Metody hodnocení ch rizik stopových množství léčiv v pitné vodě F. Kožíšek 1,2, H. Jeligová 1, 1, Praha 2 3. lékařská fakulta UK, Praha Konference ZDRAVÍ A ŽIVOTNÍ PROSTŘEDÍ 2011 Milovy, 5.10.2011
Nálezy léčiv v pitné vodě Relativně nový jev Dosud nemnoho reálných nálezů (cca 20 látek v řádově desítkách až stovkách stanovení) Pozornost médií i veřejnosti potřeba zhodnocení nálezů Pro léčiva v PV neexistují žádné standardy (limitní hodnoty)
Nálezy léčiv v pitné vodě Data z procesu registrace léčiv nepoužitelná pro hodnocení rizika environmentální expozice Hodnocení ch rizik na základě expozice Navrženo/použito několik přístupů zde podán jejich přehled
Rozdíl expozic (exp. z pitné vody / min. léčebná dávka) Nejjednodušší, ale nejméně přesný (?) Denní (nebo celoživotní) expozice z 2 litrů vody x dolní hranice (denní) léčebné dávky rozdíl expozic (MOE margin of exposure) Rozdíl > 10 3 (obvykle 10 5-10 7 ) MTD ale nejsou stanoveny z hlediska toxikologického (vedlejší účinky léku nejsou vyloučeny) WHO (2011): praktický nástroj
Rozdíl expozic (exp. z pitné vody / min. léčebná dávka) Studie DWI: hodnocení 396 léčiv a 11 nelegálních drog v pitné vodě Neznámá MTD: konzervativní hodnoty 10 mg/den (lokální aplikace) resp. 1 mg/den (ostatní) Kritérium přijatelnosti: MOE 1000 a více 10 látek (z toho 4 NLD) MOE < 1000, 1 případ MOE < 100 (suma 19 nesteroid. Protizánětlivých látek) 20 látek a nejnižším MOE alternativní výpočet expozice jen dvě látky MOE < 100 (THC, oseltamivir)
Bezpečná denní dávka MTD = LOEL bezpečnostní faktor bezpečná denní dávka Porovnám expozici z pitné vody s bezp. denní dávkou Podobný přístup jako dříve (x specifické použití UF) Obdoba: použití min. denní TD + větší diferenciace UF (UF = UF 1 + UF 2 + UF 3 + UF 4 + UF 5 ) Příklad použití: Australské směrnice pro recyklovanou vodu
Bezpečná denní dávka Pro některé léčiva používaná ve veterinární oblasti existují toxikologická data odvození přijatelného denního příjmu (ADI) NOEL/NOAEL UF (100) ADI V některých případech ADI odvozena na základě specifického účinku na člověka (trimethoprim účinek na střevní mikrofloru; benzylpenicilin alergická reakce) Z ADI lze odvodit bezpečnou koncentraci v pitné vodě)
Genotoxické látky Skupina léků s cytotoxickým účinkem (chemoterapie nádorového onemocnění - metronidazol, cyklofosfamid, ifosfamid ) Klasický přístup k hodnocení látek s bezprahovým typem účinku: definice přijatelné míry rizika + odvození odpovídající dávky (koncentrace) Problém: odvození vztahu dávka účinek
Toxikologicky relevantní práh TTC (thresholds of toxicological concern) Rychlá screeningová metoda odhadu rizik cizorodých chemických látek v potravě, u kterých chybí toxikologické údaje Stanoveny obecné expoziční limity pro různé skupiny látek, kde se již neočekává riziko nebo je na přijatelné úrovni Princip: podobná struktura látek podobný účinek Vyhodnocení toxikologických profilů a struktury mnoha tisíc látek = základ TTC
Prozatímní hodnota UBA Pro nové látky (obecně), u kterých chybí toxikologická data pro řádné zhodnocení, doporučuje německý UBA provizorní limitní hodnotu v pitné vodě 100 ng/l, resp. 10 ng/l, jde-li o látku se silným genotoxickým účinkem Na základě předběžné opatrnosti
Metoda relativní expozice Používá se především u hormonálně aktivních látek, např. estrogenních hormonů Princip: porovnání koncentrace (nebo hormonální aktivity) dané látky v pitné vodě s koncentrací (hormonální aktivitou) této látky v potravě, kterou nepovažujeme za rizikovou nebo významnou Některé potraviny obsahují přirozeně estrogenní látky živočišného nebo rostlinného původu
Nejistoty Vstupní toxikologická data Kombinované působení směsi více látek? Data o expozici spíše modelování podle nejhoršího scénáře než výpočet z reálných koncentrací v pitné vodě Sledují se nemetabolizované látky, nikoliv metabolity Přiměřenost metod?
Závěry (1) Diskuse o vhodné metodě hodnocení ale hodnocení vychází podobně při použití různých metod Spíše než o problém se jedná o problém psychologický a problém komunikace rizika veřejnosti
Závěry (2) Čtyři okruhy léčiv zůstanou středem pozornosti: látky s mutagenním potenciálem látky s potenciálně hormonálními účinky látky působící imunosupresivně látky s antibakteriálními účinky (riziko nepřímé) U těchto léčiv má smysl metody hodnocení rizik jejich environmentální expozice dále rozvíjet a zpřesňovat
Poděkování Přednáška byla zpracována v rámci projektu Výskyt a rizika zbytků humánních léčiv v pitných vodách (Grantová agentura ČR, č. 203/09/1583)