Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls4300/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zolpidem-ratiopharm 10 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Zolpidemi tartras 10 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky : monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách, z jedné strany vyraženo ZIM a 10. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Krátkodobá léčba insomnie. Benzodiazepiny nebo léčiva podobná benzodiazepinům jsou indikovány pouze v případech vážných poruch, které pacienta zneschopňují nebo vystavují extrémnímu stressu. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla trvat pokud možno nejkratší dobu. Obvykle délka léčby kolísá od několika dnů do dvou týdnů s maximem do čtyř týdnů včetně období postupného vysazování dávky. Proces vysazování přípravku musí být přizpůsoben podle individuálních potřeb pacienta. V některých případech může být nezbytné prodloužit léčbu za maximální hranici. Pokud k tomu dojde, je třeba znovu přehodnotit stav pacienta. Přípravek je třeba užít bezprostředně před ulehnutím do postele a zapít tekutinou. Dospělí Doporučená denní dávka pro dospělé pacienty je 10 mg bezprostředně před ulehnutím do postele. U pacientů starších nebo oslabených, kteří mohou být zvlášť senzitivní vůči účinku zolpidemu, a u pacientů s jaterní insuficiencí, kteří nevylučují léčivou látku stejně rychle jako zdraví lidé, se doporučuje dávka 5 mg. Tato dávka může být zvýšena na 10 mg pouze v případě, že klinická odpověď není dostatečná a přípravek je dobře tolerován. Celková denní dávka zolpidemu by neměla u žádného pacienta přesáhnout 10 mg. 4.3 Kontraindikace Vážná jaterní insuficience. Přecitlivělost na zolpidem nebo některou z pomocných látek přípravku. Syndrom spánkové apnoe. Myastenia gravis. Vážná respirační insuficience. Děti a mladiství do 18 let věku. 1/7
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Obecně Pokud je to možné, měla by být příčina insomnie identifikována a faktory podílející se na jejím vzniku by měly být léčeny dříve než je předepsáno hypnotikum. Pokud nedojde ke zmírnění insomnie po 7-14 dnech léčby, může to indikovat přítomnost primárního psychického nebo fyzického onemocnění, které by mělo být diagnostikováno. Obecné informace týkající se účinků pozorovaných po podání benzodiazepinů a benzodiazepinům podobných léčiv, které je třeba vzít v úvahu při předepisování přípravku, jsou popsány níže. Tolerance Po opakovaném podání po dobu několika týdnů může dojít k poklesu hypnotického účinku krátkodobě působících benzodiazepinů a benzodiazepinům podobných léčiv. Závislost Užívání benzodiazepinů a benzodiazepinům podobných léčiv může vést k rozvoji fyzické a psychické závislosti na tyto látky. Riziko závislosti se zvyšuje s dávkou a trváním léčby a je větší u pacientů s abusem alkoholu nebo drog v anamnéze. Pokud se vyvine fyzická závislost, může náhlé ukončení léčby způsobit abstinenční příznaky. Ty se mohou projevit bolestmi hlavy nebo svalů, extrémní úzkostí a tenzí, neklidem, zmateností, předrážděností a insomnií. Ve vážných případech se mohou objevit příznaky jako derealizace, depersonalizace, hyperakuze, necitlivost a brnění končetin, hypersenzitivita na světlo, hluk a fyzický kontakt, halucinace nebo epileptické záchvaty. Návrat nespavosti Po vysazení hypnotik se mohou přechodně a s větší intenzitou objevit příznaky, které původně vedly k léčbě benzodiazepiny a benzodiazepinům podobnými látkami. Mohou též být spojeny s dalšími reakcemi včetně změn nálady, anxiety nebo únavnosti. Důležité je pacienta informovat o této možnosti a minimalizovat tak jeho obavy, pokud po vysazení léčiva k těmto příznakům dojde. Existují důkazy, že u benzodiazepinů a benzodiazepinům podobných látek s krátkodobým účinkem se mohou abstinenční příznaky manifestovat i v průběhu intervalu mezi dávkami, zejména jde-li o vysoké dávky. Jelikož se příznaky z vysazení přípravku mohou nejčastěji vyskytnout po prudkém přerušení léčby, doporučuje se snižovat dávky postupně. Trvání léčby Trvání léčby mělo být podle možnosti co nejkratší (viz. bod 4.2) a nemělo by přesáhnout 4 týdny včetně postupného snižování dávky. Prodloužení léčby za tuto hranici vyžaduje předchozí přehodnocení stavu pacienta. Je vhodné informovat pacienta při zahájení léčby, že tato léčba bude mít limitované trvání. Amnézie Benzodiazepiny a léčiva podobná benzodiazepinům mohou navodit anterográdní amnézii. Tento příznak se obvykle projeví několik hodin po požití přípravku. V zájmu snížení tohoto rizika by mělo být zajištěno, že pacient bude moci spát nepřetržitě 7-8 hodin (viz bod 4.8). Psychiatrické a paradoxní reakce Při užívání benzodiazepinů a benzodiazepinům podobných léčiv se mohou objevit různé reakce jako únavnost, agitace, iritabilita, agresivita, bludy, vztek, noční děsy, halucinace, psychózy, somnambulizmus, nevhodné chování, zvýšení nespavosti a jiné poruchy chování. 2/7
Pokud se tyto reakce objeví, měla by být léčba přípravkem přerušena. Uvedené reakce se mohou mnohem častěji objevit ve stáří. Specifické skupiny pacientů Starší a oslabení pacienti by měli užívat nižší dávky: viz doporučené dávkování (viz bod 4.2). Vzhledem k myorelaxačnímu účinku může dojít k pádům a ke zlomeninám kyčlí, zejména u starších pacientů, pokud vstávají v průběhu noci. Ačkoli u pacientů s renální insuficiencí není nutná úprava dávky, přesto je třeba opatrnosti. Zolpidem by měl být podáván opatrně i pacientům s chronickou respirační nedostatečností, jelikož benzodiazepiny mohou narušit respirační funkce. Rovněž je třeba vzít v úvahu, že anxieta nebo agitovanost jsou popisovány jako příznaky dekompenzované respirační insuficience. Benzodiazepiny a léčiva podobná benzodiazepinům nejsou indikovány u pacientů s vážnou jaterní insuficiencí, jelikož mohou navodit encefalopatii. Užívání u pacientů s psychotickým onemocněním: Benzodiazepiny a látky podobné benzodiazepinům se nedoporučují k primární léčbě. Užívání u depresí: Přestože nebyly prokázány významné klinické, farmakokinetické a farmakodynamické interakce se SSRI, měl by být zolpidem podáván s velkou opatrností pacientům s příznaky deprese. V těchto případech se mohou objevit suicidiální tendence. Vzhledem k možnosti záměrného předávkování se doporučuje, aby tito pacienti měli k dispozici co nejmenší potřebné zásoby přípravku. Benzodiazepiny a léčiva podobná benzodiazepinům by neměly být užívány samostatně k léčbě deprese nebo anxiety spojené s depresí (u těchto pacientů mohou vyprovokovat suicidium). Užívání u pacientů s abusem alkoholu v anamnéze: Benzodiazepiny a léčiva podobná benzodiazepinům by těmto pacientů měly být podávány s mimořádnou opatrností. Pokud tito pacienti užívají zolpidem, měli by být pod pečlivým dohledem kvůli riziku návyku a psychické závislosti. Přípravek obsahuje laktózu, proto by neměl být užíván pacienty s následujícími hereditárními problémy: galaktózová intolerance, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nedoporučuje se současné užívání přípravku a konzumace alkoholu, jelikož by došlo k zesílení sedativního účinku. Tím by byla ovlivněna schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Společné užívání zolpidemu s jinými látkami působícími depresi CNS vyžaduje velkou opatrnost (viz bod 4.4). K zesílení centrálně depresivního účinku může dojít při současném užívání s antipsychotiky (neuroleptiky), hypnotiky, anxiolytiky/sedativy/svalovými relaxancii, antidepresivy, narkotickými analgetiky, antiepileptiky, anestetiky a sedativními antihistaminiky (viz bod 4.8 a 5.1). V případě narkotických analgetik se může objevit zvýšená euforie vedoucí ke zvýšené psychické závislosti. 3/7
Zolpidem je metabolizován enzymy ze skupiny cytochromu P450. Hlavním enzymem je CYP3A4. Rifampicin indukuje metabolizmus zolpidemu a tím způsobuje asi 60% redukci jeho maximální plazmatické koncentrace a možné snížení účinnosti. Podobný účinek lze očekávat i u jiných silných induktorů enzymů cytochromu P450. Látky, které inhibují jaterní enzymy (zejména CYP3A4) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace a zvyšovat aktivitu zolpidemu. Nicméně při současném podání zolpidemu s itrakonazolem (inhibitor CYP3A4) nedošlo k signifikantním změnám farmakokinetických a farmakodynamických účinků. Klinická významnost těchto výsledků není známá. 4.6 Těhotenství a kojení Dosud nejsou k dispozici data umožňující stanovit bezpečnost podávání přípravku během těhotenství a kojení. Ačkoliv studie na zvířatech neprokázaly teratogenní ani embryotoxické účinky zolpidemu, bezpečnost přípravku v období těhotenství u lidí nebyla stanovena. Proto by zolpidem neměl být užíván v těhotenství, zejména v prvním trimestru. Pokud je přípravek předepisován ženě ve fertilním věku, měla by být upozorněna, že v případě potvrzené nebo suspektní gravidity by měla kontaktovat svého lékaře z důvodu přerušení léčby. Pokud je ze závažného zdravotního důvodu zolpidem podáván v pozdní fázi těhotenství nebo během porodu, lze očekávat účinky zolpidemu na novorozence, projevující se hypotermií, hypotonií a mírnou respirační depresí. U dětí narozených matkám, které chronicky užívají benzodiazepiny nebo léčiva podobná benzodiazepinům během pozdních fází těhotenství, se mohou v postnatálním období vyvinout abstinenční příznaky jako výsledek fyzické závislosti. Zolpidem přechází v minimálním množství do mateřského mléka. Proto by neměl být užíván kojícími ženami, jelikož jeho vliv na dítě nebyl sledován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů může být nepříznivě ovlivněna sedací, amnézií, poruchou koncentrace a zhoršením svalových funkcí. Pokud je doba spánku nedostatečná, pravděpodobnost zhoršení pozornosti je vyšší (viz bod 4.5). 4.8 Nežádoucí účinky Tyto účinky jsou spojeny s individuální senzitivitou a objevují se mnohem častěji do 1 hodiny od podání, pokud pacient okamžitě neulehne do postele (viz bod 4.5). Časté nežádoucí účinky (>1/100) Ospalost během následujícího dne, bolesti hlavy, závratě, citová otupělost, snížená čilost, zmatenost, gastrointestinální poruchy (diarea, nausea, vomitus), dvojité vidění, kožní reakce, amnézie. Méně časté nežádoucí účinky (>1/1000, <1/100) Únava, svalová slabost, ataxie Vzácné nežádoucí účinky (<1/1000) Snížení libida, paradoxní reakce. 4/7
Uvedené příznaky se objevují především na počátku léčby a obvykle vymizí při opakovaném podáním. Amnézie Anterográdní amnézie se může objevit při terapeutických dávkách a riziko se zvyšuje se zvýšením dávky. Amnestické účinky mohou být spojeny s nevhodným chováním. (viz bod 4.4). Deprese Pre-existující deprese se může manifestovat v průběhu léčby benzodiazepiny nebo léčivy podobnými benzodiazepinům (viz bod 4.4). Psychiatrické a paradoxní reakce Při užívání benzodiazepinů a benzodiazepinům podobných léčiv se mohou objevit různé reakce jako únavnost, agitace, iritabilita, agresivita, bludy, vztek, noční děsy, halucinace, psychózy, nevhodné chování a jiné nežádoucí poruchy chování. Uvedené reakce se mohou mnohem častěji objevit ve stáří (viz bod 4.4). Závislost Užívání přípravku (dokonce i v terapeutických dávkách) může vést k fyzické závislosti : přerušení léčby může vyvolat abstinenční příznaky nebo návrat nespavosti (viz bod 4.4). Rovněž se může vyvinout psychická závislost. Abusus byl popsán u osob závislých na více lécích současně. 4.9 Předávkování Ve zprávách o předávkování samotným zolpidemem se popisují poruchy vědomí od somnolence po lehké koma. Po předávkování množstvím do 400 mg zolpidemu, což je 40-ti násobek doporučené dávky, došlo vždy k úplnému uzdravení. Při předávkování by měla být zahájena obvyklá symptomatická a podpůrná léčba. Pokud je vhodné, měl by být neprodleně proveden výplach žaludku. Podle potřeby by měly být intravenózně doplněny tekutiny. Pokud není výplach žaludku již vhodný, podá se aktivní uhlí na zamezení absorpce. Současně je třeba uvažovat o monitoringu respiračních a kardiovaskulárních funkcí. Sedativa by neměla být podána, i když se objeví excitace. Pokud jsou pozorovány vážné symptomy, mělo by se uvažovat o podání flumazenilu. Při předávkování jakýmkoliv lékem by se mělo vzít v úvahu, že by mohlo jít o předávkování více léky. Vzhledem k velkému distribučnímu objemu zolpidemu a jeho vazbě na bílkoviny nejsou opatření jako hemodialýza nebo forsírovaná diuréza efektivní. Studie u hemodialyzovaných pacientů s renální insuficiencí užívajících terapeutické dávky zolpidemu prokázala, že zolpidem není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Hypnotikum, sedativum, léčiva podobná benzodiazepinům ATC kód: N05CF02. 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Zolpidem, imidazopyridin je benzodiazeminu podobné hypnotikum. Experimentální studie prokázaly jeho sedativní účinek v nižších dávkách, než jsou potřebné pro dosažení antikonvulzivního, myorelaxačního a anxiolytického účinku. Tyto účinky souvisí se specifickou agonistickou aktivitou na centrální receptory patřící k GABA-omega (BZ1 & BZ2) komplexu makromolekulárních receptorů, které modulují otevírání kanálu pro chloridové 5/7
ionty. Zolpidem působí primárně na omega (BZ1) subtyp receptorů. Klinická významnost tohoto jevu není známa. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Zolpidem je rychle absorbován a má i rychlý nástup hypnotického účinku. Biologická dostupnost po perorálním podání je 70%. V terapeutickém rozmezí je jeho kinetika lineární. Terapeutická plazmatická hladina je v rozmezí 80-200 ng/ml. Vrchol plazmatické koncentrace je dosažen za 0,5 3 hodiny po podání. Distribuce Distribuční objem u dospělých je 0,54 l/kg a ve stáří je snížen na 0,34 l/kg. Zolpidem se z 92% váže na plazmatické bílkoviny. First-pass efekt v játrech je asi 35%. Opakované podání zolpidemu nemá vliv na vazbu na bílkoviny a jeho metabolity neinterferují se zolpidemem na vazebných místech. Eliminace Eliminační poločas je krátký s průměrem 2,4 hod. a účinek trvá 6 hodin. Všechny metabolity jsou farmakologicky inaktivní a jsou eliminovány močí (56%) a stolicí (37%). Podle výsledků studií není zolpidem dialyzovatelný. Specifické skupiny pacientů U pacientů s renální insuficiencí je pozorováno mírné snížení clearance (nezávisle na možné dialýze). Další farmakokinetické parametry zůstávají nezměněny. U starších pacientů a pacientů s jaterní insuficiencí je biologická dostupnost zolpidemu zvýšená. Clearance je snížená a eliminační poločas je prodloužený (asi 10 hodin). U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno 5-ti násobné zvětšení AUC a 3-násobné prodloužení poločasu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické účinky byly pozorovány při dávkách vyšších než maximální terapeutické dávky u lidí, proto údaje mají malou signifikanci pro klinické použití. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát, hypromelosa. Potah tablety: potahová soustava opadry Y-1-7000 bílá (hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý E171). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 36 měsíců. 6.4 Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6/7
6.5 Druh obalu a velikost balení Bílý neprůhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička Bílá neprůhledná HDPE lahvička s vatovou výplní zapečetěná Al fólií, bílý neprůhledný bezpečnostní PP šroubovací uzávěr, krabička Blistr: 4, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 100, 500 tablet HDPE lahvička: 30, 100, 500 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 57/248/03-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30.7.2003 / 15.6. 2011 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 15.6. 2011 7/7