Vývoj nových léčiv
Tradiční metody objevování účinných sloučenin uvědomělý empirismus, chemická ruleta 2
Minimalizace rizik spojených s podáváním léčivých přípravků Farmaceutický výzkum i farmaceutická výroba ve vyspělých zemích světa podléhají státnímu dozoru. správná laboratorní praxe (Good Laboratory Practice) správná klinická praxe (Good Clinical Practice) správná výrobní praxe (Good Manufacturing Practice) 3
"PRŮMĚRNÉ" ORIGINÁLNÍ LÉČIVO syntéza a otestování více než 10 000 nových sloučenin nalezení látky s maximálním požadovaným účinkem při akceptovatelné úrovni vedlejších účinků a toxicity 12 let od zahájení vývoje do zavedení nového léku na trh náklady 1,3.10 9 USD < 10 let do vstupu generik na trh 1. rok po vstupu generik na trh pokles prodeje originálu o 75 % zisk pouze u jednoho z 5 originálních léčiv Důsledek: soustředění základního farmaceutického výzkumu do několika ekonomicky nejsilnějších farmaceutických firem 4
Stadia vývoje nového léčiva 1. výběr cíle terapeutického zásahu (target identification) 2. úvodní testování (screening) 3. nalezení významně účinných látek s dalšími nezbytnými předpoklady, aby byly použity jako léčiva (hit to lead chemistry) 4. podrobnější biochemické testování jedna nebo několik vyhovujících látek (drug candidates) 5
Stadia vývoje nového léčiva 5. preklinické testy bezpečnosti a nežádoucích účinků mj. stanovení velikosti první dávky podané člověku 6. klinické zkoušení, v případě úspěchu schválení léčiva k prodeji příslušným úřadem 7. postmarketingové monitorování 6
ad 1) výběr cíle terapeutického zásahu (target identification) výběr terapeutické oblasti volba vhodného mechanismu účinku obvyklá cílová struktura: nějaký enzym nebo receptor receptor = specializované vazebné místo v buňce, které po interakci s látkou komplementární chemické struktury navozuje charakteristickou odpověď 7
Farmakodynamické vlastnosti léčiva mechanismus účinku léčiva, tj. jak působí léčivo na organismus. 8
ad 2) úvodní testování (screening) volba metodiky podle vybraného terapeutického cíle cíl: objevit ve studovaném souboru sloučenin účinné látky tzv. hity soubory sloučenin = chemické knihovny v současnosti často připravované metodami kombinatoriální chemie 9
ad 3) nalezení významně účinných látek s dalšími nezbytnými předpoklady, aby byly použity jako léčiva (hit to lead chemistry) leading structure nebo pouze lead = obvykle první popsaná nebo nejpoužívanější látka z určité skupiny strukturně příbuzných léčiv se stejnou indikací 10
ad 3) nalezení významně účinných látek s dalšími nezbytnými předpoklady, aby byly použity jako léčiva (hit to lead chemistry) extenzivní modifikace struktury vybraných hitů testovací systémy bližší reálné cílové struktuře než v úvodním testování 11
Metoda strukturních variací nejstarší racionální přístup k vyhledávání nových léčiv modifikace struktury sloučeniny se známým biologickým účinkem rozdělení strukturního vzorce sloučeniny na fragmenty, systematické syntézy sloučenin s obměněnými fragmenty a jejich testování s cílem poznat vliv fragmentů na biologickou aktivitu sloučeniny 12
Možný vliv fragmentů molekuly na daný biologický účinek sloučeniny: a) nepostradatelný a současně nezaměnitelný za jiný b) nepostradatelný, avšak zaměnitelný za jiný bez ztráty účinnosti c) postradatelný, nemající podstatný vliv na daný biologický účinek, ovlivňující pouze fyzikálně-chemické vlastnosti sloučeniny Farmakofor = soubor nepostradatelných (nosných, esenciálních) fragmentů 13
O O COOH F COOH H 3 C N N N N CH 3 HN Et kyselina nalidixová norfloxacin O O F COOH F COOH N N N Et N Me enrofloxacin flumekvin 14
ad 4) podrobnější biochemické testování žádná, jedna nebo několik vyhovujících látek (drug candidates) cíl získání co nejrozsáhlejších údajů o vztahu mezi fyzikálně-chemickými vlastnostmi a biologickým účinkem 15
ad 4) podrobnější biochemické testování žádná, jedna nebo několik vyhovujících látek (drug candidates) metody in vitro na subcelulární úrovni na tkáňových preparátech nebo na celých orgánech zjištění receptorové aktivity (agonismus antagonismus), zjištění účinků na hladké svaly, studium farmakokinetických vlastností 16
Farmakokinetické vlastnosti co se děje s léčivem v organismu, působení organismu na léčivo zejména v procesech: absorpce léčiva po jeho podání distribuce léčiva v organismu metabolické přeměny léčiva eliminace léčiva nebo jeho metabolitů z organismu 17
ad 4) podrobnější biochemické testování žádná, jedna nebo několik vyhovujících látek (drug candidates) metody in vitro na subcelulární úrovni na tkáňových preparátech nebo na celých orgánech studium farmakokinetických vlastností úvodní studie in vivo na pokusných zvířatech s velmi nadějnými látkami testy na systémové úrovni 18
Testy na systémové úrovni účinky např. na krevní tlak, srdce, vegetativní nervový systém, centrální nervový systém (CNS), gastrointestinální trakt (GIT), respiraci atd. testy s modelovými onemocněními 19
ad 5) preklinické testy bezpečnosti a nežádoucích účinků Většina testů in vivo, trvání několik let, cena v desítkách milionů USD. Zjištění údajů: akutní toxicita (letální dávka při jednorázovém podání) subakutní toxicita (účinek opakovaných dávek) znalost důležitá zejména u léčiv určených pro chronické podávání účinek na reprodukční funkce vč. zjištění teratogenity 20
ad 5) preklinické testy bezpečnosti a nežádoucích účinků Zjištění údajů (pokračování): kancerogenita (schopnost látky vyvolat rakovinné bujení) mutagenita (schopnost látky interagovat s DNA a ovlivňovat tak genetickou informaci organismu) mechanismus toxického účinku další farmakokinetické vlastnosti Důležitým výsledkem vyhodnocení je stanovení první dávky podané člověku v rámci fáze I klinického zkoušení. 21
ad 6) klinické zkoušení Přísné zásady tzv. správná klinická praxe. 3 fáze, každá trvá trvá několik let, musí být povolena příslušným úřadem, např. v ČR: Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL); v EU: European Medicines Agency (EMEA); v USA: Food and Drug Administration (FDA). Dobrovolníci zdraví nebo pacienti musí být informováni o jejich účasti, o možných rizikách a musí podepsat souhlas. 22
ad 6) klinické zkoušení Pokud jsou možné multicentrické studie, tj. studie prováděné v několika nezávislých klinických centrech. 23
ad 6) klinické zkoušení Fáze I malý počet zdravých dobrovolníků otevřené studie lékař i dobrovolník vědí, jaké léčivo je podáváno studium vztahu účinek dávka zjištění, zda existují významné rozdíly mezi reakcemi zvířete a člověka na podanou látku sledování základní farmakokinetiky látky Obvykle se odhalí mnohé z předvídaných projevů toxicity látky. 24
ad 6) klinické zkoušení Fáze II 10 až 150 pacientů s chorobou, k jejímuž léčení má být látka určena často používána metoda jednoduché slepé studie = jednoduše zaslepené studie (single-blind study) pacient neví, zda dostává zkoušenou látku, starší známé léčivo nebo placebo Zjišťuje se, do jaké míry je příznivá reakce na podání látky vyvolána pouze psychicky vírou v účinek domnělého léku. 25
ad 6) klinické zkoušení Fáze III nejdelší, nejnáročnější na zpracování dat a nejnákladnější Léčivo, které úspěšně projde, bývá příslušným úřadem registrováno a schváleno k prodeji. řádově tisíce pacientů co nejrozmanitějších vlastností (pohlaví, rasa, věk, míra postižení, výskyt dalších chorob) 26
ad 6) klinické zkoušení Fáze III často používána metoda dvojité slepé studie = dvojitě zaslepené studie (doubleblind study) ani pacient, ani lékař neví, zda dostává resp. podává zkoušenou látku, starší známé léčivo nebo placebo zkřížené uspořádání klinických testů (Podle plánu je několika skupinám pacientů střídavě podávána zkoušená látka, známé léčivo a placebo.) 27
ad 7) postmarketingové monitorování sledování bezpečnosti podávání látky v širokém klinickém používání v terénu Někdy bývá nazýváno fáze IV klinického zkoušení. povinnost držitele rozhodnutí o registraci vytvořit systém stálého dozoru nad bezpečností léčiva povinnost ošetřujícího lékaře hlásit příslušnému úřadu výskyt jakýchkoliv komplikací při léčení novým preparátem farmakovigilance (lat. vigilare = bdít) v součinnosti se státními orgány sběr údajů o vlastnostech přípravku, zejména o nežádoucích účincích 28
Teratogenita - schopnost látky vyvolat vývojovou úchylku vyvíjejícího se plodu, jež vede k malformacím - zapříčinit narození zrůdy. Malformace vrozené tvarové úchylky vzniklé za vývoje plodu překračující běžnou variabilitu druhu. 29
O O N O thalidomid CONTERGAN NH O derivát glutarimidu, racemát na trhu v letech 1957 1961 výrobce: Grünenthal Chemie (SRN) indikace: sedativum, léčivo na kašel a nachlazení, anxiolytikum, antimigrenikum, analgetikum, antiastmatikum, antinauseikum, potlačení těhotenských nevolností a zvracení přípravky s thalidomidem prodávány v 11 evropských v 17 asijských a v 7 afrických státech, v Kanadě, v Austrálii a na Novém Zélandě. 30
licence na výrobu prodány mnoha firmám další obchodní názvy: DISTAVAL, IMIDAN, IMIDENE, KEVADON, NEUROSEDYN, SEDILAB, SEFTEDON, TALIMOL volný prodej bez lékařského předpisu teratogenita thalidomidu fokomelie, phocomelia (řecky φώκη = tuleň, μέλος = končetina ) - malformace končetin 31