacientek s bolestí způsobenou metastázami do kosti a spolupůsobí při zmírnění bolesti, pokud jsou použity současně s analgetickou terapií, systémovou chemoterapií, radioterapií a/nebo hormonální terapií. Látky ovlivňující kost byly v kontrolovaných studiích spojeny s mírným přínosem ve smyslu kontroly bolesti. Použití biochemických markerů k monitorování použití látek ovlivňujících kost při běžné léčbě není doporučeno. (Nedošlo k žádné podstatné změně oproti roku 2003) Přidání nové látky Druhá věta od konce v doporučení z roku 2003 je v Doporučení 1 z roku 2001. Poslední věta z doporučení z roku 2003 platí pro všechna doporučení. Změna načasování léčby bolesti.. (Nedošlo k žádné podstatné změně oproti roku 2003) POZNÁMKA. Při provádění všech doporučení by se klinická úvaha měla opírat také o zvážení celkového stavu výkonnosti pacientky, jejích preferencí a celkové prognózy. Text tištěný kurzívou označuje méně významné změny. Tučně tištěný text označuje podstatné změny. Zkratky: i.v. (intravenous), intravenózní; CT (computed tomography), výpočetní tomografie; MR (magnetic resonance imaging), magnetická rezonance; FDA (US Food and Drug Administration), americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv; ONJ (osteonecrosis of the jaw), osteonekróza čelisti. Důkazy posuzované pro toto doporučení zahrnovaly kromě preskripčních informací pro denosumab, kyselinu zoledronovou a pamidronát výsledky čtyř RCT a prodloužení jedné z těchto RCT ke sledování bezpečnosti a retrospektivní kohortovou studii. Pamidronát a kyselina zoledronová by měly být vysazeny u pacientů s rozvojem poruchy funkce ledvin podle definice v preskripčních informacích. K léčení je možno se vrátit po návratu hodnot sérového kreatininu do rozmezí ± 10 % vstupní hodnoty. V informacích o přípravku schválených FDA se uvádí, že terapie kyselinou zoledronovou by měla být znovu zahájena ve stejné dávce jako před přerušením léčení. Ibandronát může mít jiný profil bezpečnosti než pamidronát a kyselina zoledronová; není však možno dospět k žádnému definitivnímu rozhodnutí o jejich bezpečnosti při vzájemném srovnání. Jsou k dispozici pouze omezené údaje o dlouhodobé bezpečnosti látek ovlivňujících kost. Výbor pro aktualizace souhlasí s doporučeními pro preskripční informace FDA pro použití denosumabu, pamidronátu a kyseliny zoledronové, včetně monitorování laboratorních parametrů, dávek a trvání infuze. Výbor pro aktualizace vyzývá poskytovatele zdravotní péče k aktivnímu postupu při hlášení nežádoucích příhod po uvedení přípravků na trh a k prostudování informací o přípravcích schválených FDA a jejich aktualizací na webových stránkách FDA. Výsledky následného sledování pacientek ze studií porovnávajících kyselinu zoledronovou a pamidronát nevedly ke změně závěru doporučených postupů z roku 2003, že bezpečnost obou těchto léků je z hlediska nerenálních nežádoucích příhod podobná. Ibandronát by mohl být spojen s mírně zvýšeným rizikem nežádoucích gastrointestinálních účinků než kyselina zoledronová nebo placebo a se silnějšími artralgiemi než placebo. Denosumab měl nižší četnost výskytu artralgií, slabosti (astenie) a reakcí akutní fáze než kyselina zoledronová a vyšší četnost výskytu hypokalcémie. Pacientky s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min nebo léčené dialýzou mají vyšší riziko závažné hypokalcémie než pacientky s normální funkcí ledvin. www.jco.org 2011 by American Society of Clinical Oncology 245

Van Poznak et al. Klinická otázka 3B Jaké otázky se týkají bezpečnosti a vzniku ONJ při terapii látkami ovlivňujícími kost? Aktualizace literatury a diskuse. Toto doporučení je v doporučených postupech nové. ONJ je definována jako oblast obnažené kosti v maxilofaciální nebo mandibulární oblasti, která se nezhojí do 8 týdnů po zjištění poskytovatelem zdravotní péče, u pacienta/pacientky při léčbě nebo expozici bisfosfonátu podávanému perorální cenou nebo i.v., aniž by předcházela radioterapie kraniofaciální oblasti. Obnažená kost je nekrotická. K rizikovým faktorům vzniku ONJ patří jak typ bisfosfonátu, tak trvání expozice tomuto léku, a riziko ONJ se zvyšuje u účinnějších léků (kyselina zoledronová) a při delším trvání terapie. Riziko vzniku ONJ je spojeno s denosumabem, pamidronátem a kyselinou zoledronovou, nezávisle na tom, zda jsou podávány samostatně, nebo po látkách ovlivňujících kost, či před nimi. Objektivní/skutečná incidence, prevalence a etiologie ONJ jsou stále neznámé a jsou předmětem probíhajícího výzkumu. Třebaže chybí přímé důkazy o optimálním postupu k minimalizaci rizika vzniku ONJ v průběhu léčení látkou ovlivňující kost, doporučuje se postupovat v souladu s informacemi o přípravku schválenými FDA. Informace o přípravku schválené FDA pro denosumab, pamidronát a kyselinu zoledronovou doporučují, aby pacienti udržovali dobrou hygienu dutiny ústní, podstoupili preventivní stomatologické vyšetření před zahájením terapie a pokud možno se vyhýbali stomatologickým zákrokům. 12 14 K dobré ústní hygieně patří čištění zubů a používání zubní nitě (flossing) po jídle a výplachy ústní vodou s fluoridem. Výbor pro aktualizace doporučuje na základě konsenzu, že v případech invazivních stomatologických zákroků je vhodné v situaci, kdy je to možné, odložit zahájení terapie látkami ovlivňujícími kost do doby, kdy začne proces hojení kosti zubního lůžka. Pokud je invazivní postup v kosti v okolí zubů klinicky indikován před zahájením terapie látkou ovlivňující kost, doporučuje Výbor pro aktualizace na základě konsenzu, aby zahájení terapie látkou ovlivňující kost bylo odloženo, ideálně o 14 21 dnů, aby mohlo začít hojení rány, pokud to klinická situace dovoluje. Nejsou k dispozici žádné výsledky RCT podporující toto doporučení. Důkazy citované na podporu tohoto doporučení zahrnují dvě kohortové studie, jednu studii případů a kontrol, jednu prohlídku zdravotní dokumentace, oddělené zkušenosti na dvou různých zařízeních, informace o přípravcích a pracovní dokumenty, zprávy pracovních skupin a přehledy a/nebo pracovní dokumenty jiných odborných lékařských nebo stomatologických společností. Rozsáhlejší diskusi o ONJ najdete v plném znění aktualizace doporučeného postupu. Klinická otázka 4 Jaké je optimální trvání terapie látkami ovlivňujícími kost u pacientek s metastatickým karcinomem prsu? Aktualizace literatury a diskuse. Toto doporučení se oproti roku 2003 nemění. Nebyly publikovány žádné nové prospektivní klinické studie porovnávající různé doby trvání terapie látkami ovlivňujícími kost. V klinických studiích se trvání terapie pohybovalo v rozpětí od 12 týdnů ve studii časné fáze hodnotící denosumab do 96 týdnů u bisfosfonátů a až 34 měsíců ve studii fáze III denosumabu. Tyto studie neobsahují údaje o důsledcích buď pokračování, nebo ukončení terapie látkami ovlivňujícími kost po definované délce léčení, rychlosti změny SRE ve skupinách studie nebo o vlivu omezené vs. nepřerušované vs. pulsní terapii bisfosfonáty. Nejsou k dispozici žádné údaje z prospektivních klinických RCT podporující pokračování terapie látkou ovlivňující kost déle než 1 rok, zejména u pacientek s očekávaným přežitím delším než 1 rok. Kromě toho nedovoluje nedostatek prospektivně získaných údajů o dlouhodobých toxických účincích bisfosfonátů objektivní posouzení profilu rizika/přínosu jakékoli dlouhodobé léčby bisfosfonáty. Klinická otázka 5 Jaké jsou nejlepší (optimální) intervaly mezi dávkami? Aktualizace literatury a diskuse. Toto doporučení se oproti roku 2003 nemění. Nebyly získány žádné nové důkazy podporující změnu, protože většina studií dále používala intervaly jednou za 3 4 týdny. Zůstávají otevřené otázky týkající se intervalů mezi dávkami a trvání terapie. Jsou k dispozici pouze omezené údaje o lokální koncentraci bisfosfonátu (na povrchu kosti) a dobách retence. Tyto faktory jsou určovány buněčným stavem povrchů individuálních kostí, který je ovlivněn rychlostí kostního obratu, který závisí na předchozí terapii bisfosfonáty a terapii karcinomu. Vzhledem k nedostatku nových důkazů dospěli experti Výboru pro aktualizace k závěrečnému rozhodnutí podpořit stávající doporučení z roku 2003. Výbor pro aktualizaci si je vědom toho, že klinická úvaha může vést k úpravám dávkovacích schémat v řadě různých indikací u specifických pacientů. Klinická otázka 6 Jaká je úloha látek ovlivňujících kost při kontrole bolesti v důsledku metastáz do kosti? Aktualizace literatury a diskuse. Toto doporučení se oproti roku 2003 nemění. Látky ovlivňující kost představují podpůrnou terapii při kontrole bolesti. Bolest nebo projevy SRE nejsou u pacientky s metastázami karcinomu prsu nezbytnou podmínkou pro zahájení aplikace látky Bylo prokázáno, že kyselina zoledronová, pamidronát a intravenózně i perorálně podávaný ibandronát vesměs snižují skóre bolesti (hlavně na základě výsledků Krátkého inventáře bolesti Brief Pain Inventory) a použití analgetik u pacientek ve třech RCT, dvou kohortových studiích a pěti analýzách výsledků RCT posuzovaných pro tuto aktualizaci doporučených postupů. Klinická otázka 7 Jaký je význam biochemických markerů kostního obratu pro rozhodování o zahájení terapie pacientek bez předchozí kostní příhody, při předpovídání odpovědi na léčbu, rozhodování o úpravách terapie látkou ovlivňující kost nebo při nezávislé předpovědi budoucích fraktur? Aktualizace literatury a diskuse. Toto doporučení se oproti roku 2003 nemění. Pacientky s metastatickým onemocněním kosti a zvýšenými markery resorpce kosti mohou mít zvýšené riziko SRE a horší prognózu. Markery novotvorby kosti a resorpce kosti je možno měřit v krvi nebo moči. Inhibice osteoklastů může snížit nebo normalizovat hodnoty markerů resorpce kosti. Bylo zkoumáno spojení mezi markery kostního metabolismu použitými jako zástupný ukazatel aktivity osteoklastů a rizikem SRE. Třebaže bylo jisté spojení zjištěno, nejsou k dispozici žádné prospektivní výsledky 246 2011 by American Society of Clinical Oncology

Látky ovlivňující kost u karcinomu prsu stručné shrnutí aktualizace podporující použití biochemických markerů pro stanovení diagnózy, pro predikci SRE nebo monitorování terapie látkami ovlivňujícími kost. Tento doporučený postup hodnotí údaje o následujících markerech: N telopeptid kolagenu I, C telopeptid kolagenu I, alkalická fosfatáza specifická pro kost, osteokalcin a aminoterminální propeptid kolagenu typu I. Tyto markery byly zkoumány hlavně pro účely monitorování, stanovení předpovědní hodnoty (včetně zmírnění bolesti) a diagnostické přesnosti. I když bylo provedeno několik studií, které zjistily snížení markerů resorpce nebo novotvorby kosti po podání látek ovlivňujících kost, nebyly publikovány žádné RCT o biomarkerech v této indikaci, které by používaly jako primární výsledný ukazatel SRE, a uspořádání (protokoly) těchto studií nedovolují činit závěry o klinické využitelnosti zmíněných markerů. Do doby, než řádně definované studie markerů prokáží klinický přínos, není doporučeno používat biomarkery mimo klinické studie jako vodítko pro terapii látkami ovlivňujícími kost nebo k monitorování této terapie. Speciální komentář o významu deficience vitaminu D a látek ovlivňujících kost I když suplementaci vápníku a vitamin D zařadilo do léčebného režimu mnoho studií látek ovlivňujících kost, není k dispozici dostatek údajů podporujících doporučení specifické úrovně suplementace. Optimální koncentrace vitaminu D pro zdraví kostí nebyly stanoveny a je pravděpodobné, že budou v různých životních obdobích a v různých klinických situacích různé. Výbor pro aktualizace dospěl vzhledem k nepřítomnosti definitivních výsledků ke konsenzu, že pacientky s karcinomem prsu užívající látky ovlivňující kost by měly za předpokladu nepřítomnosti kontraindikací suplementace vápníku a vitaminu D obě tyto látky dostávat v podobných dávkách a schématech jako v klinických studiích látek ovlivňujících kost, jak k podpoře zdraví kostí, tak ke snížení rizika hypokalcémie indukované inhibicí osteoklastů. OMEZENÍ VÝZKUMU A DOPORUČENÍ PRO BUDOUCÍ VÝZKUM Kritériím pro zařazení do systematického přehledu zabývajícího se většinou klinických otázek tohoto doporučeného postupu vyhověla jen malá část nových údajů publikovaných od data posledního doporučeného postupu z roku 2003. Vynořily se nové otázky, pro něž dosud není k dispozici dostatek údajů, které by umožnily dát uspokojivé odpovědi na všechny klinicky relevantní otázky. Je proto třeba pokračovat ve výzkumu v mnoha oblastech léčení metastatického karcinomu prsu s postižením kosti, včetně otázek trvání léčby látkami ovlivňujícími kost a intervalů mezi jednotlivými dávkami. Probíhá klinický výzkum součástí strategie nasycovacích (loading) dávek při zahájení terapie bisfosfonáty a pozdějšího ukončení léčby nebo změny intervalů mezi dávkami, v současnosti však nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti tohoto přístupu pro žádné výsledné ukazatele. Budoucí studie by mohly zkoumat pulsní terapii látkami ovlivňujícími kost. Další údaje by mohly umožnit zavedení ukazatele rizika vzniku SRE a terapie látkou ovlivňující kost by se mohla opírat o výpočet přínosu/rizika pro konkrétního pacienta. Je třeba navrhnout a provést klinické studie, které se zaměří na explicitní porovnání různých intervalů mezi dávkami látek ovlivňujících kost a zjištění odpovídajících účinků na relevantní klinické ukazatele, např. SRE, dobu do SRE, bolest nebo nežádoucí příhody hodnocené v tomto doporučeném postupu. Je třeba provést studie zabývající se otázkou, zda by zahájení léčby látkami ovlivňujícími kost bylo přínosem pro pacientky s karcinomem prstu stadia IV a bez metastáz do kosti. Stratifikace a analýza podle faktorů jako pohlaví, status estrogenních/progesteronových receptorů, status receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), příslušnost k etnickým a rasovým skupinách a to, zda má konkrétní účastnice studie onemocnění s převládajícím postižením kosti vs. viscerálním postižením by mohly pomoci určit, zda je některý z těchto faktorů relevantní pro volbu léčby látkami ovlivňujícími kost. Je navíc třeba pokračovat ve výzkumu denosumabu a dalších látek ovlivňujících kost, významu biomarkerů pro výběr a monitorování léčby, významu suplementace vápníku a vitaminu D, ve výzkumu komparativní účinnosti a toho, jak a kdy by léky ovlivňující kost měly být začleněny do dalších terapií. Další otázkou je ONJ, v jejímž poznání sice došlo od jejího zjištění k určitému pokroku, zejména ve smyslu popisu a definice toxických účinků, je však třeba pokračovat v dalším výzkumu s cílem lépe vymezit rizikové faktory i dosáhnout jejich snížení a vyvinout účinnou léčbu ONJ spojenou s léčbou karcinomu prsu látkami ovlivňujícími kost. Několik probíhající a plánovaných studií sbírá údaje o incidenci, rizikových faktorech a terapii ONJ. KOMUNIKACE PACIENT LÉKAŘ A NEPOMĚRY V PŘÍSTUPU K LÉČBĚ Výbor pro aktualizace zdůrazňuje důležitost informování pacientek o očekávaných rizicích a přínosu i racionálního zdůvodnění použití látek ovlivňujících kost, včetně objasnění možných výsledků. Výbor pro aktualizace také doporučuje, aby lékaři poskytli pacientkám dostatek prostoru pro vyjádření jejich očekávání kladených na plánovanou léčbu. V rámci tohoto doporučeného postupu pro klinickou praxi je třeba se také zabývat rozdílnými možnostmi v přístupu k léčení a poskytovatelé zdravotní péče by měli usilovat o umožnění co možná nejkvalitnější onkologické léčby pacientkám v ohrožených populacích. Další diskusi a podněty týkající se komunikace pacientka klinický pracovník a rozdílů v přístupu ke zdravotní péči (health disparities) jsou obsaženy v plném znění doporučeného postupu. DALŠÍ ZDROJE INFORMACÍ Doporučený postup, včetně tabulek důkazů (Dodatek), je dostupný na www.asco.org/guidelines/bisphosbreast, kde je také k dispozici sada diapozitivů a další zdroje informací. Informace pro pacientky jsou dostupné na www.cancer.net. PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ Všichni autoři vyplnili toto prohlášeni; následující autoři udali finanční nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku. Určité vztahy označené písmenem U jsou ty, za něž nebyla obdržena žádná kompenzace; vztahy označené písmenem C byly kompenzovány. Pro detailní popis kategorií prohlášeni nebo pro více informací o politice střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Autor Disclosure Declaration a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro autory. www.jco.org 2011 by American Society of Clinical Oncology 247

Van Poznak et al. Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo Funkce konzultanta nebo poradce: Linda Bosserman, Amgen (C), Roche (C); Catherine Van Poznak, Amgen (C); Gary Yee, Amgen (C), Roche (C) Vlastnictví akcií: Nikdo Honoráře: Linda Bosserman, Abraxis BioScience, Amgen, Roche Financování výzkumu: Catherine Van Poznak, Amgen, Novartis Znalecký posudek: Nikdo Jiné odměny: Nikdo PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU Administrativní pomoc: Sarah Temin Psaní rukopisu: Všichni autoři Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři LITERATURA 1a. Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, et al: American Society of Clinical Oncology Guideline on the Role of Bisphosphonates in Breast Cancer. J Clin Oncol 18:1378 1391, 2000 1b. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21:4042 4057, 2003 1c. Somerfield MR, Einhaus K, Hagerty KL, et al: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: Opportunities and challenges. J Clin Oncol 26:4022 4026, 2008 2. Lipton A, Steger GG, Figueroa J, et al: Extended efficacy and safety of denosumab in breast cancer patients with bone metastases not receiving prior bisphosphonate therapy. Clin Cancer Res 14: 6690 6696, 2008 3. Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al: Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol 27:1564 1571, 2009 4. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al: Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: A randomized, double blind study. J Clin Oncol 28:5132 5139, 2010 5. Tripathy D, Lichinitzer M, Lazarev A, et al: Oral ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in breast cancer: Efficacy and safety results from a randomized, double blind, placebo controlled trial. Ann Oncol 15:743 750, 2004 6. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al: Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: Results from two randomized, placebo controlled phase III studies. Br J Cancer 90:1133 1137, 2004 7. Heras P, Kritikos K, Hatzopoulos A, et al: Efficacy of ibandronate for the treatment of skeletal events in patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer Care (Engl) 18:653 656, 2009 8. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, et al: Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14:1399 1405, 2003 9. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al: Longterm efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: A randomized, double blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98:1735 1744, 2003 10. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al: Long term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: A randomized, phase III, double blind, placebo controlled trial. Cancer 100:2613 2621, 2004 11. Kohno N, Aogi K, Minami H, et al: Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A randomized, placebocontrolled trial. J Clin Oncol 23:3314 3321, 2005 12. US Food and Drug Administration: FDAapproved label: Zoledronic acid packet insert. http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2009/021223s018lbl.pdf 13. US Food and Drug Administration: FDA approved label: Xgeva (denosumab). http://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/label/2010/125320s007lbl.pdf 14. US Food and Drug Administration: FDA approved label: Aredia, pamidronate disodium packet insert. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2008/020036s035lbl.pdf 248 2011 by American Society of Clinical Oncology