Doporučení k léčbě Přípravek XALKORI je indikován k léčbě dospělýh paientů s již dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karinomem pli (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastikého lymfomu (ALK). Crizotinib byl shválen postupem 'podmínečného shválení' Evropskou lékovou agenturou (EMA). Probíhajíkonfirmačnírandomizované kliniké studie 3. fáze a jejih výsledky budou předloženy EMA, jakmile budou k dispozii. Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203.
Nejčastější nežádouí účinky byly mírné až středně závažné K výběru paientů pro léčbu přípravkem XALKORI je nezbytná přesná a ověřená analýza ALK. STANDARDNÍ DÁVKOVACÍ REŽIM PŘÍPRAVKU XALKORI JE 250 MG UŽÍVANÝCH PERORÁLNĚ DVAKRÁT DENNĚ BEZ PŘERUŠENÍ RÁNO Tobolky nejsou uvedeny ve skutečné velikosti. VEČER 2 denně NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY U REGISTRAČNÍCH STUDIÍ S PŘÍPRAVKEM XALKORI a HLÁ ŠENÉ NEŽÁ DOUCÍ Ú ČINKY n (%) Poruhy krevního a lymfatikého systému Neutropenie Leukopenie Lymfopenie Anémie Poruhy metabolismu a výživy Snížená huť k jídlu Hypofosfatemie Poruhy nervového systému Neuropatie Závrať Dysgeusie Poruhy oka Poruhy vidění Srdeční poruhy Bradykardie Respirační, hrudní a mediastinální poruhy Pneumonitida Gastrointestinální poruhy Zvraení Nauzea Průjem Zápa Poruhy souvisejíís jínem Dyspepsie Poruhy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Poruhy ledvin a močovýh est e Ledvinová ysta Celkové poruhy a reake v místě aplikae Ú nava Otoky Vyšetření Zvýšeníalaninaminotransferázy ProdlouženíQT na EKG Zvýšeníaspartátaminotransferázy Zvýšeníalkaliké fosfatázy v krvi b ČETNOST (N = 386) Méně časté VŠECHNY STUPNĚ STUPEŇ 3/4 a Studie PROFILE 00 využívala NCI CTCAE verzi 3.0, studie PROFILE 005 využívala NCI CTCAE verzi 4.0. b Na základě nejvyšší frekvene mezi studiemi Zahrnuje případy hlášené v rámi sdruženýh termínů: edém (edém, periferní edém), poruhy souvisejíí s jínem (gastroezofageální reflux, odynofagie, bolest jínu, jínový vřed, ezofagitida, refluxní ezofagitida), neuropatie (neuralgie, periferní neuropatie, parestézie, periferní motoriká neuropatie, periferní senzomotoriká neuropatie, smyslové poruhy), poruhy vidění (dvojité vidění, fotopsie, rozmazané vidění, poruhy zraku, sklivové vločky), bradykardie (bradykardie, sinusová bradykardie) a únava (astenie, únava). d Zahrnuje jednu příhodu stupně 5. e Zahrnuje soubor renálníh yst. CTCAE, CommonTerminology Criteria for Adverse Events, Obená terminologiká kritéria NCI definujíí nežádouí účinky; NCI, National Caner Institute, Národní onkologiký institut Ú činky na zrak byly většinou stupně závažnosti. V případě, že poruhy viděnípřetrvávajínebo se zhoršuje jejih závažnost, mělo by být zváženo oftalmologiké vyšetření. Během léčby přípravkem XALKORI došlo k výskytu lékem indukované hepatotoxiity s fatálním průběhem u méně než u % paientů v klinikýh studiíh. Přípravek XALKORI byl dáván do souvislosti se závažnou, život ohrožujíí nebo fatálnípneumonitidou u % paientů napříč studiemi PROFILE 00 a PROFILE 005. Všehny tyto případy se objevily během 2 měsíů po zahájeníléčby. Pro dalšíinformae si prosím pročtěte Souhrn údajů o. ALK, anaplasti lymphoma kinase Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203. Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203.
Zvládání nežádouíh účinků Zvládání nežádouíh účinků Účinky na zrak Byly zaznamenány poruhy zraku včetně diplopie, fotopsie, rozmazaného vidění, poruh zraku a sklivovýh vloček. Vyskytly se přibližně u 60 % paientů zahrnutýh do klinikýh studií, jejih závažnost byla většinou stupně nebo 2 a nevedly k trvalému přerušeníléčby. U většiny paientů byly přehodné (trvánído 60 vteřin). V případě, že poruhy vidění přetrvávají nebo se zhoršuje jejih závažnost, by mělo být zváženo oftalmologiké vyšetření. Paientům, u kterýh se poruhy vidění objevily, by měla být doporučena zvýšená opatrnost při řízení a obsluze strojů. Paienti by měli být upozorněni na riziko poruh zraku a měli by být informováni, jaké příznaky a známky sledovat a jaká opatření podniknout. Zvýšení transamináz Lékem indukovaná hepatotoxiita s fatálním průběhem se objevila u < % paientů užívajííh přípravek XALKORI v klinikýh studiíh. Současná zvýšeníalt > 3 ULN a elkový bilirubin > 2 ULN bez zvýšení alkaliké fosfatázy byla pozorována u < % paientů v klinikýh studiíh. ZvýšeníALT na stupeň 3 nebo 4 byla pozorována u 6 % paientů ve studii PROFILE 00 a u 8 % paientů ve studii PROFILE 005. Zvýšenína stupeň 3 a 4 byla obeně asymptomatiká a reversibilnípo přerušenídávkování. Paienti obvykle pokračovali v léčbě s nižšídávkou bez rekurene. Zvýšenítransamináz se obvykle objevilo během prvníh 2 měsíů po zahájeníléčby. Přípravek XALKORI by neměli užívat paienti se závažnou poruhou jater. Testy funke jater včetně stanovení ALT, AST a elkového bilirubinu by měly být prováděny dvakrát měsíčně během prvníh 2 měsíů léčby a poté jednou měsíčně a dle kliniké potřeby, přičemž v případě zvýšení stupně 2, 3 nebo 4 by se testování mělo opakovat častěji. ÚPRAVA DÁVKY PŘI ZJIŠTĚNÍ ZVÝŠENÝCH TRANSAMINÁZ Stupeň 3 nebo 4 zvýšeníalaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) se stupněm elkového bilirubinu Stupeň 2, 3 nebo 4 zvýšeníalt nebo AST se současným stupněm 2, 3 nebo 4 elkového zvýšeníbilirubinu (v nepřítomnosti holestázy nebo hemolýzy) Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň nebo na výhozístav, poté pokračovat s dávkou 200 mg dvakrát denně Trvale vysadit V případě opětovného objevenípozastavit, dokud nedojde ke zmírněnína stupeň, pak pokračovat v dáve jednou denně. Trvale vysadit v případě dalšího objevenípříznaků stupně 3 nebo 4. ALT, alaninaminotransferáza; AST, aspartátaminotransferáza Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203.
Zvládání nežádouíh účinků Zvládání nežádouíh účinků Hematologiké laboratorní abnormality zaznamenána hematologiká toxiita stupně 3 nebo 4 U některýh paientů užívajííh přípravek XALKORI v registračníh studiíh byla Kompletní krevní obraz včetně difereniálního počtu bílýh krvinek by měl být sledován dle kliniké potřeby, s častějším opakováním testování v případě, že jsou pozorovány abnormality stupně 3 nebo 4, nebo pokud se objeví horečka či infeke. Prodloužení QT intervalu Bylo pozorováno prodlouženíqt intervalu, které může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárnítahykardie (např. Torsades de Pointes) nebo náhlé smrti. Riziko prodlouženíqt intervalu může být zvýšené u paientů, kteřísoučasně užívajíantiarytmika, a u paientů s významným preexistujíím srdečním onemoněním, bradykardiínebo porušenou rovnováhou elektrolytů (např. druhotně k průjmu nebo zvraení). ÚPRAVA DÁVKY PŘI ZJIŠTĚNÍ HEMATOLOGICKÝCH LABORATORNÍCH ABNORMALIT Stupeň 3 Pozastavit, dokud nedojde ke zmírněnína stupeň 2, poté pokračovat ve stejném dávkování Stupeň 4 Pozastavit, dokud nedojde ke zmírněnína stupeň 2, poté pokračovat v dávkování200 mg dvakrát denně V případě rekurene pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň 2, poté pokračovat v dávkování jednou denně Trvale vysadit v případě dalšího objevenípříznaků stupně 4. ÚPRAVA DÁVKY PŘI ZJIŠTĚNÍ PRODLOUŽENÍ QT INTERVALU Stupeň 3 Pozastavit, dokud nedojde ke zmírněnína stupeň, poté pokračovat v dávkování200 mg dvakrát denně Stupeň 4 V případě rekurene pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň, poté pokračovat v dávkování jednou denně Trvale vysadit v případě dalšího objevenípříznaků stupně 3 nebo 4 Trvale vysadit Přípravek XALKORI by měl být s opatrností podáván paientům, kteří mají v anamnéze nebo mají predispozii k prodlužování QT intervalu, nebo kteří užívají léky, o nihž je známo, že prodlužují QT interval. Při podávání těmto paientům je vhodné zvážit pravidelné monitorování EKG a elektrolytů. Úpravy dávky Na základě individuálníbezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušenídávkovánía/nebo sníženídávky. Pokyny pro sníženídávky z důvodu hematologiké toxiity a nehematologiké toxiity si prosím přečtěte v Souhrnu údajů o přípravku. Souvisejíís léčbou: nelze přičítat progresi NSCLC, jiného pliního onemonění, infeki nebo účinku záření. S výjimkou lymfopenie NSCLC, non-small ell lung aner nemalobuněčný karinom pli Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203. QT, Q-T korigovaný Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky Současné podávání s jinými léčivými přípravky Látky, které mohou snižovat plazmatiké konentrae Látky, jejihž plazmatiké konentrae mohou být ovlivněny přípravkem XALKORI plazmatiké konentrae. Současné podávání se silnými induktory CYP3A může snižovat Je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými induktory CYP3A, včetně, ovšem nikoliv pouze, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampiinu a třezalky tečkované. Přípravek XALKORI je středně silný inhibitor CYP3A. Je proto třeba se vyhnout současnému užívání a substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutikým indexem, včetně, ovšem nikoliv pouze, alfentanilu, isapridu, ylosporinu, derivátů ergotaminu, fentanylu, pimozidu, hinidinu, sirolimu a takrolimu. Pokud je tato kombinae nutná, mělo by být prováděno pečlivé kliniké sledování. Přípravek XALKORI může indukovat PXR-regulované enzymy. Látky, které mohou zvyšovat plazmatiké konentrae plazmatiké konentrae. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A může zvýšit Opatrnost je proto nutná při podávání v kombinai s léčivými přípravky, které jsou přednostně metabolizovány těmito enzymy. Účinnost současně podávanýh perorálníh kontraeptiv může být změněna. Přípravek XALKORI může být inhibitorem P-gp v terapeutikýh konentraíh. Je třeba se proto vyhnout současnému užívání silnýh inhibitorů CYP3A (některé inhibitory proteáz jako atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sahinavir a některé antimykotiké azoly jako itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol, některé makrolidy jako klarithromyin, telithromyin a troleandomyin). Je nutné se vyhnout konzumai grapefruitu nebo grapefruitové šťávy. Podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu (např. digoxin, dabigatran, kolhiin, pravastatin), může zvýšit jejih terapeutiký účinek a nežádouí účinky. In vitro data CYP3A, ytohrom P4503A Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203. CYP3A, ytohrom P4503A; P-gp, permeabilníglyoprotein; PXR, pregnane X reeptor Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203. 8 9
Doporučení pro úpravu dávky Zkráená informae o léčivém 2 denně RÁNO Standardní dávka: 500 mg/den 200 mg 2 denně DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ RÁNO VEČER Je-li nutno dávku snížit: 400 mg/den VEČER denně Je-li nutno dávku ještě snížit: /den Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytná změna dávkování. Tobolky nejsou vyobrazeny ve skutečné velikosti Zkráená informae o přípravku. XALKORI 200 mg, tvrdá tobolka Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní ryhlé získání novýh informaí o bezpečnosti. Žádáme zdravotniké praovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádouí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádouíh účinků viz SPC bod 4.8. Léčivá látka: Crizotinibum 200 mg nebo v jedné tobole. Indikae: Léčba dospělýh paientů s již dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karinomem pli (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastikého lymfomu (ALK). Dávkování a způsob podávání: Nezbytná přesná a ověřená analýza ALK, hodnoení by měly provádět laboratoře s prokázanou zkušeností v používání speifiké tehnologie. Doporučená dávka 2xt denně, lze snížit na 200 mg 2x denně nebo na x denně. Kontraindikae: Hypersenzitivita na léčivo nebo pomoné látky, závažná poruha funke jater. Zvláštní upozornění: Hlášena hepatotoxiita, hlášena pneumonitida, prodloužení QT intervalu, účinky na zrak, možné lékové interake se silnými inhibitory/induktory CYP3A a substráty CYP3A4 s úzkým terapeutikým indexem, omezené údaje u paientů nad 65 let. Interake: Se silnými inhibitory/induktory CYP3A a substráty CYP3A4 s úzkým terapeutikým indexem, se substráty P-glykoproteinu, se substráty UGTs. Krizotinib může indukovat pregnan X reeptor (PXR)-regulované enzymy. Opatrnost při podání s léky prodlužujíí QT interval. Těhotenství a kojení: Studie neprováděny, možné riziko pro plod, nedoporučeno. Účinky na shopnost řídit a obsluhovat stroje: Minimální. Nežádouí účinky: Nejčastější jakéhokoliv stupně: poruhy zraku, nauzea, průjem, zvraení, otoky, zápa a únava. Předávkování: Není znám žádný případ. Uhovávání: Žádné zvláštní podmínky. Balení: 0 tvrdýh tobolek v PVC blistru s folií. 60 tvrdýh tobolek v HDPE lahviče. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registrai: Pfizer Ltd, Ramsgate Road, Sandwih, Kent CT3 9NJ, Velká Británie. Registrační číslo: EU//2/777/00-006. Datum poslední revize textu: 25.4.203. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není dosud hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se, prosím, seznamte s úplnou informaí o přípravku. Pfizer, spol. s r.o., Stroupenikého 7, 50 00 Praha 5 telefon: +420 283 004, fax: +420 25 60 270, www.pfizer.z Platná verze SPC přípravku Xalkori bude předána zároveň s touto brožurou. Referene:. XALKORI Souhrn údajů o přípravku 203. 0
XLK-203.0.00