SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU VINCRISTIN LIQUID-RICHTER 1 MG 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Vincristini sulfas 1,0 mg v 1 ml roztoku. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekce. Popis přípravku: Čirý bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Vincristin Liquid-Richter se používá k léčbě akutní lymfoblastické leukémie, Hodgkinovy choroby, všech histopatologických subtypů a klinických stadií nehodgkinských lymfomů, rhabdomyosarkomu, mnohočetného myelomu, Ewingova sarkomu, neuroblastomu, Wilmsova tumoru (preoperačně i při metastázách) jako součást kombinované chemoterapeutické léčby. Přípravek může být podán dospělým, mladistvým i dětem všech věkových skupin. 4.2. Dávkování a způsob podání Přípravek Vincristin Liquid injekce je určen jedině pro intravenózní podání, intratekální aplikace je letální, extravazální injekci je třeba se pečlivě vyhnout. Je třeba věnovat velikou péči přesnému výpočtu individuální dávky v závislosti na celkovém stavu pacienta, protože předávkování může mít velmi vážné následky. Čerstvě zředěný roztok Vincristinu se podává jednou týdně jako jednorázová i.v. injekce nebo v infuzi. Dávka se určuje v relaci k tělesnému povrchu anebo také ke hmotnosti pacienta. Dospělým se obvykle podává 0,4 až 1,4 mg na 1 m2 tělesného povrchu. Také je možné dávkování 0,01-0,03 mg/kg. Dětem se podává 1,5-2 mg/m2 a dětem s hmotností do 10 kg se podá zahajovací dávka 0,05 mg/kg jednou týdně. Ve speciálních případech a kombinacích se někdy užívají i jiné dávkovací postupy. Jednotlivá dávka by nikdy neměla přestoupit 2,0 mg. Trvání jedné kúry bývá 4-6 týdnů. Pro nemocné s hodnotou přímého sérového bilirubinu nad 50 mikromol/l je doporučeno redukovat dávku na polovinu. Způsob podání: Roztok z lahvičky se před aplikací musí desetinásobně zředit 0,9% roztokem chloridu sodného. Čerstvě zředěný roztok (0,1 mg/ml) se pak podává intravenózní injekcí po dobu 1 minuty nebo v infuzi a je určen k jednorázovému použití. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost vůči kterékoli složce přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Vincristin Liquid injekce nemocným s těmito nemocemi: plané neštovice a pásový opar nebo jiné infekce bakteriální a virové, dna, nervosvalové poruchy, dále pacientům kteří již dostávají anebo dostávali cytostatika a 1/5
radioterapii, pacientům starším, pacientům s leukopenií, trombocytopenií nebo poruchou jaterních funkcí. Přípravek se nesmí podávat pacientům, u nichž probíhá léčba zářením pokud ozařované pole zahrnuje játra. Sníží-li se počet leukocytů pod 2x10 na 9/l je nutné další dávku redukovat na polovinu. Sníží-li se počet leukocytů pod 1x10 na 9/l, je třeba léčení přerušit a podávat profylakticky antibiotika a další dávku podat až po úpravě počtu leukocytů a trombocytů. Krevní obraz je nutno sledovat pravidelně. Při podávání Vincristinu se může vyvinout akutní urikosurická nefropatie. Proto je třeba pravidelně sledovat urikémii, pečovat o přiměřený přívod tekutin a dostatečnou diurézu a doporučuje se podávat inhibitor xanthinoxidázy (např. alopurinol). Extravazální podání může vyvolat bolestivé lokální reakce a nekrózy. Při extravazálním podání je třeba další injikování ihned přerušit a případný zbytek roztoku podat do jiné žíly. Má se zato, že lokální injekce hyaluronidázy do místa chybné aplikace Vincristinu Liquid může následky paravenózního podání výrazně snížit. V průběhu terapie by měly pacientky používat vhodné nehormonální antikoncepční prostředky. S jakýmkoli zbývajícím množstvím cytostatika se musí zacházet jako s nebezpečným odpadem, stejně tak jako s injekčními jehlami a soupravami, kontaminovanými cytostatikem. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Zcela nepřípustné je současné podávání neurotoxických látek (např. isoniazidu, asparaginázy aj.). Hrozí výrazné zesílení neurotoxických účinků. Jen s velikou opatrností je možná kombinace s mitomycinem C (může se objevit akutní dyspnoe a bronchospazmus) anebo s fenytoinem (hladina antikonvulzíva v krvi se může snížit a ohrozit tak pacienta zvýšenou možností křečí). Při kombinaci s léky proti dně (allopurinol) může Vincristin zvýšit hladinu kyseliny močové v krvi, a proto je třeba upravit dávkování, aby hyperurikémie i dna zůstaly pod kontrolou. Také při kombinaci s myelosupresivy (doxorabicin) Vincristin může zvýšit celkové myelosupresivní účinky a s digoxinem zhoršit jeho absorpci a je nutné upravit dávkování. U kombinace Vincristinu s vakcínami obsahujícími usmrcené viry může být snížena protilátková odpověď na vakcínu. Protože normální obranné schopnosti jsou v důsledku léčby Vincristinem obvykle utlumeny, může současné podání vakcín obsahujících živé viry posílit replikaci viru vakcíny a zvýraznit jejich nežádoucí účinky a (nebo) snížit též protilátkovou odpověď na tyto vakcíny. Léčba ozářením může zesílit periferní neurotoxicitu Vincristinu. 4.6. Těhotenství a kojení Užití v těhotenství: Po podání těhotné ženě může Vincristin způsobit poškození plodu. Neexistují žádné adekvátní, dobře kontrolované studie u těhotných žen. V případě, že byl přípravek užit v těhotenství nebo pacientka během jeho užívání otěhotněla, je třeba ji upozornit na možné riziko pro plod. U žen v plodném věku se léčba Vincristinem nezahajuje, dokud nebylo těhotenství vyloučeno, a je třeba je plně upozornit na závažné riziko pro plod, pokud by během léčby otěhotněly. Ženy v plodném věku je třeba poučit, aby během léčby Vincristinem bránily otěhotnění. Rovněž se doporučuje zamezit těhotenství po dobu 1 roku po dokončení chemoterapie. Během protinádorové chemoterapie se obecně doporučuje užívat nehormonální antikoncepci. Užití v době laktace: Vzhledem k riziku pro dítě se během léčby Vincristinem nedoporučuje kojit. 2/5
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neuvádí se. 4.8. Nežádoucí účinky Před podáním Vincristinu je třeba pacienty a (nebo) jejich rodiče (poručníky) informovat o možných nepříznivých projevech. Sulfát vincristinu je neurotoxin. Na rozdíl od většiny jiných chemoterapeutik se jeho hlavní toxické účinky týkají nervového systému. Obecně jsou nežádoucí účinky reverzibilní a závislé na dávkování. Nejběžnějším nežádoucím účinkem je ztráta vlasů, nejzávažnější jsou nežádoucí reakce neuromuskulárního původu. Bylo zjištěno, že nejcitlivější na neuropatické účinky Vincristinu jsou pacienti s lymfomy. Zdá se, že častější výskyt neuropatie souvisí spíše s nemocí než dávkou léku. Vyskytují se tyto nežádoucí účinky: Častá je neurotoxicita s projevy v oblasti senzorických, motorických anebo vegetativních funkcí (ztráta čití, parestezie, slabost, bolesti hlavy a v čelistech, obtíže s chůzí, dvojité vidění), dále hyperurikémie, akutní urikemická nefropatie, alopecie, zácpa. Méně časté jsou toxické poruchy CNS, hyponatrémie, syndrom přičítaný změnám v sekreci adiuretinu, úbytek hmotnosti, nauzea, zvracení, urtikarie. Zřídka se objeví leukopenie, trombocytopenie, stomatitida. Při kombinaci vinkristinu s dalšími chemoterapeutiky se může vyvinout azoospermie a amenorea. Jakmile by se objevily neurotoxické příznaky, je nutno další podávání Vincristinu ukončit. 4.9. Předávkování Vzhledem k tomu, že neexistuje žádné antidotum sulfátu vincristinu, je předávkování třeba zabránit všemi prostředky. Následující pokyny jsou návodem, jak se vyhnout předávkování: - chemoterapie smí být podávána jen pod dohledem lékaře zkušeného v oboru chemoterapie zhoubných nádorů; - zajištění řádného průběhu terapie a zvládnutí eventuálních komplikací vyžaduje pohotovou dostupnost odpovídajícího diagnostického a terapeutického vybavení; - dávkování se musí pečlivě vypočítat v mg/kg nebo mg/m2 a zapsat do tabulky. Tabulka musí zahrnovat celkovou dávku vyjádřenou jako koncentrace v celkovém objemu, který má být podán. Nežádoucí účinky Vincristinu jsou závislé na dávce a po předávkování se objeví ve vystupňované podobě. Z toxických projevů hrozí především neurotoxicita a konvulze, později paralytický ileus a leukopenie. Neexistuje žádné antidotum. Léčba je symptomatická a podpůrná. Podpůrná terapie při předávkování zahrnuje i podání antikonvulzív (fenobarbital), klyzmata (k prevenci ileu), monitorování kardiovaskulárních funkcí a pravidelné kontroly krevního obrazu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum. ATC skupina: L01CA02 3/5
Vincristin je cytostatikum. Vinkristin je rostlinný alkaloid z Catharanthus roseus. Reverzibilně blokuje mitózu v metafázi. Váže se na mikrotubuly a zabraňuje vzniku dělícího vřeténka. V nádorových buňkách selektivně inhibuje reparační mechanismy DNA a inhibicí DNA-dependentní RNApolymerázy inhibuje syntézu RNA. V kultuře Hela-buněk in vitro nízké dávky poškozují dělící vřeténka, vyšší dávky vyvolávají pyknomitózu a pyknózu. Cytotoxický účinek vinkristinu se projeví i výronem kapek cytoplazmy v buněčných kulturách. Prahová dávka pro zástavu mitóz je 10 na -4 mikrogram/ml. Účinnost vinkristinu jako první prokázali Johnson a Armstrong r. 1963 na myší leukémii P-1534 a na mnoha dalších ascitických i solidních formách transplantabilních tumorů u hlodavců. Nejdůležitější tumory u hlodavců jsou: NK/Ly ascitický tumor, leukémie AK, L-1210 a P-388, Ehrlichův ascitický tumor, Yoshidův sarkom a Novikovův hepatom. Účinná denní intraperitoneální dávka v těchto testech se pohybuje mezi 0,05 a 0,3 mg/kg. Tyto dávky vinkristinu významně prodloužily přežití zvířat s leukemiemi a s ascitickými tumory a zřetelně blokovaly růst transplantovaných solidních nádorů. Mírná inhibice růstu nastala u Guérinova subkutánního karcinomu a Walkerova subkutánního karcinomu. Při intraperitoneálním podání vinkristinu byla inhibice více než 50%. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti U člověka je eliminace třífázová, s poločasy 4 až 5 minut, 2 až 3 hodiny a 19 až 155 hodin. Vazba na erytrocyty a plazmatické proteiny je intenzívní. Distribuční objem i terminální eliminační poločas jeví velice značnou interindividuální variabilitu. Vinkristin se metabolizuje v játrech a vylučuje především žlučí. V moči se objeví pouze 10-20% injikovaného množství. Při studiích farmakokinetiky vinkristinu u pacientů s tumory kinetika vinkristinu odpovídala tříkompartmentovému modelu, v němž první kompartment reprezentoval plazmatický objem, druhý kompartment dobře prokrvené tkáně a třetí kompartment těžko dostupné tkáně. Poločasy eliminace ve fázích alfa, beta a gama byly 2,64 minut, 34,5 minut a 942 minuty. Zdánlivý distribuční objem kompartmentů byl 2,85 litrů, 13,95 litrů a 125,68 litrů a v terminální gama-fázi byla distribuce látky v jednotlivých kompartmentech (1-2-3) 2,11%, 8,78% a 89,11%. Rozsáhlý třetí kompartment a pomalý pokles v gama-fázi spolu s nízkou eliminační konstantou v této fázi ukazuje na extenzívní vazbu vinkristinu s velice pomalým uvolňováním. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V pokusech na zvířeti po jednotlivé dávce LD50 a vyšší vzniká paralýza zadních končetin a močového měchýře, ubývání na váze, průjem a atrofie sleziny. Histologická vyšetření ukázala destrukci lymfoidní tkáně a těžké poškození střevní stěny a sliznice. Při subchronickém sledování toxických účinků vinkristinu u opic (i u člověka) se ukázalo, že nejcitlivější cílový orgán je periferní nervový systém, po něm střevní stěna kosterní svalstvo. Nejvýraznější změna hemopoetického systému u zvířat po podávání vinkristinu je deprese tvorby granulocytů, po vyšších dávkách vzniká i trombocytopénie. Nízké dávky vinkristinu vyvolávají u potkanů a myší trombocytózu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek 4/5
Propylparaben, síran zinečnatý, methylparaben, monohydrát glukonanu vápenatého, ethanol 96%, voda na injekci 6.2. Inkompatibility Injekční roztok vincristinu se nikdy nesmí mísit s jakoukoli jinou látkou anebo roztokem vyjma 0,9% roztoku chloridu sodného anebo roztoku glukózy. 6.3. Doba použitelnosti 18 měsíců 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce při teplotě 2-8 C, chraňte před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Velikost balení: 1 x 1 ml Obal: zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, šedá pryžová zátka, Al uzávěr, PP fialový kryt, příbalová informace v českém jazyce, papírová skládačka. Velikost balení: 5 x 1 ml Obal: zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, šedá pryžová zátka, Al uzávěr, PP fialový kryt, papírová vložka, papírová skládačka. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Pouze k intravenózní injekci nebo infuzi. Je třeba řídit se všemi předpisy platnými pro zacházení s antitumorózními látkami. S jakýmkoli zbývajícím množstvím cytostatika se musí zacházet jako s nebezpečným odpadem, stejně tak jako s injekčními jehlami a soupravami, kontaminovanými cytostatikem. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc., Gyömröi út 19-21, 1103 Budapešť,, Maďarsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/557/99-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 25.08.1999 / 17.12. 2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.12. 2008 5/5