Oponentský posudek disertační práce Téma: Individualizace radikality operační léčby časných stádií karcinomů děložního hrdla. Doktorand: MUDr. Ivana Semerádová (roz. Pinkavová) Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně Obor: Onkologie Školitel: MUDr. Josef Chovanec, Ph.D. Předložená disertační práce si klade za cíl stanovit přesnost stagingového a restagingového cíleného ultrazvukového vyšetření (UZV) oblasti hrdla a těla děložního a paracervikálních struktur u pacientek s časnými stádii karcinomu děložního hrdla (kl. st. IB2-IIB), u kterých je zvažována/realizována předoperační chemoterapie. Jedná se o velmi aktuální téma minimálně ze dvou příčin: 1. v posledních letech je hlavním trendem chirurgické léčby snižování rozsahu radikálních operačních výkonů u nízce rizikových časných karcinomů děložního hrdla, ať již z důvodů minimalizace pozdních komplikací při zachování onkologické bezpečnosti léčby, nebo pro zachování fertilitu pacientky; 2. za standardní zobrazovací metodu se ve výše uvedené indikaci donedávna považovala pouze počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI), přičemž posledně jmenovaná metoda byla nezastupitelná zejména u vysocelokalizovaných nádorů a při neoadjuvantní strategii léčby. Přestože je ultrazvukové vyšetření stále metodou do značné míry závislou na zkušenosti vyšetřujícího, technologický rozvoj ultrazvukové a dopplerovské techniky a jejího programového vybavení vedl ke vzniku přístrojů takových kvalit, které umožňují přesně zobrazit strukturu vyšetřované tkáně a současně omezit interindividuální variabilitu mezi lékaři provádějícími tyto výkony. Otázka nahrazení MRI a CT vyšetření pánve kombinovaným UZV a dopplerovským vyšetřením (trans-abdominální, vaginální a rektální UZV) je tedy na místě i z pohledu zrychlení proveditelnosti (re-) stagingového vyšetření, snížení zátěže pacientky (vyhnutí se RTG záření, kontrastní látce, tísni a klaustrofobickým pocitům) a snížení ekonomických nákladů. 1
K dosažení stanoveného cíle byly vytvořeny dvě studie. Studie A srovnávající přesnost transrektálního ultrazvukového vyšetření (TRUS) a MRI vyšetření ve stanovení velikosti primárního nádoru a jeho rezidua po aplikaci neoadjuvantní chemoterapie, přičemž v případě rezidua byla k dispozici jeho skutečná velikost určená patologem při histologickém vyšetření. Studie B hodnotící přesnost peroperačního transvaginálního ultrazvukového vyšetření pro stanovení kraniální hranice tumoru (peroperační ultrazvuková navigace). Do první studie, která předpokládala provedení párového TRUS a MRI před a po neoadjuvantní léčbě, bylo zařazeno 42 žen, z toho 30 hodnotitelných, do druhé studie 15 pacientek. Byť se uvedené počty mohou zdát nízké, vzhledem ke zvolené indikaci a náročnosti realizace obou studií, na ně nelze nahlížet pouze tímto pohledem. Z hlediska detekce přítomnosti reziduálního nádoru po neoadjuvantní léčbě, potvrdila práce doktorandky stejnou pozitivní prediktivní hodnotu pro obě metody, byť s vyšší falešnou pozitivitou UZV vyšetření. Naopak, pouze ultrazvukem stanovené velikosti a objemy nádoru byly ve statisticky významné shodě s reálnými parametry nádoru při jeho histologickém vyšetření. Peroperační transvaginální UZV současně dosáhl vysoké přesnosti při určení kraniální hranice nádoru, a to zejména u menších a nepředléčených nádorů. Tyto výsledky jsou v souladu se zkušenostmi publikovanými i jinými autory. Nespornou výhodou autorčiny práce je však použití standardního protokolu pro vyšetření nádoru oběma zobrazovacími metodami (UZV i MRI) i při histologickém zpracování tkáně a jejím vyšetření a kompletnost získaných dat. Pro individualizaci chirurgické léčby má právě přesné stanovení velikosti tumoru a jeho hranice zásadní význam. Dosažené výsledky tak dávají předpoklad pro použití UZV vyšetření v individualizaci chirurgické léčby časných stádií karcinomu děložního hrdla na pracovištích disponujících technikou potřebné kvality a dostatečně erudovaným personálem. A) Hodnocení formální stránky disertační práce Celá práce je zpracována velmi přehledně a srozumitelně, k čemuž přispívá 8 obrázků a 6 tabulek, a používá správnou terminologii. Struktura práce, její grafická úprava a členění vlastního textu odpovídá požadavkům formulovaných ve Směrnici děkana (LF MU) č. 3/2013 (dále jen směrnice). Velmi oceňuji, že se nevyskytují žádné pravopisné chyby, tedy ani překlepy. 2
K formální stránce práce mám následující připomínky: 1) Celá disertační práce, tj. včetně citovaných zdrojů, abstrakt a všech nezbytných příloh a prohlášení má celkem 67 stran, z toho 8 prázdných, reálně tedy pouze 59 stran se 106 673 znaky (včetně mezer). Vlastní text disertace, definovaný výše uvedenou směrnicí, má pouze 38 stran a 74 357 znaků, což je nezvykle málo na to, že se nejedná o disertační práci typu komentovaného souboru prací. I přesto tato disertační práce splňuje v tomto směru vágní kritéria směrnice. (Pozn.: Ona neurčitost směrnice spočívá ve skutečnosti, že nelze s jistotou říci, k čemu se požadavek na min. počet 50 normostran a 100 000 znaků včetně mezer váže. Zda k vlastnímu textu, tak jak je popisováno v článku č. 4 uvedené směrnice, který se týká komentovaných souborů prací, nebo k rozsahu celé disertační práce, jak dle mého názoru vyplývá z článku č. 2). 2) Abstrakt disertační práce neodpovídá požadavkům směrnici, neboť nemá předepsanou strukturu. 3) Způsob uvádění bibliografických citací v textu se neřídí směrnicí, ani neodpovídá příslušné české státní normě ČSN ISO 690 (01 0197). Bibliografické citace, psané běžným písmem, jsou v kulatých závorkách až za interpunkčním znaménkem označujícím konec věty. Z tohoto pohledu tedy stojí na začátku věty nové. Kritický musím být i ke způsobu použití citovaných zdrojů. Za prvé, disertační práce obsahuje na několika místech relativně příliš dlouhé úseky, ke kterým je deklarován pouze jeden nebo dva bibliografické zdroje nebo žádný (např. kapitola 1.4 a část kap. 1.5 téměř 2 normostrany - ref. č. 7; kapitoly 1.6.2, 1.6.2.1 až 1.6.2.6. celkem 3 normostrany ref. č. 15 a 16; kapitoly 1.7 a 1.8.2 bez citačního odkazu). Za druhé, na 18 stranách úvodní kapitoly č. 1 je reference číslo 3 použita celkem 13x a reference č. 4 celkem 7x. Obě reference přitom odkazují na rozsáhlé onkogynekologické monografie (616 a 1138 stran) bez bližší specifikace citovaných kapitol nebo stran, což stěžuje případnou identifikaci původního zdroje. 4) U většiny obrázků chybí buď označení původu zdroje nebo vyjádření, že se jedná o vlastní tvorbu, přičemž u obrázků č. 3 a 6 to nelze ani odhadnout. 3
B) Hodnocení obsahové (vědecké) části disertační práce. Úvodní část obsahuje všechny informace nezbytné k pochopení studované problematiky. Autorka pracuje vesměs s recentními odbornými publikacemi a dalšími informačními zdroji. Jednoznačně jsou formulovány cíle práce, jsou uvedeny a srozumitelně popsány všechny použité metody. Dosažené výsledky jsou přehledně zpracovány, vyhodnoceny pomocí relevantních statistických metod a diskutovány. V rámci odborně velmi dobře vedené diskuze jsou vlastní výsledky konfrontovány i s podobnými pracemi jiných autorů. Doktorandka doložila seznam 10 vlastních peer-review recenzovaných publikací, které všechny mají vztah k tématu disertační práce, z nichž 7 bylo v časopisech s impakt faktorem (IF) a u jedné takové je první autorkou. Z publikací je zřejmé, že se jako erudovaná odbornice podílela i na realizaci nadnárodních multicentrických studií, hodnotících postavení MRI a UZV v diagnostice karcinomů děložního hrdla. K vědecké části práce mám následující připomínky: 1) V části věnované epidemiologii nádorů děložního hrdla autorka udává, že nejvyšší peak incidence je ve třetí a čtvrté dekádě života a odkazuje na obrázek č. 2, který zobrazuje počty případů v jednotlivých věkových kategoriích v ČR tak, jak jsou hlášeny do Národního onkologického registru. Z obrázku však jednoznačně vyplývá, že nejvyšší incidence je dosaženo v páté dekádě života (tj. u žen ve věku mezi 40. až 49. lety). Který údaj o věkové kategorii s nejvyšší incidencí nádorů děložního hrdla je tedy správný? 2) V části věnované patogenezi autorka uvádí, že perzistující infekce vysoce rizikovými onkogenními genotypy HPV je nezbytným, avšak ne dostačujícím faktorem... pro vznik karcinomu. Jako nezbytné pro tento proces pak považuje působení kofaktorů, mezi které řadí např.: kouření tabáku, časné koitarché, promiskuitu nebo existenci dalších sexuálně přenosných onemocnění. Může autorka blíže vysvětlit proč infekce výše uvedenými vysoce rizikovými onkogenními genotypy HPV není dostatečná pro vznik karcinomu a jakými mechanismy k tomu přispívají vyjmenované kofaktory? 4
3) Individualizace chirurgické léčby, ve smyslu zmenšení rozsahu radikálního operačního výkonu, je zvažována zejména u pacientek s časnými stádii nízce rizikových karcinomů hrdla děložního, které v době diagnózy onemocnění nemají naplněny své reprodukční plány a požadují léčbu se zachováním fertility. Studovaným postupem, kterým lze dosáhnout předoperačního zmenšení rozsahu tumoru je podání neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny a ifosfamidu nebo cisplatiny a paklitaxelu. Jak cisplatina, tak ifosfamid působí silným alkylačním účinkem a patří obecně k cytostatikům způsobujícím poruchy fertility. Může doktorandka popsat jakých kumulativních dávek uvedených cytostatik bylo v jejím souboru dosaženo (nebo je při neoadjuvanci běžně dosahováno) a zda pro uvedené dávky existují informace o korespondujícím riziku poruchy fertility, případně o jejich teratogenitě? Jaká opatření jsou přijímána k prevenci iatrogenní poruchy fertility a jaká doporučení jsou sdělena ženám stran plánování těhotenství po takové léčbě? 4) Existují při kombinovaném UZV a dopplerovském vyšetření nádorů děložního hrdla patrné rozdíly mezi adenokarcinomy a spinocelulárními karcinomy? 5) Z výsledků studie A vyplývá, že byla zjištěna statisticky významná shoda mezi velikostí nádoru děložního hrdla stanovenou pomocí transrektální sonografie (TRUS) a při histologickém vyšetření resekátu. Současně byl zaznamenán menší rozptyl naměřených hodnot získaných z vyšetření TRUS než z MRI, ve srovnání s výsledky z histologického vyšetření. Tyto výsledky by mohly hovořit ve prospěch TRUS vyšetření. Současně autorka uvádí, že nespornou výhodou předložené práce je použití standardního protokolu pro vyšetření nádoru oběma zobrazovacími metodami (TRUS i MRI) i při histologickém zpracování tkáně a jejím vyšetření. Může autorka popsat protokol studie A a sdělit, zda obsahoval i harmonogram pro realizaci TRUS a MRI, včetně jejich vzájemné časové posloupnosti a vztahu k době zahájení a ukončení poslední aplikace chemoterapie? Jak byl tento protokol dodržen v praxi (měly všechny pacientky TRUS a MRI přesně v dny stanovené protokolem)? Mohlo by za vyššími rozptyly hodnot MRI stát případné nedodržení jednotných termínů pro provedení předoperačního MRI? Mohl by být vyšší průměr hodnot největších rozměrů nádorů získaných při předoperačním MRI (ve srovnání s TRUS) způsobený vícedenním předřazením MRI vyšetření před TRUS? Prosím o prezentaci časů realizace před- a poléčebných MRI a TRUS v souboru (D0 = den operace). 5
6) Při zpracování výsledků byla použita i řada pokročilých statistických metod (např. korelace, ANOVA a metody pro odhad shod jednotlivých měření velikosti nádoru). V disertační práci však není uvedena osoba zodpovědná za tyto metody, pokud to nebyla autorka sama. Kdo byl zodpovědný za statistické analýzy? V závěru svého hodnocení disertační práce MUDr. Ivany Semerádové (roz. Pinkavové) konstatuji, že práce splnila požadované parametry na ni kladené v daném oboru, má vysokou úroveň po stránce obsahové a předkládá nové originální vědecké poznatky pro využití ultrazvukových zobrazovacích metod k individualizaci rozsahu radikality operační léčby časných stádií karcinomu děložního hrdla. Po formální stránce má práce četné nedostatky, kterým šlo jednoduše předejít. Zodpovědnost za tento stav však přičítám jednoznačně školiteli! Na doložené disertační práci a publikační aktivitě prokázala doktorandka tvůrčím způsobem své vědecké kvality a schopnost samostatné i týmové spolupráce, což považuji za stejně důležité. Doporučuji disertační práci MUDr. Ivany Semerádové (roz. Pinkavové) k obhajobě a udělení titulu Ph. D. V Brně, dne 15. 12. 2015 M a r e k S v o b o d a doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. Masarykův onkologický ústav Klinika komplexní onkologické péče a Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů Žlutý kopec 7, 656 53 Brno E.mail: msvoboda@mou.cz, tel.: 543134231 6