Atrovent N Roztok k inhalaci v tlakovém obalu

Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls30851/2007 a příloha ke sp.zn. sukls6123/2006 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Atrovent N Roztok k inhalaci v tlakovém obalu SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ipratropii bromidum (odp. Ipratropii bromidum monohydricum Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 0,020 mg v 1 odměřené dávce 0,021 mg) 3. LÉKOVÁ FORMA Roztok k inhalaci v tlakovém obalu Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok s charakteristickou vůní po ethanolu, bez viditelných částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Atrovent N je bronchodilatační přípravek k udržovací léčbě bronchospasmu spojeného s chronickou obstrukční plicní nemocí (zahrnující chronickou bronchitidu a emfyzém) a astmatem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování musí být přizpůsobeno individuální potřebě pacienta. Pokud lékař neurčí jinak, je dospělým a dětem starším 6ti let doporučeno následující dávkování: 2 odměřené dávky (vdechy) 4x denně V případě potřeby vyšších dávek může být počet dávek zvýšen, maximální denní dávka (12 vdechů) by však neměla být překročena. Jestliže léčba nevede k významnému zlepšení nebo pokud se stav pacienta zhoršuje, je třeba vyhledat lékařskou pomoc a změnit způsob léčby. Při akutní a rychle se horšící dyspnoe (dýchacích obtížích) musí být okamžitě vyhledána lékařská pomoc. Při akutním zhoršení chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) se doporučuje použít přípravek Atrovent ve formě roztoku k inhalaci. Protože neexistuje dostatek údajů o podávání přípravku dětem, měl by být u této skupiny Atrovent N podáván pouze pod dohledem dospělé osoby. 4.3 Kontraindikace Atrovent N je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na atropin, jeho deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při prvním použití nové formy přípravku Atrovent N mohou někteří pacienti zaznamenat odlišnou chuť od původní formy přípravku, která obsahovala freony. Při přechodu na nové složení přípravku by pacienti měli být na toto upozorněni. Musí též vědět, že oba přípravky jsou ve všech praktických ohledech rovnocenné a že chuťová odlišnost nemá žádný vliv na bezpečnost či účinnost nového přípravku. Přípravek Atrovent N by měl být podáván se zvýšenou opatrností u pacientů s dispozicí ke vzniku glaukomu s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového měchýře. Pacienti s cystickou fibrózou jsou náchylnější k poruchám motility gastrointestinálního ústrojí. 1/6

Ve vzácných případech se mohou vyskytnout okamžité reakce hypersenzitivity jako kopřivka, angioedém, kožní vyrážka, bronchospasmus, orofaryngeální edém a anafylaktické reakce. Oční komplikace Při vniknutí aerosolové formy bromidu ipratropia samotného nebo v kombinaci s beta2- agonisty do očí jsou ojediněle zmiňovány oční komplikace (např. mydriáza, zvýšený nitrooční tlak, glaukom s úzkým úhlem, bolestivost očí). Pacienti musí být poučeni o správném způsobu podávání přípravku Atrovent N, roztok k inhalaci v tlakovém obalu. Bolesti očí nebo oční problémy, rozostřené vidění, vizuální haló nebo duhové vidění spojené se zčervenáním očí, které je způsobeno překrvením spojivek, a otok rohovky, mohou být příznaky akutního glaukomu s úzkým úhlem. Objeví-li se jakákoli kombinace uvedených příznaků, je nutno zahájit léčbu kapkami s miotickým účinkem a vyhledat pomoc očního lékaře. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Beta-agonisté a xantinové deriváty mohou zesilovat bronchodilatační účinek. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost podávání přípravku Atrovent N v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Při potvrzeném nebo předpokládaném těhotenství musí být zvážen prospěch léčby pro matku oproti případným rizikům pro nenarozené dítě. Předklinické studie neprokázaly embryotoxicitu nebo teratogenitu při inhalačním nebo nosním podávání dávek, které výrazně převyšovaly doporučené dávky pro člověka. Není známo, zda je Atrovent N vylučován do mateřského mléka. V tucích špatně rozpustné kvartérní kationty jsou sice do mateřského mléka vylučovány, není však pravděpodobné, že by Atrovent N dosáhl při inhalačním podání takové koncentrace v mateřském mléce, která by ohrožovala kojence. Jelikož je řada léků do mléka vylučována, je v období kojení zapotřebí zvýšená opatrnost. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Atrovent N nemá vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Jako nejčastější nerespirační nežádoucí účinky byly v klinických studiích uváděny poruchy gastrointestinální motility (např. zácpa, průjem a zvracení), sucho v ústech a bolest hlavy. V souvislosti s užíváním přípravku Atrovent N byly zaznamenány následující nežádoucí účinky: zrychlená srdeční frekvence, palpitace, supraventrikulární tachykardie a fibrilace síní, poruchy akomodace, nauzea, retence moči a závratě. Tyto nežádoucí účinky jsou reverzibilní. Riziko retence moči může být zvýšeno u pacientů s již dříve existující poruchou odtoku moči z močového měchýře. Byly hlášeny oční nežádoucí účinky (viz: Zvláštní upozornění). Stejně jako při jiné inhalační terapii, včetně podávání bronchodilatancií, může dojít k výskytu kašle, místního podráždění a k bronchospasmu vyvolanému inhalací. Mohou se vyskytnout reakce alergického typu jako kožní vyrážka, pruritus, angioedém jazyka, rtů a tváře, kopřivka (včetně rozsáhlé formy kopřivky), laryngospasmus a anafylaktické reakce. 4.9 Předávkování Specifické příznaky předávkování nebyly popsány. Vzhledem ke značné terapeutické šíři a topickému podávání přípravku Atrovent N nelze očekávat závažné anticholinergní příznaky. Mohou se objevovat mírné systémové anticholinergní účinky jako sucho v ústech, poruchy vidění (akomodace) a zrychlená srdeční frekvence. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bronchodilatancia, antiastmatika. ATC kód: R03BB01 2/6

Ve studiích trvajících až tři měsíce u dospělých pacientů s astmatem nebo s CHOPN a u dětí s astmatem byla prokázána rovnocenná terapeutická účinnost bezfreonové a freonové formy přípravku. Bromid ipratropia je kvartérní amoniová sloučenina s anticholinergními (parasympatolytickými) vlastnostmi. Z předklinických zkoušek lze soudit, že inhibuje vagem zprostředkované reflexy tím, že antagonizuje účinek acetylcholinu - transmiteru, který je uvolňován vagovým nervem. Anticholinergní látky zabraňují zvýšení nitrobuněčné koncentrace cyklického guanosinmonofosfátu (cgmp), ke kterému dochází po interakci acetylcholinu s muskarinovým receptorem hladké svaloviny bronchů. Bronchodilatace po inhalaci přípravku Atrovent N je vyvolána místním (nikoli systémovým) působením takových koncentrací léčivé látky, které jsou schopny vyvolat anticholinergní účinek na hladkou svalovinu bronchů. V kontrolovaných 90denních studiích zahrnujících pacienty s bronchospasmem provázejícím CHOPN (chronická bronchitida s emfyzémem) bylo prokázáno významné zlepšení plicních funkcí během 15ti minut od podání (FEV 1 a FEF 25-75% vzrostly o 15% a více). Vrcholu účinku bylo dosaženo za 1-2 hodiny a u většiny pacientů přetrvával až 6 hodin. V kontrolovaných 90denních studiích u pacientů s bronchospasmem provázejícím astma bylo prokázáno významné zlepšení plicních funkcí (FEV 1 vzrostlo o 15% a více) u 40% pacientů. V předklinických a klinických studiích nebyl zjištěn nepříznivý vliv bromidu ipratropia na sekreci sliznic dýchacích cest, mukociliární aktivitu nebo výměnu plynů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Terapeutický účinek přípravku Atrovent N je dán místním působením v dýchacích cestách. Z tohoto důvodu není časový průběh bronchodilatace a systémové farmakokinetiky souběžný. Po inhalaci se v plicích obvykle ukládá 10-30% inhalované dávky přípravku v závislosti na jeho formě a inhalační technice. Větší část dávky je spolknuta a dostává se do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k zanedbatelnému gastrointestinálnímu vstřebávání bromidu ipratropia dosahuje biologická dostupnost polknuté části dávky jen asi 2% dávky celkové. Tento podíl významně neovlivňuje plazmatické koncentrace léčivé látky. Část dávky, která se ukládá v plicích, se dostává rychle do oběhu (během minut) a má téměř úplnou systémovou dostupnost. Z údajů o renálním vylučování (0-24 hodin) byla odhadnuta celková systémová dostupnost (plicní i gastrointestinální části) inhalovaného bromidu ipratropia na 7-28%. Tyto údaje platí rovněž pro inhalaci bezfreonové formy přípravku, což vyplývá z výsledků kinetických výzkumů (renální exkrece, AUC a C max ). Farmakokinetický výzkum prokázal, že bezfreonovou a tradiční freonovou formu přípravku lze považovat za rovnocenné. Kinetické parametry popisující dispozice bromidu ipratropia byly vypočteny z plazmatických koncentrací po intravenózním podání. Byl pozorován rychlý dvoufázový pokles plazmatických koncentrací. Distribuční objem (Vd) je 338 l (přibližně 4,6 l/kg). Léčivá látka se minimálně (méně než 20%) váže na plazmatické proteiny. Ionty ipratropia nepronikají hematoencefalickou bariérou, což odpovídá látkám s molekulární strukturou kvartérních amoniových solí. Poločas terminální eliminační fáze je přibližně 1,6 hodiny. Průměrná hodnota celkové clearance léčivé látky je 2,3 l/min. Hlavní část, přibližně 60% systémově dostupné dávky, je eliminována cestou metabolické degradace (štěpením), pravděpodobně játry. Hlavní metabolity zjištěné v moči se na receptor pro muskarin vážou omezeně a jsou pokládány za neúčinné. Přibližně 40% systémově dostupné dávky je vylučováno močí, čemuž odpovídá experimentálně zjištěná renální clearance 0,9 l/min. (Po perorálním podání je ledvinami vyloučeno méně než 1% podané dávky, což svědčí o nevýznamném vstřebávání bromidu ipratropia z gastrointestinálního traktu.) V exkrečně bilančních studiích je po intravenózním podání radioaktivně značeného přípravku vyloučeno méně než 10% takto značeného přípravku biliárně-fekální cestou 3/6

(včetně mateřské látky a všech jejích metabolitů). Vylučování radioaktivně značeného přípravku probíhá převážně ledvinami. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie toxicity při podávání opakovaných dávek přípravku Atrovent N, roztok k inhalaci v tlakovém obalu, prokázaly podobné toxikologické profily bezfreonové a freonové formy přípravku. Studie akutní toxicity s pozorovací dobou 14 dnů byly prováděny na různých druzích laboratorních zvířat (hlodavci i jiná zvířata). Po inhalačním podání byla zjištěna minimální letální dávka pro samce morčat 199 mg/kg. U potkanů nebyla zaznamenána žádná mortalita ani při podávání nejvyšších technicky aplikovatelných dávek (např. 0,05 mg/kg po 4 hodinách podávání nebo 160 vdechů, přípravku Atrovent N - 0,02 mg/dávka). LD 50 se pohybovala v rozsahu od 17,5 mg/kg u psů (i.v. podávání) do 2050 mg/kg u myší (perorální podávání). Relativně nižší toxicita perorálně podané látky (ve srovnání s nitrožilním podáním) odráží slabé gastrointestinální vstřebávání. Dlouhodobé každodenní podávání bylo ověřeno ve studiích na potkanech, králících, psech a opicích druhu makak rhesus. Při inhalační aplikaci v průběhu 6 měsíců byla stanovena hladina bez nežádoucích účinků (no-observed adverse effect level=noael) v dávce 0,38 mg/kg/den u potkanů, 0,18 mg/kg/den u psů a 0,8 mg/kg/den u opic makak rhesus. V bronchopulmonálním systému nebyly shledány histopatologické změny související s podáváním přípravku. U potkanů byla hladina bez nežádoucích účinků stanovena po 18 měsících perorálního podávání na 0,5 mg/kg/den. Studie toxicity po opakovaném podávání inhalačních dávek u potkanů a psů po dobu až 3 měsíců s nově vyvinutými formami přípravku (forma s alternativním hnacím plynem a s laktózovým práškem) nezaznamenaly žádné další informace o obecném profilu toxicity přípravku Atrovent N. Podávání do nosu po dobu až 26 týdnů stanovilo úroveň dávky bez účinků 0,20 mg/kg/den u psů a potvrdilo výsledky dřívějších studií s podáváním po dobu až 13 týdnů. Při intranazálním podávání dávek > 0,20 mg/kg/den po 26 týdnů nebyl u psů zjištěn žádný účinek závislý na dávce, což je v souladu s dřívějšími studiemi inhalační aplikace po dobu 13 týdnů. Vodný roztok přípravku Atrovent N podávaný inhalačně v jednotlivé dávce (0,05 mg/kg doba podávání 4 hodiny) byl potkany lokálně dobře snášen. Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byl Atrovent N lokálně dobře snášen. U morčat nebyla zjištěna akutní anafylaktická ani opožděné anafylaktické kožní reakce. Mutagenicita in vitro u bakterií nebyla v Amesově testu zjištěna. V testech in vivo nebyl zjištěn zvýšený výskyt chromozomálních aberací (mikronukleární test, dominantní letální test u myší, cytogenetický test na buňkách kostní dřeně čínského křečka). V dlouhodobých studiích na myších a potkanech nebyly nalezeny tumorogenní nebo kancerogenní účinky. Embryotoxicita a toxicita pro plod, vliv na fertilitu, peri- a postnatální vývoj byly studovány u myší, potkanů a králíků. Nejvyšší použité perorální dávky (1000 mg/kg/den u potkanů a 125 mg/kg/den u králíků), které byly toxické pro samice a v určitém rozsahu, v dávkách vysoce převyšujících terapeutické dávky pro člověka, i embryo- a fetotoxické, nevyvolaly malformace u potomstva. Nejvyšší technicky aplikovatelná inhalační dávka suspenze k inhalaci v tlakovém obalu 1,5 mg/kg/den u potkanů a 1,8 mg/kg/den u králíků nevyvolala žádný nežádoucí účinek na reprodukci. Byla prokázána dobrá a rovnocenná snášenlivost bezfreonové a freonové formy přípravku v dýchacích cestách. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Norfluran, kyselina citronová, čištěná voda, bezvodý ethanol 4/6

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Přípravek je nutno chránit před přímým slunečním zářením, horkem a mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Kovová tlaková nádobka uzavřená dávkovacím ventilem uložená do plastového adaptéru s krytem, papírová krabička Velikost balení: 10 ml (200 odměřených dávek) 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pacient musí být poučen o správném způsobu použití inhalátoru, aby byla zajištěna úspěšná léčba. Před prvním použitím stiskněte dvakrát dávkovací ventil. Před každým použitím dodržujte následující postup: 1. Odstraňte ochranný kryt. 2. Zhluboka vydechněte. 3. Inhalátor držte v poloze zobrazené na obrázku č. 1, ústní nástavec sevřete rty. Dno tlakové nádobky a šipka na ní směřuje vzhůru. Obr. 1 4. Zhluboka se nadechujte a na začátku tohoto nádechu stiskněte rázně dávkovací ventil, který uvolní jednu odměřenou dávku. Zadržte dech na několik sekund (nejlépe 5-10), vyjměte ústní nástavec z úst a vydechněte. Při podání druhé dávky postupujte stejným způsobem. 5. Po použití nasaďte zpět ochranný kryt. 6. Pokud nebyl přípravek použit 3 dny, je třeba před další aplikací 1x stisknout dávkovací ventil. Nádobka je neprůhledná, nelze tedy sledovat hladinu přípravku a zrakem zjistit, kdy je spotřebován. Nádobka obsahuje 200 dávek léku. Poté, co byly aplikovány, může nádobka stále ještě obsahovat určité množství tekutiny. Je však nutno užít nové balení léku, protože při dalších aplikacích by dávka inhalovaného léku nemusela být správná. Množství zbývajícího léku lze ověřit následovně: Vyjměte tlakovou nádobku s roztokem z umělohmotného ústního nástavce a vložte ji do větší nádoby naplněné vodou. Obsah roztoku v nádobce lze odhadnout podle pozice, kterou nádobka ve vodní lázni zaujme (viz obr. 2). 5/6

Obr. 2 Ústní nástavec musí být udržován v čistotě a může být omýván teplou vodou. Je-li k omytí nástavce použito mýdlo nebo jiné čisticí prostředky, je nástavec nutno pečlivě opláchnout proudem tekoucí vody. Varování: Umělohmotný ústní nástavec byl vyroben pouze pro použití přípravku ATROVENT N, roztok k inhalaci v tlakovém obalu tak, aby vždy byla zajištěna inhalace optimálního množství přípravku. Ústní nástavec proto nesmí být používán s jinými inhalačními přípravky v tlakovém obalu ani s jiným tlakovým obalem přípravku ATROVENT N, než který je dodáván spolu s přípravkem. Nádobka je pod stálým tlakem, nesmí být otevírána násilím a vystavována teplotám nad 50 C. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 14/064//03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.2.2003 / 16.6.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 16.6.2010 6/6