Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls55187/2009, a příloha k sp.zn.: sukls52328/2011, sukls221629/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU HERPESIN 250 Prášek pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: aciclovirum 250 mg ve formě aciclovirum natricum 274,4 mg v 1 injekční lahvičce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro infuzní roztok Bílý až slabě nažloutlý lyofilizát 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba těžkých kožních a slizničních forem infekcí vyvolaných virem herpes simplex typu I a II, léčba encefalitidy vyvolané virem herpes simplex a těžkých infekcí vyvolaných virem varicella zoster, především generalizovaných nebo u pacientů s vrozeným či sekundárním imunodeficitem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Pacientům s infekcí herpes simplex typu I a II s normální nebo sníženou imunologickou odpovědí a pacientům s pásovým oparem s normální imunologickou odpovědí se HERPESIN 250 obvykle aplikuje v dávce 5 mg/kg každých 8 hodin. Terapie se provádí po dobu 5 7 dní u dospělých pacientů s normální funkcí ledvin. (viz Dávkování při poškození ledvin) Pacientům s infekcí varicella zoster se sníženou imunologickou odpovědí se HERPESIN 250 aplikuje obvykle v dávce 10 mg/kg každých 8 hodin po dobu 7 dní u dospělých pacientů s normální funkcí ledvin. (viz Dávkování při poškození ledvin). 1/9
U obézních pacientů, léčených aciklovirem intravenózně, je dosaženo vyšších plazmatických koncentrací v závislosti na jejich aktuální tělesné hmotnosti (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti) Mělo by se proto zvážit snížení dávky u obézních pacientů a to zvláště u těch s poškozením ledvin nebo starších. Maximální dávka 500 mg/m 2 každých 8 hodin by neměla být u žádného pacienta překročena. Pacientům s encefalitidou vyvolanou virem herpes simplex se podává 10 mg/kg každých 8 hodin po dobu 10 dní. Způsob podání Pomalá intravenózní infuze po dobu nejméně 60 minut. Intravenózní. léčba aciklovirem obvykle trvá 5 dní, ale je možné ji upravit podle stavu pacienta a odpovědi na léčbu. Léčba herpetické encefalitidy obvykle trvá 10 dní. Léčba neonatálního herpes obvykle trvá 14 dní u mukokutánní formy (infekce kůže, očí a úst) a 21 dní u diseminované infekce nebo postižení CNS. Doba profylaktického intravenózního. podávání acikloviru je určena dobou trvání rizikového období. Dávkování u dětí: Dávka acikloviru intravenózně u dětí od 3 měsíců do 12 let se vypočítá z plochy tělesného povrchu. Dětem ve věku od 3 měsíců infikovaných virem herpes simplex (vyjma herpetické encefalitidy) nebo varicella zoster se aciklovir podává intravenózně v dávkách 250 mg na m 2 plochy tělesného povrchu každých 8 hodin, pokud není poškozena funkce ledvin. U imunokompromitovaných dětí infikovaných virem varicella zoster nebo u dětí s herpetickou encefalitidou se aciklovir podává intravenózně v dávkách 500 mg/m 2 plochy tělesného povrchu každých 8 hodin, pokud není poškozena funkce ledvin. Dávkování acikloviru i.v. u novorozenců a kojenců do 3 měsíců se vypočítá podle tělesné hmotnosti. Doporučený léčebný režim u dětí léčených se známým nebo suspektním neonatálním herpesem je 20 mg acikloviru na 1 kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin i.v. po dobu 21 dní u diseminované infekce a postižení CNS nebo 14 dní u formy omezené na kůži a sliznice. U kojenců a dětí s poškozením funkce ledvin je nutné vhodně upravit dávkování podle stupně poškození ledvin (viz Dávkování při poškození ledvin). Dávkování u starších pacientů: U starších pacientů je nutné počítat s možností poškození ledvin a podle toho je třeba upravit dávkování (viz Dávkování při poškození ledvin níže). Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci. Dávkování při poškození ledvin: Opatrnosti je zapotřebí při intravenózním podávání acikloviru pacientům s poškozením funkce ledvin. Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci. Úprava dávkování u pacientů s poškozením ledvin se provádí na základě clearance kreatininu uváděné v ml/min u dospělých a dospívajících a v ml/min/1,73m 2 u kojenců a dětí do 13 let. Je doporučena následující úprava dávkování: 2/9
Úprava dávkování u dospělých a dospívajících: Clearance Dávkování kreatininu 25-50 ml/min Výše uvedená doporučená dávka (5 nebo10 mg/kg tělesné hmotnosti) se podává po 12 hodinách. 10-25 ml/min Výše uvedená doporučená dávka (5 nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti) se podává po 24 hodinách. 0 (anurie) - 10 U pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální ml/min dialýze (CAPD) se výše uvedená doporučená dávka (5 nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti) rozdělí do dvou dávek po 24 hodinách. U pacientů na hemodialýze se výše uvedená doporučená dávka (5 nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti) rozdělí do dvou dávek a podává se po 24 hodinách a po dialýze. Výše uvedená doporučená dávka (250 nebo 500 Výše uvedená doporučená dávka (250 nebo 500 Úprava dávkování u kojenců a dětí: Clearance Dávkování kreatininu 25-50 ml/min/1,73m 2 mg/m 2 plochy tělesného povrchu nebo 20 mg/kg tělesné hmotnosti) se podává po 12 hodinách. 10-25 ml/min/1,73m 2 mg/m 2 plochy tělesného povrchu nebo 20 mg/kg tělesné hmotnosti) se podává po 24 hodinách. 0 (anurický) - 10 ml/min/1,73m 2 U pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) se výše uvedená doporučená dávka (250 nebo 500 mg/m 2 plochy tělesného povrchu nebo 20 mg/kg tělesné hmotnosti) rozdělí do dvou dávek po 24 hodinách. U pacientů na hemodialýze se výše uvedená doporučená dávka (250 nebo 500 mg/m 2 plochy tělesného povrchu nebo 20 mg/kg tělesné hmotnosti) rozdělí do dvou dávek a podává se po 24 hodinách a po dialýze. Léčba přípravkem HERPESIN 250 musí být zahájena co nejdříve, od prvních příznaků onemocnění do 3 dnů, neboť pozdější nasazení léku nezkrátí průběh hojení. 4.3 Kontraindikace HERPESIN 250 je kontraindikován u nemocných přecitlivělých na aciklovir, nebo na valaciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. U těhotných a kojících žen je možné podávat aciklovir jen v nejnutnějších případech. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 3/9
Podávání přípravku pacientům s poruchou renálních funkcí a starším pacientům: Aciklovir je vylučován cestou renální clearance, proto musí být u pacientů s poruchou renálních funkcí dávka snížena (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). U starších pacientů je třeba vzít v úvahu možnost snížení funkcí ledvin, proto se má u této skupiny pacientů dávka snížit. U obou skupin, a to u starších pacientů a pacientů se sníženou funkcí ledvin je zvýšené riziko vývoje neurologických nežádoucích účinků, a proto má být výskyt těchto nežádoucích účinků pečlivě sledován. U hlášených případů byly tyto reakce při ukončení léčby vesměs reverzibilní (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Delší nebo opakovaná léčba aciklovirem u jedinců s těžkou poruchou imunity může vést k selekci virových kmenů s omezenou senzitivitou, které nemusí reagovat na pokračující léčbu aciklovirem (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). U pacientů s oslabenou imunitou byla popsána možnost vzniku rezistence a to je třeba brát v úvahu při stanovování dávky pro tyto pacienty. U pacientů, kteří dostávají vysoké dávky acikloviru ve formě i.v. infuze (např. u herpetické encefalitidy), je nutné věnovat zvýšenou pozornost zejména dehydratovaným pacientům a pacientům s jakoukoli poruchou renálních funkcí. Dávkování přípravku HERPESIN 250 musí být u pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin zvlášť upraveno, aby se vyloučilo hromadění acikloviru v krvi (viz 4.2). Po rekonstituci a naředění přípravku do infuze podle návodu má roztok přibližně ph 11 a smí být aplikován pouze výše uvedeným způsobem (nesmí být podán perorálně). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly pozorovány klinicky signifikantní lékové interakce. Aciklovir je primárně eliminován v nezměněném stavu močovými cestami, a to tubulární sekrecí. Některé přípravky podávané souběžně a jsou eliminované stejným mechanismem, mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci acikloviru. Probenecid a cimetidin zvyšují tímto mechanismem AUC systémově podávaného acikloviru a snižují renální clearance acikloviru. Avšak není zapotřebí dávkování upravovat pro široký terapeutický index acikloviru. Bylo prokázáno, že při paralelním podávání léků, které kompetují při vylučování s aciklovirem, dochází ke zvýšení AUC systémově podávaného acikloviru a jeho inaktivnho metabolitu mykofenolát-mofetilu, imunosupresvního agens užívaného u transplantovaných pacientů. Při podání acikloviru ve formě infuze s léky ovlivňujícími funkci ledvin (např. cyklosporin, takrolimus) se vyžaduje opatrnost (společně s monitorováním změn renálních funkcí). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita Viz Klinické studie v bodě 5.2 Těhotenství 4/9
Aciklovir se má užívat v průběhu těhotenství, pouze pokud předpokládaný terapeutický přínos převýší možné riziko pro plod. Postmarketingový registr sledování těhotných žen dokumentuje výsledky užívání kterýchkoliv lékových forem acikloviru. Tento registr ukázal, že u dětí, jejichž matky užívaly aciklovir, nedochází k nárůstu výskytu vrozených vad ve srovnání s normální populací. Vyskytující se vrozené vady nebyly ani unikátní, ani nesledovaly určitý vzor, aby bylo možné najít společnou příčinu. Kojení Po perorálním podání dávky 200 mg acikloviru pětkrát denně byl aciklovir zjištěn v mateřském mléce v koncentracích, jež odpovídaly 0,6- až 4,1násobku plazmatických koncentrací. Tyto koncentrace by mohly pro kojence představovat dávky acikloviru až 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Aciklovir se proto kojícím ženám podává pouze ve zdůvodněných případech. Na základě omezených klinických dat byl po celkovém podání acikloviru zjištěn jeho přestup do mateřského mléka. Proto by HERPESIN 250 měl být těhotným a kojícím ženám podáván uváženě a jen tehdy, kdy potenciální prospěch převáží možnost rizika. Zejména nesmí být překročeny maximální a jednotlivé denní dávky. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Aciklovir ve formě infuze se obvykle podává hospitalizovaným pacientům, a proto informace týkající se účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nejsou relevantní. Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Následující ustálená označení byla použita ke klasifikaci nežádoucích účinků podle frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: snížení hematologických hodnot (anémie, trombocytopenie,leukopenie). Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaxe. Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systému Velmi vzácné: bolest hlavy, závratě, agitovanost, zmatenost, třes, ataxie, dysartrie, halucinace, psychotické příznaky, křeče, ospalost, encefalopatie, kóma. Výše zmíněné příznaky jsou obecně reverzibilní a obvykle jsou hlášeny u pacientů s poruchou renálních funkcí, nebo s jinými predisponujícími faktory (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cévní poruchy 5/9
Časté: flebitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: dyspnoe. Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, zvracenívelmi vzácné: průjem, bolesti břicha. Poruchy jater a žlučových cest Časté: reverzibilní zvýšení hladin jaterních enzymů. Velmi vzácné: reverzibilní zvýšení hladiny bilirubinu, žloutenka, hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: svědění, kopřivka, vyrážky (včetně reakce fotosenzitivity). Velmi vzácné: angioedém. Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu. U rychlého zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu se předpokládá, že souvisí s maximální koncentrací v séru a se stavem hydratace pacienta. S cílem vyhnout se tomuto účinku, aciklovir ve formě infuzního roztoku se proto nesmí podat jako bolus, ale ve formě pomalé infuze trvající více než 1 hodinu. Velmi vzácné: poškození ledvin, akutní renální selhání, bolest v oblasti ledvin U pacientů, kteří dostávají vysoké dávky acikloviru, je nutné udržovat přiměřenou hydrataci. Poruchy ledvinových funkcí během i.v. léčby aciklovirem se rychle upraví rehydratací pacienta nebo snížením dávek léku, event. jeho vysazením. Nicméně ve výjimečných případech může dojít k progresi do akutního renálního selhání. Bolest v oblasti ledvin může souviset s renálním selháním. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava, horečka, lokální zánětlivá reakce. Při mimovolném intravenózním podání acikloviru do extracelulárních tkání se může objevit závažná lokální zánětlivá reakce někdy vedoucí k poruše pokožky. 4.9 Předávkování Příznaky Předávkování během i.v. léčby aciklovirem má za následek zvýšení hladiny kreatininu a dusíku močoviny v krvi a následné renální selhání. V souvislosti s předávkováním byly popsány neurologické účinky zahrnující zmatenost, halucinace, neklid, záchvaty křečí a koma. Léčba Pacienti musí být pravidelně sledováni pro možný vznik toxických projevů. Hemodialýza významně zvyšuje vylučování acikloviru z krve, a proto by měla být použita při prvních příznacích předávkování. 6/9
Nežádoucí účinky se nevyskytly ani po jednotlivé dávce 80 mg/kg podané náhodně intravenózně. Aciklovir je dialyzovatelný, při intoxikaci lze využít i forsírovanou diurézu s alkalizací moče. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina : Antivirotika pro systémovou aplikaci ATC kód J05AB01 Léčivou látkou přípravku HERPESIN 250 je aciclovirum (aciklovir); 9-/2- hydroxyethoxymethyl/guanin. Aciklovir je látka s výrazným virostatickým účinkem zejména proti virům herpes simplex (I a II) a varicella zoster. Po průniku do virem infikované buňky je aciklovir postupně fosforylován až na aciklovirtrifosfát, který je vlastní léčivou látkou. První krok tohoto procesu je katalyzován virus specifickou thymidinkinázou. Aciklovirtrifosfát působí jako inhibitor a falešný substrát pro virus specifickou DNA polymerázu a tím brání syntéze virové DNA, aniž by byly významně ovlivněny normální buněčné pochody. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Aciklovir je pouze částečně absorbován ve střevě. Jeho afinita k bílkovinám plazmy není klinicky významná (8-22%), interakce zahrnující změny vazebných míst nejsou známy. Aciklovir je minimálně metabolizován oxidací hydroxylu na alifatickém místě řetězce. Po podání je vylučován ledvinami glomerulární filtrací i tubulární sekrecí. Jediným významným metabolitem acikloviru je 9-karboxymethoxymethylguanin, který tvoří 5-15% renální clearance. Hladiny acikloviru v cerebrospinálním moku činí přibližně 50% plazmatických hladin. Jeho renální clearance je 75-85% celkové plazmatické clearance. Biologický poločas acikloviru je 2-3 hodiny při normální renální funkci. V případě ledvinové nedostatečnosti se poločas může prodloužit až sedmkrát a distribuční konstanta klesá na 20%, v případě anurie celková clearance klesá až na 10%. Pediatrická populace U novorozenců (0 až 3 měsíce věku) léčených dávkami 10 mg/kg podávaných v parenterální infuzi v jednohodinových periodách každých 8 hodin bylo Cssmax 61,2 mikromol (13,8 mikrogramů/ml) a Cssmin 10,1 mikromol (2,3 mikrogramů/ml). Oddělená skupina novorozenců léčená dávkou 15 mg/kg každých 8 hodin ukázala nárůst přibližně proporcionálně závislý na dávce s Cmax 83,5 mikromol (18,8 mikrogramů/ml) a Cmin 14,1 mikromol (3,2 mikrogramů/ml). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 7/9
Jsou-li použity mezinárodně přijaté standardní testy, nevyvolá systémově podaný aciklovir embryotoxické nebo teratogenní změny u králíků, potkanů nebo myší. Při použití nestandardních testů byly u krys pozorovány abnormality plodu, ale pouze v těch případech, kdy byly matkám podány vysoké subkutánní dávky, které měly toxický účinek. Klinická významnost těchto nálezů je nejistá. Při sledování celkové toxicity u potkanů byly popsány převážně reverzibilní nežádoucí účinky na spermatogenezi, ale pouze v dávkách, které při celkovém podání vysoce překročily terapeutické dávky. Dvougenerační studie u myší neodhalila žádný nežádoucí účinek perorálně podávaného acikloviru na fertilitu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek hydroxid sodný q. s. (k úpravě ph) 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti V neporušeném obalu je doba použitelnosti 3 roky. Fyzikální a chemická stabilita po naředění byla doložena na dobu 24 hodin při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska je však třeba přípravek spotřebovat ihned po naředění. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 0 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička s pryžovou zátkou, zapertlovaná, fixační vložka, krabička. Velikost balení: 10 lahviček 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Obsah lahvičky přípravku HERPESIN 250 je nutno před použitím nejprve rekonstituovat v 10 ml vody na injekci nebo fyziologického roztoku chloridu sodného, čímž vznikne roztok obsahující v 1 ml 25 mg acikloviru. Obsah lahvičky se pak dále zředí minimálně 50 ml fyziologického roztoku chloridu sodného nebo Hartmannova roztoku, tj. na koncentraci maximálně 0,5 %. Roztoky se nesmí zmrazovat. 8/9
Infuzní roztok obsahující celkovou potřebnou dávku acikloviru se aplikuje zásadně pomalou intravenózní infuzí po dobu minimálně jedné hodiny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 42/219/89-C 9. DATUM REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.9.1989 / 5.12.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.12.2012 9/9