Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls32969/2012 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Amisulprid-ratiopharm 200 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje amisulpridum 200 mg. Pomocné látky: monohydrát laktosy 197,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta. Bílé až téměř bílé kulaté tablety s půlicí rýhou. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba psychóz, zejména akutní a chronické schizofrenie s výraznými pozitivními symptomy (jako bludy, halucinace, poruchy myšlení) a/nebo negativními symptomy (jako oslabený afekt, emoční a sociální stažení), včetně pacientů charakterizovaných predominujícími negativními symptomy. 4.2 Dávkování a způsob podání Obvykle se denní dávka 400 mg podává jednou denně, zatímco denní dávky vyšší než 400 mg by měly být rozděleny do 2 dávek. Pro jemné úpravy dávkování nebo podávání denních dávek <100 mg není Amisulprid-ratiopharm 200 mg vhodný, protože tablety lze dělit pouze na dvě stejné poloviny. Primárně negativní symptomy Doporučené dávky amisulpridu jsou v rozmezí 50-300 mg/den. Dávky musí byt upraveny individuálně. Optimální dávka je asi 100 mg denně. Smíšené epizody s pozitivními a negativními symptomy Počáteční dávky amisulpridu by měly být upraveny tak, aby bylo dosaženo optimální kontroly pozitivních symptomů, tedy 400 až 800 mg denně. Udržovací léčba by měla být individuálně přizpůsobena podle odpovědi pacienta tak, aby účinná dávka byla co nejnižší. Akutní psychotické epizody Na počátku léčby - může být po několik dnů použito intramuskulární podání v maximální dávce 400 mg/den následované perorálním podáváním, - doporučená perorální dávka je 400 až 800 mg, maximální denní dávka nesmí přesáhnout 1200 mg. Následně - se dávkování ponechá nebo se upraví podle pacientovy odpovědi. V každém případě by udržovací dávka měla být stanovena individuálně tak, aby účinná dávka byla co nejnižší. Porucha funkce ledvin 1/8
Vzhledem k tomu, že je amisulprid vylučován ledvinami, u pacientů s poškozením ledvin by měla být dávka redukována na polovinu v případě clearance kreatininu 30-60 ml/min a na třetinu u pacientů s clearance kreatininu 10-30 ml/min. Vzhledem k tomu, že u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu <10 ml/min) nejsou žádné zkušenosti, je podávání amisulpridu u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Porucha funkce jater Vzhledem ke slabé metabolizaci amisulpridu v játrech nemusí být dávka u pacientů s poruchou funkce jater snižována. 4.3 Kontraindikace Tento léčivý přípravek se nesmí užívat v následujících případech: - známá přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku léčivého přípravku; - u pacientů s feochromocytomem léčených antidopaminergními léky, včetně některých benzamidů, byly zaznamenány závažné hypertenzní krize. Tento přípravek by proto neměl být předepisován pacientům s feochromocytomem nebo s podezřením na něj; - děti ve věku do 15 let, protože pro tuto věkovou skupinu chybí klinické údaje; - kojení; - známé nebo suspektní prolaktin-dependentní nádory (např. hypofyzární prolaktinom či rakovina prsu); - závažné renální poškození (clearance kreatininu <10 ml/min); - v kombinaci s dopaminergními agonisty s výjimkou u pacientů s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění Neuroleptický maligní syndrom Stejně jako u ostatních neuroleptik se může objevit neuroleptický maligní syndrom, který je charakterizován hypertermií, svalovou rigiditou, vegetativní nestabilitou, poruchou vědomí a zvýšenou hladinou kreatinfosfokinázy (CPK). V případě hypertermie, zvláště při vysokých denních dávkách, by mělo být přerušeno podávání všech antipsychotik. Prodloužení QT intervalu Amisulprid způsobuje prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce. Tento účinek, známý tím, že potencuje riziko vážných komorových arytmií, jako např. torsades de pointes, je zvýšen při preexistující bradykardii, hypokalémii, kongenitálním nebo získaném prodloužení QT intervalu (kombinace s lékem prodlužujícím QT interval). Před léčbou, a dále dle klinického stavu pacienta, je doporučeno sledování všech faktorů, které mohou zvýšit riziko vzniku závažných poruch rytmu, jako například: - bradykardie menší než 55 tepů/min; - hypokalémie; - vrozené prodloužení QT intervalu; - probíhající léčba přípravky, které mohou vyvolat bradykardii (<55 tepů/min), hypokalémii, zpomalené nitrosrdeční vedení nebo prodloužení QT intervalu. U pacientů, kteří vyžadují dlouhodobou léčbu neuroleptiky, se doporučuje vyšetřit EKG jako součást počátečního posouzení stavu pacienta. Cévní mozková příhoda V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích prováděných u starších pacientů s demencí a léčených určitými atypickými antipsychotiky, byl pozorován trojnásobný nárůst rizika cévní mozkové příhody. Mechanismus zvýšení tohoto rizika není znám. Nelze vyloučit zvýšené riziko 2/8
spojené s jinými antipsychotiky nebo s jinou populací pacientů. Přípravek by měl být u pacientů s rizikem cévní mozkové příhody užíván s opatrností. U pacientů se stanovenou diagnózou diabetes mellitus nebo u pacientů s rizikovými faktory diabetu, kteří začínají užívat amisulprid, by měla být monitorována glykémie. V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Amisulprid-ratiopharm tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Pacienti se vzácnými vrozenými problémy intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by tento léčivý přípravek neměli užívat. Opatření pro použití Vzhledem k tomu, že amisulprid je vylučován ledvinami, měla by být u pacientů s renálním poškozením dávka snížena (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici údaje u pacientů se závažným renálním poškozením (viz bod 4.3). O neuroleptikách je známo, že snižují práh pro vznik záchvatů. Pacienti s epilepsií musí být během léčby pečlivě sledováni. Zvláštní pozornost je třeba věnovat starším pacientům, protože u nich je zvýšené riziko sedace a hypotenze. Při předepisování amisulpridu pacientům s Parkinsonovou chorobou je třeba rovněž zvýšená pozornost. Amisulprid by měl být používán pouze tehdy, pokud je léčba neuroleptiky nezbytná. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace Dopaminergní agonisté kromě pacientů s Parkinsonovou chorobou: Reciproční antagonismus účinků dopaminergních agonistů a neuroleptik. V případě extrapyramidového syndromu vyvolaného neuroleptiky není vhodná léčba dopaminergními agonisty, ale měla by být podávána anticholinergika. Nedoporučené kombinace Přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes: - antiarytmika třídy Ia (chinidin, hydrochinidin, disopyramid), - antiarytmika třídy III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), - některá neuroleptika (sultoprid, thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol, flufenazin, pipamperon, flupentixol, zuklopenthixol), - některá antiparazitika (halofantrin, lumefrantin, pentamidin), - ostatní přípravky: i.v. erytromycin, i.v. spiramycin, moxifloxacin, bepridil, cisaprid, difemanil, mizolastin, i.v. vinkamin: Zvýšené riziko vzniku ventrikulárních arytmií, zejména torsades de pointes. Je-li to možné, doporučuje se přerušit léčbu, která může vyvolat torsades de pointes, s výjimkou přípravků proti infekcím. Pokud se nelze vyhnout kombinované léčbě, je třeba zhodnotit QT interval před začátkem léčby a dále monitorovat EKG. Alkohol Alkohol může zvýšit sedativní účinek neuroleptik. Snížení pozornosti může způsobit nebezpečí při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. Je třeba se vyhnout pití alkoholu a užívání přípravků s obsahem alkoholu. Levodopa Reciproční antagonismus účinků levodopy a neuroleptik. U pacientů s Parkinsonovou chorobou je třeba podávat minimální účinné dávky obou léčivých přípravků. 3/8
Dopaminergní agonisté s výjimkou levodopy (amantadin, apomorfin, bromokriptin, entakapon, lisurid, pergolid, piribedil, pramipexol, ropinirol, selegilin) u pacientů s Parkinsonovou chorobou: Reciproční antagonismus účinků dopaminergních agonistů a neuroleptik. Dopaminergní agonisté mohou vyvolat nebo akcentovat psychické poruchy. Pokud nelze vynechat léčbu neuroleptiky u pacientů s Parkinsonovou chorobou léčených dopaminergními agonisty, je třeba dávky těchto léků snižovat a poté léčbu přerušit (náhlé vysazení dopaminergních agonistů může vyvolat neuroleptický maligní syndrom). Metadon Zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, zvláště torsades de pointes. Kombinace vyžadující opatrnost při použití Léky vyvolávající bradykardii (zvláště antiarytmika třídy Ia, betablokátory, některá antiarytmika třídy II, některé blokátory kalciového kanálu, srdeční glykosidy, pilokarpin, inhibitory cholinesterázy): Zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, zejména torsades de pointes. Je třeba sledovat klinický stav a EKG. Betablokátory při srdečním selhání (bisoprolol, karvediol, metoprolol, nebivolol): Zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, zejména torsades de pointes. Je třeba sledovat klinický stav a EKG. Přípravky vyvolávající hypokalémii (hypokalemická diuretika, stimulační laxativa, amfotericin B i.v., glukokortikoidy, tetrakosaktid): Zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, zejména torsades de pointes. Před začátkem léčby amisulpridem je třeba vždy upravit hypokalémii a zajistit sledování klinického stavu, elektrolytů a EKG. Kombinace, které je třeba vzít v úvahu Antihypertenziva (všechna): Antihypertenzní účinek a zvýšené riziko vzniku ortostatické hypotenze (přídatný efekt). Látky s tlumivým účinkem na CNS - narkotika (analgetika, antitusika, náhradní léky za opioidy), - barbituráty; benzodiazepiny; ostatní anxiolytika; hypnotika; neuroleptika, - sedativní antidepresiva (amitriptylin, doxepin, mianserin, mirtazapin, trimipramin), - sedativní H 1 antihistaminika; centrálně působící antihypertenziva, - další látky: baklofen, thalidomid, pizotifen: Zesílení centrálně tlumivého účinku. Snížení pozornosti může být nebezpečné při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. Beta-blokátory (kromě esmololu, sotalolu a betablokátorů při srdečním slehání): Vasodilatační efekt a riziko hypotenze, zejména ortostatické hypotenze (přídatný efekt). Deriváty nitrátů a příbuzné látky: Zvýšené riziko hypotenze, zvláště posturální hypotenze. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství U zvířat nevykazoval amisulprid reprodukční toxicitu. Bylo pozorováno snížení fertility ve vztahu k farmakologickému účinku léčivé látky (prostřednictvím prolaktinu). Nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky amisulpridu. Jsou k dispozici velmi omezené údaje o podávání v těhotenství. Bezpečnost podávání amisulpridu během těhotenství zatím nebyla u lidí stanovena. Podávání během těhotenství se nedoporučuje, pokud přínos nepřevýší potenciální riziko. 4/8
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně amisulpridu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto, pokud je amisulprid užíván během těhotenství, novorozenci by měli být pečlivě monitorováni. Kojení Není známo, zda je amisulprid vylučován do mateřského mléka, proto je kojení během léčby kontraindikováno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti, kteří řídí vozidla nebo obsluhují stroje, by měli být informováni o riziku výskytu ospalosti během užívání tohoto přípravku. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou tříděny dle frekvencí následovně: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1000, <1/100); vzácné ( 1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy centrálního nervového systému Časté: - nespavost, úzkost, agitovanost; - mohou se objevit extrapyramidové příznaky (tremor, rigidita, hypersalivace, akatizie, hypokineze). Tyto symptomy jsou při optimálním dávkování obecně mírné intenzity a částečně reverzibilní bez přerušení léčby přípravkem Amisulprid-ratiopharm při podání anticholinergních antiparkinsonik. Incidence extrapyramidových příznaků, které jsou závislé na dávce, zůstává velmi nízká při léčbě pacientů s predominantně negativními příznaky při podávání dávek 50-300 mg/den. V klinických studiích vykazovali pacienti léčení amisulpridem nižší incidenci extrapyramidových příznaků než pacienti léčení haloperidolem. Méně časté: - ospalost během dne. Velmi vzácné: - může se objevit akutní dystonie (spastická torticollis, okulogyrické krize, trismus aj.). Ta je při podání anticholinergních antiparkinsonik reverzibilní bez přerušení podávání přípravku Amisulprid-ratiopharm; - zpravidla při dlouhodobém podávání byl zjištěn výskyt tardivní dyskineze charakterizované mimovolními pohyby zejména jazyka a/nebo obličeje. Podání anticholinergních antiparkinsonik je neúčinné nebo může vyvolat zhoršení symptomů; - záchvaty; - neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4). Endokrinní a metabolické poruchy Časté: - zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu, reverzibilní po přerušení podávání. Důsledkem může být galaktorea, amenorea, gynekomastie, bolestivost v prsech, impotence a frigidita; - vzestup tělesné hmotnosti. Gastrointestinální poruchy Méně časté: - zácpa, nauzea, zvracení, sucho v ústech. 5/8
Srdeční poruchy Velmi vzácné: - hypotenze a bradykardie; - prodloužení intervalu QT - komorové arytmie jako torsades de pointes, komorová tachykardie, které mohou vést ke komorové fibrilaci nebo srdeční zástavě - náhlá smrt (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: - zvýšení hodnot jaterních enzymů, zejména transamináz. Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: - syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6) Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi vzácné: - alergické reakce. Poruchy krve a lymfatického systému Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence neznámá. 4.9 Předávkování V současné době je zkušenost s případy akutního předávkování omezená. Zaznamenané příznaky a projevy jsou obecně způsobeny zesílením farmakologických účinků amisulpridu a klinicky způsobují ospalost a útlum, koma, hypotenzi a extrapyramidové symptomy. Neexistuje žádné specifické antidotum amisulpridu. V případě akutního předávkování je třeba vzít v úvahu možnost současného požití i jiných látek, a proto je třeba zvážit vhodná opatření: - Pečlivá kontrola životně důležitých funkcí. - Nepřetržité monitorování srdeční činnosti (riziko prodloužení QT intervalu) až do úpravy stavu pacienta. - V případě, že se objeví závažné extrapyramidové příznaky, by měly být podány anticholinergní látky. - Vzhledem k tomu, že amisulprid je velmi slabě dialyzovatelný, není hemodialýza k eliminaci látky účelná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, benzamidy. ATC kód: N05AL05. (N: Centrální Nervový Systém). Amisulprid je antipsychotikum, které patří do skupiny substituovaných benzamidů. Jeho farmakodynamický profil je charakterizován predominantní a selektivní afinitou k D 2 a D 3 dopaminergním receptorům v limbickém systému. Amisulprid nemá žádnou afinitu k serotoninovým, histaminovým, cholinergním a adrenergním receptorům. Ve vysokých dávkách, ve studiích prováděných na zvířatech, amisulprid blokuje dopaminové receptory v limbických strukturách především ve striatu. Tato specifická afinita může vysvětlovat predominantní antipsychotický účinek amisulpridu ve srovnání s jeho extrapyramidovými účinky. V nízkých dávkách blokuje přednostně presynaptické D 2 /D 3 dopaminergní receptory, což může vysvětlit jeho působení na negativní příznaky. 6/8
Ve dvojitě zaslepené kontrolované studii proti haloperidolu zahrnující 191 pacientů s akutní schizofrenií bylo podávání amisulpridu spojeno se signifikantně výraznějším zlepšením sekundárních negativních příznaků ve srovnání s haloperidolem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti U člověka jsou dva absorpční vrcholy amisulpridu: prvního je dosaženo rychle, 1 hodinu po podání dávky, a druhého mezi 3. a 4. hodinou po podání. Odpovídající plazmatické koncentrace jsou 39±3 a 54±4 ng/ml po dávce 50 mg. Distribuční objem je 5,8 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (16 %). Nejsou známé žádné lékové interakce ve vztahu k vazbě na plazmatické proteiny. Absolutní biologická dostupnost je 48 %. Amisulprid je slabě metabolizován: detekovány byly dva inaktivní metabolity představující přibližně 4 % dávky. U amisulpridu nedochází k akumulaci a jeho farmakokinetika je po opakovaném podání nezměněna. Poločas eliminace amisulpridu je přibližně 12 hodin po perorálním podání. Amisulprid je vylučován nezměněn močí. Po intravenózním podání je 50 % látky vyloučeno močí, z toho 90 % během 24 hodin. Renální clearance je asi 330 ml/min. Potrava bohatá na karbohydráty významně snižuje AUC, T max a C max amisulpridu, ale nebyly pozorovány žádné změny po vysoce tučném jídle. Význam těchto nálezů v běžné klinické praxi však není znám. Porucha funkce jater Vzhledem k nízké metabolizaci přípravku v játrech není nutné u pacientů se sníženou funkcí jater redukovat dávku. Porucha funkce ledvin Poločas eliminace zůstává u pacientů se sníženou funkcí ledvin nezměněn, ale systémová clearance je snížena faktorem 2,5 až 3. AUC amisulpridu u lehkého renálního poškození byla zvýšena na dvojnásobek a téměř na desetinásobek u středně těžkého renálního poškození. Zkušenosti jsou však omezené, a proto nejsou k dispozici údaje odpovídající dávkám vyšším než 50 mg. Amisulprid je slabě dialyzovatelný. Starší pacienti Z farmakokinetických údajů u starších nemocných (>65 let) bylo zjištěno, že po podání jednotlivé dávky 50 mg došlo ke zvýšení (o 10-30 %) hodnot AUC, C max a T 1/2. Nejsou známy žádné údaje po opakovaném podávání. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologický profil amisulpridu je určen farmakologickými účinky jeho molekuly. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách se neprokázalo orgánové riziko. Amisulprid nemá žádné genotoxické a teratogenní vlastnosti. Studie na karcinogenitu prokázaly hormon-dependentní tumory u hlodavců, ale bez klinického významu pro člověka. U zvířat bylo pozorováno snížení fertility související s farmakologickými vlastnostmi amisulpridu (účinek zprostředkovaný prolaktinem). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kukuřičný škrob, methylcelulosa, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, koloidní oxid křemičitý bezvodý. 6.2 Inkompatibility 7/8
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, papírová krabička. Velikost balení: 30, 60, 100 nebo 150 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 68/725/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 28.11.2007/17.5.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 9.5.2012 8/8